4.79M

Категория:

Медицина

Опухолевый рост

1. Опухолевый рост

2.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ОСНОВНЫЕ ТИПОВЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ
ТКАНЕВОГО РОСТА
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ
ГИПЕРТРОФИЯ
ДИСПЛАЗИЯ
СКЛЕРОЗ
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ
ГИПЕРПЛАЗИЯ
ГИПОТРОФИЯ
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ
ГИПОПЛАЗИЯ
МЕТАПЛАЗИЯ
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ
РЕГЕНЕРАЦИЯ

3.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
НОВООБРАЗОВАНИЕ
* Типовая форма нарушения тканевого роста.
* Возникает под действием канцерогена.
* Проявляется патологическим разрастанием
структурных элементов ткани.
* Характеризуется атипизмом роста,
обмена веществ, структуры и функции.

4.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
НОВООБРАЗОВАНИЯ
* ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ:
• РАЗВИТИЕ У ВСЕХ КЛАССОВ И ВИДОВ ЖИВОТНЫХ
• НАЛИЧИЕ У НЕКОТОРЫХ РАСТЕНИЙ
ежегодно выявляются у 6.000.000 человек
показатель заболеваемости 190-300 на 100.000 населения
в 1,5-2 раза чаще у мужчин
* СМЕРТНОСТЬ:
16-21
%

5.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ТЕРМИНОЛОГИЯ
* Blastoma
* Oncos
(гр. blastos - зародыш, oma - опухоль).
(гр. опухоль).
* Cancer (лат. краб, омар, рак).
* Tumor
(лат. припухлость, опухоль).
Carcinoma
(гр. cancer - краб, рак) -
злокачественная опухоль из клеток эпителия.
Sarcoma
(гр. sarkoc мясо рыбы, oma - опухоль) -
злокачественная опухоль из производных мезенхимы.

6.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
ОПУХОЛЕЙ
УСЛОВИЕ
ПРИЧИНА
(ФАКТОР РИСКА)
* КАНЦЕРОГЕНЫ:
* СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ
АНТИКАНЦЕРОГЕННЫХ
химической
биологической
физической
природы
МЕХАНИЗМОВ СИСТЕМЫ
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ
ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА

7.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ВИДЫ КАНЦЕРОГЕНОВ ПО ПРИРОДЕ
ХИМИЧЕСКИЕ
органические
БИОЛОГИЧЕСКИЕ
неорганические
ФИЗИЧЕСКИЕ

8.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ОСНОВНЫЕ КЛАССЫ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ
ОРГАНИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ
НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ
АМИНОАЗОСОЕДИНЕНИЯ
ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ
АРОМАТИЧЕСКИЕ
УГЛЕВОДОРОДЫ
ЭПОКСИДЫ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
АРОМАТИЧЕСКИЕ
УГЛЕВОДОРОДЫ
НЕОРГАНИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ
АРОМАТИЧЕСКИЕ
АМИНЫ И АМИДЫ
АФЛАТОКСИНЫ
МЫШЬЯК
ХРОМАТЫ
ОКИСЬ
БЕРИЛЛИЯ
КОБАЛЬТ

9.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ТРАНСФОРМАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ
КАНЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
ПРОКАНЦЕРОГЕНЫ
(ПОТЕНЦИАЛЬНО КАНЦЕРОГЕННЫЕ
ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА)
трансформация
в организме
“ИСТИННЫЕ” (“КОНЕЧНЫЕ”) ХИМИЧЕСКИЕ КАЦЕРОГЕНЫ
алкилирующие агенты
эпоксиды, диолэпоксиды
свободнорадикальные
формы веществ
ГЕНОМ КЛЕТКИ
ОПУХОЛЕВАЯ
ТРАНСФОРМАЦИЯ КЛЕТКИ

10.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ЭТАПЫ
"ХИМИЧЕСКОГО
КАНЦЕРОГЕНЕЗА"
ИНИЦИАЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА:
* ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КАНЦЕРОГЕНА ИЛИ
ЕГО “МЕДИАТОРА” С ДНК
КЛЕТКИ (протоонкогеном)
* ОБРАЗОВАНИЕ ОНКОГЕНА:
· иммортальность
· опухолевй генотип
клетки
ПРОМОЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
ЭКСПРЕССИЯ ОНКОГЕНА
ТРАНСФОРМАЦИЯ НОРМАЛЬНОЙ КЛЕТКИ В ОПУХОЛЕВУЮ
(генотипически и фенотипически)
ДЕЛЕНИЕ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ
ФОРМИРОВАНИЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ

11.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ЭТАПЫ “ФИЗИЧЕСКОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА”
ИНИЦИАЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА:
* ДЕЙСТВИЕ ФИЗИЧЕСКОГО АГЕНТА ИЛИ
ЕГО “МЕДИАТОРА” НА ДНК КЛЕТКИ
* ОБРАЗОВАНИЕ ОНКОГЕНА:
(протоонкоген)
• иммортальность клетки
• опухолевый генотип
ПРОМОЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
ЭКСПРЕССИЯ ОНКОГЕНА
ТРАНСФОРМАЦИЯ НОРМАЛЬНОЙ КЛЕТКИ В ОПУХОЛЕВУЮ
(ГЕНЕТИЧЕСКИ И ФЕНОТИПИЧЕСКИ)
ДЕЛЕНИЕ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ
ФОРМИРОВАНИЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ

12.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ВИДЫ
ОНКОГЕННЫХ
РНК-содержащие
( онкорнавирусы)
ВИРУСОВ
ДНК-содержащие
( онкоднавирусы):
* вирус саркомы Рауса
(и др. сарком)
* аденовирусы (в. Эпстайна-Барра)
* вирусы лейкозов
SW 40)
* герпесвирусы (в. гепатита В, С)
* паповавирусы (в. папилом, полиом,

13.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ЭТАПЫ
"ВИРУСНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА"
ИНИЦИАЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА:
* ВНЕДРЕНИЕ ОНКОВИРУСА В КЛЕТКУ
* ИНТЕГРАЦИЯ ОНКОГЕНА С ГЕНОМОМ КЛЕТКИ:
иммортальность клетки
опухолевый генотип
ПРОМОЦИЯ
КАНЦЕРОГЕНЕЗА
ЭКСПРЕССИЯ ОНКОГЕНА
ТРАНСФОРМАЦИЯ НОРМАЛЬНОЙ КЛЕТКИ В ОПУХОЛЕВУЮ
(генетически и фенотипически)
ДЕЛЕНИЕ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ
ФОРМИРОВАНИЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ

14.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА (1)
Канцерогены
(химические,
физические,
биологические)
РНК содержащий
онкогенный
вирус
РЕВЕРТАЗА
ДНК – КОПИЯ
ОНКОРНАВИРУСА
(ДНК – ПРОВИРУС)
I этап:
взаимодействие
канцерогенов
с геномом клетки
II этап:
трансформация
протоонкогена
в онкоген
ПРОТООНКОГЕНЫ. АНТИОНКОГЕНЫ
• депрессия антионкогена
• транслокация c-onc
• мутация c-onc
• амплификация
c-onc
• инсерция гетеротопного
промотора
( опухолевый генотип)
ДНК содержащий
онкогенный
вирус

15.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
АНТИОНКОГЕНЫ (гены-супрессоры)
P 53 , Rb, WT-1 И ИХ РОЛЬ
БЛОКАДА
ЭКСПРЕССИИ
ОНКОГЕНОВ
ПРОГРАММИРОВАНИЕ
АПОПТОЗА
ГЕНОТИПИЧЕСКИ
ОПУХОЛЕВЫХ
КЛЕТОК
ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ
ИНИЦИАЦИИ
БЛОКАДА
ПРОМОЦИИ
КАНЦЕРОГЕНЕЗА
КАНЦЕРОГЕНЕЗА

16.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
III этап:
синтез и реализация
эффектов онкобелков,
опухолевая
трансформация
клетки
АКТИВНЫЙ ОНКОГЕН
ОНКОБЕЛКИ
ОПУХОЛЕВЫЙ
ГЕНОТИП
IV этап:
деление
опухолевой
клетки
ФОРМИРОВАНИЕ
ОПУХОЛИ
И ФЕНОТИП

17.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ОПУХОЛЕВЫЙ АТИПИЗМ
(а - отсутствие чего-либо, греч. typos - образец, идеальная форма)
* количественное и “качественное” отличие
свойств новообразования
* от свойств аутологичных, нормальных,
* а также от других патологически изменённых
тканей.

18.

19.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ХАРАКТЕРИСТИКА АТИПИЗМА ОПУХОЛЕЙ
Причины
ТПП
Канцерогены
Опухолевый рост
А Т ИП И З М
РОСТА:
деление клеток
созревание клеток
инвазивный рост
метастазирование
рецидивирование
Виды опухолей
ОБМЕНА:
углеводов
белков
липидов
нуклеиновых кислот
ионов
воды
ФУНКЦИИ:
гиперфункция
гипофункция
" дисфункция"
Доброкачественные
Опухолевая
прогрессия
СТРУКТУРЫ:
клеточный
тканевой
Злокачественные
Нарастание степени
злокачественности
Опухолевая
прогрессия

20.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ПРОЯВЛЕНИЕ АТИПИЗМА РОСТА
ОПУХОЛЕЙ
АТИПИЗМ
ДЕЛЕНИЯ
КЛЕТОК
АТИПИЗМ
СОЗРЕВАНИЯ
КЛЕТОК
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
ИНВАЗИВНЫЙ
РОСТ
РЕЦИДИРОВАНИЕ

21.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
НАИБОЛЕЕ ВЕРОЯТНЫЕ УСЛОВИЯ
ИНВАЗИВНОГО РОСТА ОПУХОЛЕЙ
("факторы инвазии")
УВЕЛИЧЕНИЕ
ЭЛЕКТРОСТАТИЧЕСКОГО
“ОТТАЛКИВАНИЯ”
КЛЕТОК
ДЕФИЦИТ
АДГЕЗИВНЫХ
МОЛЕКУЛ
ОСЛАБЛЕНИЕ
СВОЙСТВА
КОНТАКТНОГО
ТОРМОЖЕНИЯ
КЛЕТОК
ВЫРАБОТКА
КЛЕТКАМИ
ФАКТОРА,
СТИМУЛИРУЮЩЕГО
ИХ ДВИЖЕНИЕ
СПОСОБНОСТЬ
КЛЕТОК К
АМЕБОПОДОБНОМУ
ДВИЖЕНИЮ
СИНТЕЗ КЛЕТКАМИ
БОЛЬШОГО ЧИСЛА
РЕЦЕПТОРОВ
К АДГЕЗИВНЫМ
МОЛЕКУЛАМ
ИНТЕРСТИЦИЯ
НАЛИЧИЕ
В ОКРУЖАЮЩИХ
ТКАНЯХ
"ОНКОХЕМОТАКСИНОВ"

22.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
(греч. metastasis - перемещение)
* перенос клетки опухоли на расстояние
от основного (“материнского”) узла и
* развития опухоли того же гистологического
строения
* в другой ткани или органе.

23.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ПУТИ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ КЛЕТОК
ОПУХОЛИ
ЛИМФОГЕННЫЙ
* чаще карциномы
ГЕМАТОГЕННЫЙ
* чаще саркомы
ТКАНЕВОЙ
(имплантационный)

24.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ЭТАПЫ И УСЛОВИЯ ЛИМФО- И ГЕМАТОГЕННОГО ПУТЕЙ
МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ОПУХОЛЕЙ
ОТДЕЛЕНИЕ
ОПУХОЛЕВОЙ
КЛЕТКИ
ИНВАЗИЯ КЛЕТКИ В СТЕНКУ ЛИМФАТИЧЕСКОГО ИЛИ
КРОВЕНОСНОГО СОСУДА (ИНТРАВАЗАЦИЯ)
ЭМБОЛИЯ И ПОСЛЕДУЮЩАЯ ИМПЛАНТАЦИЯ КЛЕТКИ
НА СТЕНКЕ МИКРОСОСУДА
ИНВАЗИЯ КЛЕТКИ В СТЕНКУ СОСУДА
И В ОКРУЖАЮЩУЮ ЕГО ТКАНЬ (ЭКСТРАВАЗАЦИЯ)
ФОРМИРОВАНИЕ
МЕТАСТАЗА
Условие:
* Факторы инвазии
Условия:
* Дефект антицеллюлярных
механизмов ПОЗ
* " Экранирование “АГ”
* Антигенное "упрощение"
Условия:
* Факторы инвазии
* Дефект местных факторов ПОЗ
* Факторы тканевой "тропности"

25.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ЭТАПЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ (“метастатический каскад”)
ПЕРВИЧНАЯ ОПУХОЛЬ
Базальная мембрана
Трансформированные клетки
• Клональная экспрессия
• Опухолевая прогрессия
• Рост
• Ангиогенез
Метастазирующий пул клеток
Инвазия через базальную мембрану
Проникновение через внеклеточный матрикс
Интравазация
Взаимодействие с лимфоцитами
Лимфоцит
Тромбоциты
Эмбол опухолевых клеток
Адгезия к базальной мембране сосуда
Экстравазация
МЕТАСТАЗ ОПУХОЛИ
Ангиогенез

26.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ФАКТОРЫ, ОБУСЛОВЛИВАЮЩИЕ
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
ОПУХОЛЕЙ В ОПРЕДЕЛЕННЫЕ ОРГАНЫ
СПЕЦИФИКА
ОБМЕНА
ВЕЩЕСТВ
В ОРГАНЕ
ОСОБЕННОСТИ
ЛИМФО- И
КРОВОСНАБЖЕНИЯ
НИЗКАЯ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
МЕХАНИЗМОВ
АНТИБЛАСТОМНОЙ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ
НАЛИЧИЕ
"ОНКОХЕМО-
ТАКСИНОВ"

27.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
РЕЦИДИВИРОВАНИЕ
(лат. recidivus - возобновляющийся)
* повторное развитие новообразования
* того же гистологического строения
* на прежнем месте
после его удаления или деструкции.

28.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ОБЩИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АТИПИЗМА ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
В КЛЕТКАХ ОПУХОЛИ
КЛЕТКА ОПУХОЛИ
ИНТЕНСИФИКАЦИЯ
УЛАВЛИВАНИЯ
СУБСТРАТОВ
МЕТАБОЛИЗМА
ДОМИНИРОВАНИЕ
ГЛИКОЛИТИЧЕСКОГО
РЕСИНТЕЗА АТФ
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ
АЦИДОЗ
ПРЕОБЛАДАНИЕ
АНАБОЛИЧЕСКИХ
ПРОЦЕССОВ
РАССТРОЙСТВА
ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ
РЕГУЛЯЦИИ
МЕТАБОЛИЗМА
БИОХИМИЧЕСКАЯ
"ДЕСПЕЦИАЛИЗАЦИЯ"
ПРЕОБЛАДАНИЕ
АУТО- И
ПАРАКРИННОЙ
РЕГУЛЯЦИИ
МЕТАБОЛИЗМА
"УСКОЛЬЗАНИЕ"
ОТ ЭНДОКРИНОИ НЕЙРОГЕННЫХ
РЕГУЛЯТОРНЫХ
ВЛИЯНИЙ

29.

30.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ
* генетически закреплённое,
* наследуемое опухолевой клеткой,
* необратимое и независимое друг от друга
* изменение одного или нескольких её свойств.

31.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ЗНАЧЕНИЕ ОПУХОЛЕВОЙ
ПРОГРЕССИИ
ПОВЫШЕНИЕ
ИЗМЕНЧИВОСТИ
ГЕНОТИПА
ОПУХОЛЕВЫХ
КЛЕТОК
ВОЗРАСТАНИЕ
СТЕПЕНИ
ПРИСПОСОБЛЯЕМОСТИ
КЛЕТОК ОПУХОЛИ
ПОСТОЯННОЕ
ИЗМЕНЕНИЕ
ФЕНОТИПА
ОПУХОЛЕВЫХ
КЛЕТОК
ПОВЫШЕНИЕ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ
КЛЕТОК
ОПУХОЛИ

32.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ
ПОХУДАНИЕ.
КАХЕКСИЯ
ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ
СОСТОЯНИЯ
( чаще – ИДС)
ПСИХОНЕВРОЛОГИЧ ЕСКИЕ
СИНДРОМЫ
ЭНДОКРИНОПАТИИ
АНЕМИИ
ТРОМБОГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ
СОСТОЯНИЯ

33.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
АНТИБЛАСТОМНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ:
* свойство организма
* препятствовать проникновению
канцерогенных агентов в клетку, её ядро
и/или их действию на геном;
* обнаруживать и устранять онкогены
или подавлять их экспрессию;
* обнаруживать и разрушать опухолевые клетки,
тормозить их рост (феномен cancer in situ).

34.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ
ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА
АНТИ-
КАНЦЕРОГЕННЫЕ
препятствие
проникновению
канцерогенов в
организм, клетку,
ядро
препятствие действию
канцерогенов на
геном клетки
АНТИ-
АНТИ-
МУТАЦИОННЫЕ
ЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ
подавление
экспрессии
онкогена
обнаружение
и устранение
онкогена
обнаружение и
разрушение
опухолевой
клетки
обнаруж ение и
торможение
роста
опухолевой
клетки.

35.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
НОВООБРАЗОВАНИЙ
ПОВЫШЕНИЕ
ОБЩЕЙ И
АНТИБЛАСТОМНОЙ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ
ОРГАНИЗМА
УДАЛЕНИЕ
И/ИЛИ
РАЗРУШЕНИЕ
ОПУХОЛИ
способы:
*
*
*
*
хирургический
химиотерапевтический
радиотерапевтический
комбинированный

36.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
ПРОТИВООПУХОЛЕВООЙ ЗАЩИТЫ
IL-2
активатор
белок
рецептор Т-л
рецептор NK (?)
ГКГ 1
ФНО
опухолевая клетка
антиген
ИГG
Fc-рецептор
ИФ
активатор
макрофаг

37.

38.

© П.Ф.Литвицкий, 2004
© ГЭОТАР-МЕД, 2004
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ
НОВООБРАЗОВАНИЙ
УМЕНЬШЕНИЕ
СОДЕРЖАНИЯ
КАНЦЕРОГЕНОВ
В ОКРУЖАЮЩЕЙ
СРЕДЕ
ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ
КОНТАКТА
КАНЦЕРОГЕНОВ
С ОРГАНИЗМОМ
ПОВЫШЕНИЕ
ОБЩЕЙ И
АНТИБЛАСТОМНОЙ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ
ОРГАНИЗМА
РАННЕЕ
ВЫЯВЛЕНИЕ
И ЛЕЧЕНИЕ
ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ
СОСТОЯНИЙ

English Русский Правила