Клиническая фармакокинетика

1.

С.Д.АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ
ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ
КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д.АСФЕНДИЯРОВА
Орындаған: Абуова Ж
Қабылдаған:
Топ: 612-2
Факультет: Терапия
Алматы-2016 ж

2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Клиническая фармакокинетика - раздел
клинической фармакологии, изучающий пути
введения, биотрансформацию, связь с белками
крови, распределение ЛС и выведение их из
организма человека, в частности больного.
• Главная задача клинической
фармакокинетики - повышение эффективности
и безопасности (снижение побочных эффектов)
лекарственной терапии.

3.

• К основным фармакокинетическим
процессам относят всасывание,
метаболизм (биотрансформация),
распределение и выведение. Эти процессы
проходят с участием различных белков:
транспортных, белков плазмы крови,
ферментов биотрансформации. От их
функционирования зависит концентрация
ЛС в плазме крови, а влияние на них
различных факторов может в конечном
счёте изменить фармакологический ответ.

4. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров

5. РОЛЬ ТРАНСПОРТЁРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

• В настоящее время стало ясно, что в
процессах всасывания, распределения и
выведения ключевую роль играют
транспортные белки - «транспортёры».
• В фармакокинетике ЛС транспортёры
выполняют следующие функции в
зависимости от расположения.

6. При локализации в энтероцитах:

• - «выброс» ЛС в просвет кишечника:
гликопротеин Р (P-gp, MDR1), протеин
резистентности рака груди (ВСRP), протеин
2, ассоциированный со множественной
лекарственной устойчивостью (MRP2);
• - всасывание ЛС: транспортёр I
олигопептидов (РЕРТ1), полипептид В,
транспортирующий органические анионы
(ОАТР-В или ОАТР2В1).

7. При локализации в гепатоцитах:

- захват ЛС из крови: полипептиды А, В и С,
транспортирующие органические анионы
(ОАТР-А или ОАТР1В3, ОАТР-В или ОАТР2В1,
ОАТР-С или ОАТР1В1), протеины 1, 3 и 4,
ассоциированные со множественной
лекарственной устойчивостью(MRP1, MRP3,
MRP4);
• - активная секреция ЛС в жёлчь: гликопротеин
Р (MDR1), протеин 2, ассоциированный со
множественной лекарственной устойчивостью
(MRP2), протеин резистентности рака груди

8. При локализации в эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев:

• - захват ЛС из крови: транспортёры органических
анионов 1, 2, и 3 (ОАТ1, ОАТ2 и ОАТ3);
• - активная секреция в мочу: гликопротеин Р (MDR1),
транспор- тёр органических анионов 4 (ОАТ4),
протеины 2 и 4, ассоциированные со множественной
лекарственной устойчивостью(MRP2, MRP4);
• - реабсорбция ЛС: транспортёры 1 и 2 олигопептидов
(РЕРТ1, РЕРТ2), протеин 1, ассоциированный со
множественной лекарственной устойчивостью
(MRP1).

9. При локализации в эндотелиоцитах

• гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)
транспортёры осуществляют «выброс» ЛС в
просвет сосуда, не допуская их
проникновения в центральную нервную
систему (ЦНС), - гликопротеин Р (MDR1).
• На активность транспортёров ЛС могут влиять
различные факторы, что приводит к изменению
фармакокинетики и, следовательно,
фармакодинамики ЛС. В конечном счёте это может
привести к развитию нежелательных лекарственных
реакций или недостаточной эффективности ЛС.

10. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

• Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛС в
кровеносную или лимфатическую систему из места
его введения. Всасывание зависит от пути введения,
растворимости ЛС в тканях в месте его поступления и
кровотока в них, лекарственной формы и физикохимических свойств ЛС. От пути введения зависят
скорость развития эффекта, его выраженность и
продолжительность, а в отдельных случаях и характер
действия ЛС. Всасывание при энтеральном и
парентеральном пути введения ЛС различно. При
внутривенном и внутриартериальном введении о
всасывании говорить не приходится - ЛС сразу и
полностью попадает в кровоток.

11. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

• Энтеральный путь введения: пероральный,
сублингвальный, ректальный
• Парентеральные пути введения:
• Инъекционные (внутриартериальный, внутривенный,
внутрикожный, подкожный, внутримышечный,
внутрисердечный, внутрисуставный и др.)
• Неинъекционные (ингаляционный, аппликационный,
инстиляционный, электрофорез)

12. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЭНТЕРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ

• Самый распространённый путь введения ЛС
- через рот (per os). Это наиболее доступный,
удобный и простой путь введения.
• Существуют четыре механизма всасывания
ЛС при энтеральном введении:
• пассивная диффузия;
• активный транспорт;
• фильтрация через поры;
• пиноцитоз

13.

Механизмы всасывания лекарственных средств при энтеральном введении.
.

14.

• При всасывании ЛС обычно преобладает
один из перечисленных механизмов в
зависимости от пути введения и физикохимических свойств ЛС. Так, в ротовой
полости, в желудке, ободочной и прямой
кишке, а также с поверхности кожи
всасывание ЛС происходит в основном путём
пассивной диффузии и, в меньшей степени,
фильтрации.

15. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА
• Форма и характеристики ЛС:
ВСАСЫВАНИЕ
• - время расщепления таблетки/капсулы;
• - время растворения;
• - присутствие эксципиентов (высушивающих
веществ) в таблетке или капсуле;
• - стабильность в ЖКТ;
• - физико-химические свойства ЛС
(жирорастворимость, гидрофильность, pKa).

16.

Характеристики пациента:
- рН просвета ЖКТ;
- скорость опорожнения желудка;
- время прохождения содержимого по тонкой
кишке;
- площадь абсорбирующей поверхности ЖКТ;
- наличие заболеваний ЖКТ;
- кровоток в брыжеечных сосудах;
- активность ферментов.

17.

Присутствие в ЖКТ других веществ:
- взаимодействие с другими ЛС, ионами;
- взаимодействие с пищей.
Фармакокинетические характеристики ЛС:
- метаболизм в стенке кишки;
- метаболизм под действием кишечной
микрофлоры.

18. Влияние патологии ЖКТ на всасывание лекарственных средств

19. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ИНГАЛЯЦИОННОМ ВВЕДЕНИИ

• Многие ЛС хорошо всасываются из лёгких
путём пассивной диффузии. В особенности
это относится к вдыханию газообразных
средств для общего наркоза, но также и к ЛС
в виде аэрозолей или ингаляций.
• Большинство ЛС, выпускаемых в виде
аэрозоля для прямого проникновения в
лёгкие (β-адреномиметики, ингаляционные
глюкокортикостероиды и др.), всасываются
именно путём пассивной диффузии.

20. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ВНУТРИМЫШЕЧНОМ ВВЕДЕНИИ

Существует несколько основных причин, по
которым ЛС могут назначаться
парентеральным путём:
• ЛС разрушаются в кислой среде желудка
(бензилпенициллин);
• в связи с тем, что они подвергаются
активному метаболизму при первом
прохождении через печень (лидокаин);
• для обеспечения быстрого начала действия
ЛС.

21.

• К парентеральным путям введения относят
подкожный, внутримышечный,
внутривенный и некоторые другие. При
внутримышечном введении препарата
обеспечивается относительно быстрое
наступления эффекта (10-30 мин).

22. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

• Распределение подавляющего большинства
ЛС в организме происходит неравномерно.
Одни проходят через эндотелий капилляров
и не способны проникать через другие
мембраны, поэтому их накопление
отмечают только в межклеточной
жидкости. Другие свободно проходят через
мембраны и бывают распределены по
всему организму.

23.

• Основным результатом процессов распределения
с точки зрения клинической фармакологии
считают попадание ЛС в место его действия (в
биофазу), где оно взаимодействует со
специфическими активными центрами,
определяющими его эффект. Чтобы достичь
биофазы, небольшим молекулам ЛС достаточно
обладать способностью вступать во
взаимодействие с водой окружающей среды. Для
более крупных молекул основным условием
абсорбции и распределения в тканях считают
растворимость в жирах.

24. МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

• Метаболизм, или биологическая
трансформация веществ, - общее понятие,
включающее все химические изменения,
происходящие с ЛС в организме. В результате
метаболизма ЛС, с одной стороны,
уменьшается растворимость препаратов в
жирах (уменьшение липофильности) и
повышается их растворимость в воде
(увеличение гидрофильности), а с другой изменяется фармакологическая активность
данных веществ.

25. ПУТИ ИЗМЕНЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РЕЗУЛЬТАТЕ МЕТАБОЛИЗМА

• Фармакологически активное вещество
превращается в фармакологически
неактивное (процесс характерен для
большинства ЛС).
• Неактивные лекарственные вещества,
превращающиеся в организме в
фармакологически активные средства,
называют пролекарствами.

26.

• Одна из главных целей создания пролекарств - улучшение
фармакокинетических свойств препаратов, при этом отмечают
ускорение метаболизма, а также увеличение количества
всосавшегося вещества. Так были разработаны сложные эфиры
ампициллина: пивампицин, талампицин и бикампицин - ЛС, в
отличие от ампициллина практически полностью
всасывающиеся при приёме внутрь (на 98-99%).
• Ещё один пример - ингибиторы АПФ, содержащие
карбоксильную группу (эналаприл, периндоприл, рамиприл,
трандолаприл, квинаприл и некоторые другие). Эналаприл
всасывается на 60% при приёме внутрь, превращаясь в печени
под влиянием карбоксиэстераз до активного вещества эналаприлата. Необходимо отметить, что эналаприлат при
введении внутрь всасывается лишь на 10%.

27. Клиренс лекарственных веществ

• Клиренс - объём плазмы крови, полностью
очищаемый почками от лекарственного
вещества в единицу времени. Существуют ЛС
с высоким и низким печёночным клиренсом.
Метаболизм большинства препаратов
происходит в печени.

28.

• При приёме внутрь ЛС, обладающих высоким
печёночным клиренсом, они всасываются в
тонкой кишке и через систему воротной вены
поступают в печень, где подвергаются
активному метаболизму (примерно на 50-80%)
ещё до поступления в системное
кровообращение. Это явление называют
пресистемной элиминацией, или эффектом
«первого прохождения»(«first-pass
effect»). Эффект «первого прохождения»
наблюдают у таких ЛС, как хлорпромазин,
ацетилсалициловая кислота и верапамил,
гидралазин и изопреналин, имипрамин* и
кортизон.

29. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

• От процессов экскреции, как и от
метаболизма и распределения в тканях,
зависят продолжительность действия и
скорость элиминации лекарственного
вещества. Основные органы, участвующие в
процессе выделения, - почки,
гепатобилиарная система, лёгкие и
кишечник

30. Основные пути выведения лекарственных средств из организма