Основные закономерности фармакокинетики

1.

МОСКОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ
МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ №4
2017-2018 учебный год
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ.
ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ .
ОСНОВНЫЕ
ЗАКОНОМЕРНОСТИ
ФАРМАКОКИНЕТИКИ.
ПРЕПОДАВАТЕЛЬ
Пономарев Д.В.

2.

Содержание фармакологии и ее
задачи
От греч. pharmacon-лекарство, logos-учение.
Наука о взаимодействии лекарственных средств с
живыми организмами.
Изучение влияния ЛС на системы «от клетки до
целостного организма».
Влияние на физиологию и биохимию.
Вегетотропные и нейротропные средства.
Энзимология.
Значение фармакологии для практической
медицины.
Аптека.

3.

Значение фармакологии
для практической медицины
Создание высокоэффективных препаратов.
ЛС, влияющие на периферическую НС и ЦНС.
Средства, влияющие на ССС.
Анестетики и средства для наркоза.
Иммуномодуляторы и иммунодепрессанты.
Антибактериальные и противопаразитарные
средства.
Противовирусные средства.
Синтетические гормоны и противоопухолевые
средства. Моноклональные антитела.

4.

Фармакотерапия.
Большинство современных лекарственных
препаратов обладают очень высокой активностью,
поэтому малейшая неточность в их назначении
может стать причиной неблагополучных эффектов
для пациентов.

5.

Научные дисциплины и
направления.
Экспериментальная фармакология.
Клиническая фармакология. Изучение
взаимодействия ЛС с организмом в условиях
патологии.
Фармация. Фармацевтическая химия.
Фармакогнозия. Фармацевтическая технология ЛС.

6.

История фармакологии.
В течение тысячелетий эмпирический поиск и
применение ЛП.
В IX веке арабы предпринимают попытку
систематизации и стандартизации.
Первая фармакопея (от греч. pharmaconлекарство, poieo-делаю) появилась в Италии в XV
веке.
Российская фармакопея создается в XVIII веке.
В XIX веке впервые выделены очищенные
алкалоиды хинин и морфин, внедрены
эксперименты на животных.

7.

История фармакологии.
1849 г. в Юрьевском (Тартуском) университете Р.
Бухгеймом создается первая в мире лаборатория
экспериментальной фармакологии.
Расширяются исследования по изучению
механизма и локализации действия веществ.
Создаются новые препараты.

8.

XIX век.
Начиная с 40-х годов в медицинскую практику
внедрены:
Эфир, хлороформ, закись азота.
Снотворное средство-хлоралгидрат.
Местный анестетик-кокаин.
Антиангинальное средство-нитроглицерин.

9.

XX век.
20-е годы. Открытие пенициллина и получение
инсулина.
30-е годы. Сульфаниламиды, блокаторы H1гистаминовых рецепторов, препараты раувольфии.
40-е годы. Получение и внедрение в практику
пенициллина (З.В. Ермольева) и стрептомицина.
Выделение кристаллического витамина B12 и
глюкокортикоидов.
50-е годы. Прорыв в создании антипсихотиков
(аминазин, мепробамат, галоперидол!), синтезируются
первые β-адреноблокаторы, анаболические стероиды,
энтеральные контрацептивы, алкилирующие вещества
и антиметаболиты.

10.

XX век.
60-е годы. Арсенал противомикробных средств
пополняют полусинтетические пенициллины,
цефалоспорины и рифамицины. Синтезируются
блокаторы кальциевых каналов и значительное
число НПВП. Осуществляется синтез инсулина.
70-е годы ознаменованы рядом крупных открытий.
Исследования простагландинов и влияние на их
синтез НПВП. Созданы первые блокаторы АПФ и
ингибиторов рецепторов АТ. Появляются
ингибиторы синтеза холестерина (статины).

11.

XX век.
80-е годы. Создаются ингибиторы протонового
насоса (омепразол), ингибиторы 5α-редуктазы
(финастерид), фторхинолоны и препараты для
лечения ВИЧ-инфекции. Биотехнологически
синтезируют инсулин.
90-е годы. Создаются селективные ингибиторы
ЦОГ-2, лозартан и гипотензивный препарат
центрального действия моксонидин (физиотенз).
Увеличивается арсенал противомикробных
средств.

12.

Век XXI.
В практику внедряются:
противобластомные моноклональные антитела
(алемтузумаб, адалимумаб).
прямой ингибитор тромбина дабигатран и прямой
ингибитор фактора свертывания крови Ха
(ривароксабан).
препарат, уменьшающий всасывание экзогенного
холестерина в кишечнике (эзетимиб).
интезируются антибиотитки сверхширокого спектра
из группы карбапенемов (меропенем).

13.

Основоположники
отечественной фармакологии.
Акушер-гинеколог проф. Н.М. МаксимовичАмбодик. «Врачебное веществословие или
описание целительных растений, во
врачевательстве употребляемых…» 1783г.
Основные отечественные руководства по
лекарствоведению появляются после открытия
университетов, где преподавали дисциплину.
В конце XVIII-начале XIX веков начало развития
научной фармакологии.
Р. Бухгейм, А.П. Нелюбин, А. А. Иовский, В.И.
Дыбковский.

14.

Основоположники
отечественной фармакологии.
Большую роль сыграли экспериментальные и
клинические работы Н.И. Пирогова (исследования
наркоза), И.М. Сеченова (нейротропные средства),
С.П. Боткина (кардиотропные средства).
В разные годы И.П. Павлов и сотрудники изучали
сердечные гликозиды , жаропонижающие
средства, влияние различных веществ (кислоты,
щелочи, горечи) на пищеварение.

15.

Николай Павлович Кравков.
(1865-1924)

16.

По праву основоположник.
Зависимость биологического эффекта от дозы.
Комбинированное действие фармакологических
средств.
Зависимость фармакологической активности от
структуры соединений.
Начала фармакокинетики и фармакодинамики.
Исследования на изолированных органах (сердце,
почка).
Впервые предложил препарат для внутреннего
наркоза (гедонал). Комбинированный наркоз
(гедонал+хлороформ).
Создал школу отечественных фармакологов (С.В.
Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев и др.).

17.

Великие достижения.
М.Д. Машковский
Промедол, ацеклидин, фенкарол, азафен.
Справочник «Лекарственные средства».
Председатель Фармакопейного комитета.
З.В. Ермольева
Пенициллин в годы ВОВ.
Работы по интерферону и другим антибиотикам.
Л.Ф. Ларионов
Изыскание и изучение противобластомных средств.

18.

Пути изыскания новых ЛВ.
Направленный синтез
Воспроизведение биогенных веществ (А, НорА,
гормоны, ГАМК).
Создание антиметаболитов (ПАБК - сульфаниламиды)
Модификация молекул известных ЛС (кортизонглюкокртикоиды).
Изучение структуры субстрата (мишени ЛВ).
Создание пролекарств (Валацикловир, L-ДОФА)
Ингибиторы ферментов (МАО).

19.

Пути изыскания новых ЛВ.
Эмпирический путь:
Случайные находки (силденафил, сульфаниламидыпроизводные сульфонилмочевины).
Скрининг вновь синтезированных веществ.

20.

Пути изыскания новых ЛВ.
Получение препаратов из ЛРС:
Галеновые (настойки), новогаленовые (гипорамин,
карсил, алпизарин, адонизид).
Алкалоиды (резерпин, папаверин, платифиллин).
Сердечные гликозиды (дгоксин, конвалотоксин).
Биофлавоноиды (диосмин, рутин).
Препараты животного происхождения:
яды, гормоны, ферменты.
Минеральные вещества.

21.

Пути изыскания новых ЛВ.
Продукты жизнедеятельности грибов и
микроорганизмов. Бактериофаги.
Биотехнология. Генная инженерия.
Интерфероны.
Факторы, регулирующие гемопоэз.
Моноклональные антитела.
Вакцины и сыворотки.

22.

Потенциальные ЛВ
Доклинические испытания на экспериментальных
моделях. Изучение токсичности.
ФГБУ «Научный Центр Экспертизы Средств
Медицинского Применеия» МЗ России
http://regmed.ru/
Клинические исследования.

23.

Клинические испытания
Этические принципы
I фаза. Небольшая
группа здоровых
добровольцев .
Изучение фармакокинетики.
II фаза. Небольшая
группа больных (150 чел.),
для лечения которых
предполагается препарат.
IV фаза.
Исследование после
регистрации.
III фаза.
Рандомизированное
испытание на большом
(тысячи) контингенте
больных.

24.

Ошибки.
Талидомид. Германия. 1956-1962 гг. «Безобидное»
снотворное средство, разрешенное к применению
ДАЖЕ у беременных женщин.

25.

Фармакокинетика.
От греч. pharmacon-лекарство, kineo-двигать.
Раздел фармакологии о всасывании,
распределении, депонировании и выведении
из организма ЛВ.

26.

http://www.rlsnet.ru/

27.

Пути введения ЛС.
Энтеральный путь.
Через рот, под язык, трансбуккально, ректально.
Механизмы всасывания (рот, желудок, тонкий
кишечник, прямая кишка):
Пассивная диффузия (по градиенту концентраций).
Липофильные вещества.
Фильтрация через поры мембран (вода, ионы, мелкие
гидрофильные молекулы.
Активный транспорт (ионы, сахариды,
аминокислоты).
Пиноцитоз.

28.

Строение клеточной мембраны.

29.

Основные пути всасывания
веществ.

30.

Ротовая полость.
Сублингвально.
Быстрое всасывание, минуя первое прохождение
через печень.
Нет контакта с ферментами ЖКТ.

31.

Всасывание в желудке.

32.

Всасывание в желудке.
Слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота,
барбитураты).

33.

Тонкая кишка.
Площадь слизистой оболочки около 200 м².
Всасывается большинство ЛС.
Пассивная диффузия.
Относительно медленно и зависит от
функционального состояния слизистой оболочки.
Регуляция всасывания P-гликопротеином.
Способствует выведению веществ в кишечник.

34.

Прямая кишка
(per rectum).
Значительная часть ЛВ поступает в системный
кровоток через нижнюю полую вену, минуя печень.
ЛВ не подвергаются воздействию ферментов
верхних отделов ЖКТ.
Пассивная диффузия.
Белки, жиры и полисахариды не всасываются.

35.

Биодоступность.
Отражает количество неизменного ЛВ, достигшего
плазмы крови.
Характеризуется площадью под кривой,
выделению с мочой и по фармакологическим
эффектам.

36.

Пути введения.
Парентеральный путь.
Подкожно.
Внутримышечно.
Внутривенно.
Внутриартериально.
Внутрибрюшинно.
Интраплеврально.
Ингаляционно.
Субарахноидально.
Трансдермально.

37.

Распределение ЛВ в организме.
Депонирование.

38.

Биологические барьеры.

39.

Депонирование.
Сродство ЛВ к тем или иным тканям организма.
Соединительная ткань (полярные соединения).
Костная ткань (тетрациклины).
Жировая ткань (средства для наркоза).
Белки плазмы (сульфаниламиды продолжительного
действия-сульфадиметоксин).
Продолжительность нахождения в тканях
варьируется в широком временном диапазоне.

40.

Биотрансформация и
метаболизм.
Метаболическая трансформация:

41.

Биотрансформация и
метаболизм.

42.

Конъюгация.
Присоедиенение к ЛВ ряда химических
группировок:
Метилирование
Ацетилирование
Присоединение глюкуроновой кислоты

43.

Конъюгация.

44.

Следствия.
Потеря биологической активности.
Облегчение выведения из организма.
Патология печени и почек.
Ингибиторы микросомальных ферментов
(левомицетин) и немикросомальных
(антихолинэстеразные средства и ингибиторы
МАО) усиливают действие ЛВ.
Индукторы микросомальных ферментов
(фенобарбитал) ослабляют действие ЛВ.

45.

Выведение ЛВ их организма.
Лекарственные средства и их метаболиты в
основном выводятся с мочой и желчью.
Газообразные и летучие вещества выводятся
легкими и через кожу.
Следует учитывать, что многие ЛВ выводятся с
грудным молоком. Особая осторожность при
назначении кормящим матерям.
Оценка выведения по «Т1/2».
Медленно выводятся липофильные ЛВ и ЛВ,
связанные с белками плазмы.

46.

PH мочи ≤ выделяются
щелочные вещества
(алкалоиды).
PH мочи ≥ выделяются кислоты
(барбитураты).

47.

Тетрациклины,
пенициллины,
дифенин
подвергаются
кишечно-печеночной
циркуляции.