Полигенные болезни Сырлыбекова Айзада

1.

Полигенные болезни

2.

Полигенные болезни

3.

Полигенные болезни
ПЛАН

4.

Мультифакториальные заболевания(МФЗ)Наследственно предрасположенные,
многофакторные заболевания (Сomplex genetic
disorders) с полигенным типом наследования,
возникающие в результате сочетания действия:
генетической предрасположенности
и разнообразных патогенетических факторов
(инфекционных, экологических, алиментарных и др.)
Механизмы возникновения болезней с наследственной
предрасположенностью, несмотря на их сложность, все больше попадают в
сферу генетического анализа в связи с успехами расшифровки генома
человека. При этих болезнях наследственные факторы чаще всего имеют
значение в патогенезе. Патогенез болезни - сложный и многогранный
процесс, поэтому значение наследственных факторов не может
определяться однозначно во всех случаях. Часто трудно отделить факторы
друг от друга в отношении как интенсивности их участия в патогенезе
заболевания, так и времени действия. Понимание этиологии и патогенеза
болезней с наследственной предрасположенностью усложняется и тем, что
их развитие - это результат взаимодействия наследственных факторов
(моноили полигенных) с факторами среды, иногда очень специфическими, а
иногда менее специфическими.

5.

Врожденные пороки
развития
расщелина
губы и неба,
спинномозговая
грыжа, стеноз
привратника,
анэнцефалия
черепно-мозговая
грыжа, вывих
бедра,
гидроцефалия,
гипоспадия,
косолапость и др.
Психические и нервные
болезни
шизофрения,
эпилепсия,
рассеянный склероз
и др
Соматические болезни
«среднего» возраста
сахарный диабет,
язвенная болезнь
желудка и
двенадцатиперст
ной кишки,
бронхиальная
астма и др.

6.

ки
Соматические болезни
«среднего» возраста
сахарный диабет,
язвенная болезнь
желудка и
двенадцатиперст
ной кишки,
бронхиальная
астма и др.
Особенности
полигенных болезней
Болезни с наследственной предрасположенностью
отличаются от других форм наследственной патологии
(генных и хромосомных болезней) клинической картиной.
В отличие от генных болезней, при которых всех членов
семьи пробанда можно разделить на больных и здоровых,
клиническая картина болезней с наследственной
предрасположенностью имеет непрерывные переходы
(клинический континуум) в пределах одной и той же
нозологической формы.
Болезни с наследственной предрасположенностью
имеют различия в проявлении и тяжести течения в
зависимости
от
пола
и
возраста.
Механизмы
популяционной распространенности (или эпидемиологии)
таких болезней во времени сложны, поскольку в
популяциях могут изменяться в ту или иную сторону и
генетические характеристики предрасположенности, и
факторы среды.

7.

Моногенные формы. Генетическая основа моногенно обусловленных
форм наследственной предрасположенности - мутации индивидуальных
генов. Эта предрасположенность, как правило, наследуется по аутосомнорецессивному или Х-сцепленному рецессивному типу. Однако сегрегация по
признаку болезни в поколениях не соответствует менделевским типам
наследования, поскольку носитель на протяжении жизни должен
контактировать с проявляющим фактором. Причины сохранения этих форм
наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную
приспособленность их носителя к тем или иным специфическим факторам
среды, до конца не выяснены. Популяционно-генетическое объяснение
высоких концентраций таких мутаций заключается в признании сохранения
полной генетической приспособленности (число потомков) гетерозиготных
носителей к таким факторам среды и даже наличия у них селективного
преимущества (большее число потомков) по сравнению с нормальными
гомозиготами.
Патологическое действие молчащих генов проявляется под влиянием
факторов окружающей среды. К настоящему времени известно более 40
локусов, мутации в которых могут вызывать болезни при дополнительном
условии - действии проявляющего фактора, конкретного для каждого гена.
Различие концентраций проявляющих внешних факторов (чаще всего это
химические вещества в составе пищи, воды, воздуха) приводит к тому, что
одна и та же болезнь проявляется по-разному даже в пределах одной семьи
(варьирующие пенетрантность и экспрессивность).
Наследственная
предрасположенность
к
болезни
может
иметь полигенную или
моногенную основу:
Полигенная наследственная предрасположенность определяется
сочетанием аллелей нескольких генов. Каждый аллель в отдельности скорее
нормальный, чем патологический, а к болезням предрасполагает их определенная
комбинация. Идентификация этих генов и их аллелей весьма затруднена. Свой
патологический потенциал они реализуют вместе с комплексом нескольких
внешнесредовых факторов. Это мультифакториальные болезни. Роль генетических
и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого
больного.
Механизмы возникновения болезней с наследственной предрасположенностью,
несмотря на их сложность, все больше попадают в сферу генетического анализа в
связи с успехами расшифровки генома человека. При этих болезнях наследственные
факторы чаще всего имеют значение в патогенезе. Патогенез болезни - сложный и
многогранный процесс, поэтому значение наследственных факторов не может
определяться однозначно во всех случаях. Часто трудно отделить факторы друг от
друга в отношении как интенсивности их участия в патогенезе заболевания, так и
времени действия. Понимание этиологии и патогенеза болезней с наследственной
предрасположенностью усложняется и тем, что их развитие - это результат
взаимодействия наследственных факторов (моноили полигенных) с факторами среды,
иногда очень специфическими, а иногда менее специфическими.

8.

Наследственная
Полигенная наследственная предрасположенность определяется
предрасположенность
сочетанием аллелей нескольких генов. Каждый аллель в отдельности скорее
нормальный, чем патологический, а к болезням предрасполагает их к
болезни
может
определенная комбинация. Идентификация этих генов и их аллелей весьма
затруднена. Свой патологический потенциал они реализуют вместе с иметь полигенную или
комплексом
нескольких
внешнесредовых
факторов.
Это
мультифакториальные болезни. Роль генетических и средовых факторов моногенную основу:
различна не только для данной болезни, но и для каждого больного.
Механизмы
возникновения
болезней
с
наследственной
предрасположенностью, несмотря на их сложность, все больше попадают в
сферу генетического анализа в связи с успехами расшифровки генома
человека. При этих болезнях наследственные факторы чаще всего имеют
значение в патогенезе. Патогенез болезни - сложный и многогранный процесс,
поэтому значение наследственных факторов не может определяться
однозначно во всех случаях. Часто трудно отделить факторы друг от друга в
отношении как интенсивности их участия в патогенезе заболевания, так и
времени действия. Понимание этиологии и патогенеза болезней с
наследственной предрасположенностью усложняется и тем, что их развитие это результат взаимодействия наследственных факторов (моноили
полигенных) с факторами среды, иногда очень специфическими, а иногда
менее специфическими.
Моногенные формы. Генетическая основа моногенно обусловленных форм
наследственной предрасположенности - мутации индивидуальных генов. Эта
предрасположенность, как правило, наследуется по аутосомно-рецессивному или Хсцепленному рецессивному типу. Однако сегрегация по признаку болезни в поколениях не
соответствует менделевским типам наследования, поскольку носитель на протяжении
жизни должен контактировать с проявляющим фактором. Причины сохранения этих форм
наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную
приспособленность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до конца
не выяснены. Популяционно-генетическое объяснение высоких концентраций таких
мутаций заключается в признании сохранения полной генетической приспособленности
(число потомков) гетерозиготных носителей к таким факторам среды и даже наличия у них
селективного преимущества (большее число потомков) по сравнению с нормальными
гомозиготами.
Патологическое действие молчащих генов проявляется под влиянием факторов
окружающей среды. К настоящему времени известно более 40 локусов, мутации в которых
могут вызывать болезни при дополнительном условии - действии проявляющего фактора,
конкретного для каждого гена. Различие концентраций проявляющих внешних факторов
(чаще всего это химические вещества в составе пищи, воды, воздуха) приводит к тому, что
одна и та же болезнь проявляется по-разному даже в пределах одной семьи (варьирующие
пенетрантность и экспрессивность).

9.

Этот метод заключается в изучении
семейного анамнеза и анализе
заболеваемости среди родственников
пробанда (лица, у которого
диагностировано заболевание).
Родственников делят на группы в
зависимости от наличия болезни у
родителей или других членов семьи.
Сравнивают частоту заболевания в
семьях больных и контрольных группах,
учитывая внешние факторы (пол, возраст,
условия жизни). Метод позволяет
выявить семейные закономерности, но
не дает точных данных о вероятности
наследования.

10.

Близнецовый метод
Этот метод основывается на сравнении
частоты совпадения (конкордантности)
заболевания у монозиготных (МЗ) и
дизиготных (ДЗ) близнецов. Монозиготные
близнецы имеют одинаковый генотип, а
дизиготные — лишь частично схожий.
Высокая конкордантность у МЗ по
сравнению с ДЗ свидетельствует о
значительной роли генетических факторов.
Рассчитывают коэффициент наследуемости
(H), который оценивает долю
наследственного влияния, используя
формулу, сравнивающую конкордантность
двух групп.

11.

Популяционно-статистический метод
Метод исследует распространение
заболевания в различных этнических группах,
проживающих в одинаковых условиях.
Сравнивая частоту болезни между этими
группами, можно выделить влияние
генетических факторов. Например, если
группы имеют одинаковый образ жизни и
условия, но разные генетические
особенности, разница в частоте заболевания
может объясняться наследственностью.

12.

Когортный метод (в рамках
популяционного подхода)
В этом методе изучаются большие
группы людей (когорты), которые
отличаются по условиям жизни,
профессиональным вредностям или
образу жизни. Сравнение частоты
заболеваний в этих когортах позволяет
определить влияние факторов среды
на развитие болезни. Этот метод часто
используют для оценки роли
экологических или социальных
факторов в проявлении
наследственной предрасположенности.

13.

Генетико-эпидемиологический подход
Это комплексный метод, включающий
использование клинико-генеалогического,
близнецового и популяционностатистического методов одновременно.
Такой подход позволяет наиболее точно
оценить вклад наследственности и
внешней среды в развитие заболевания,
что делает его оптимальным для изучения
болезней с генетической
предрасположенностью.

14.

Механизмы развития болезней с наследственной предрасположенностью
Эволюционный аспект
Генетический полиморфизм
поддерживается
естественным отбором,
однако неблагоприятные
сочетания генов могут
повышать
предрасположенность к
болезням.
Иммунные механизмы
Аллели HLA могут быть связаны с
иммунными реакциями,
например, с молекулярной
мимикрией, когда антигены HLA
ошибочно распознаются как
патогены. Это может запускать
аутоиммунные процессы.
Генетические факторы
Наследственная предрасположенность
обусловлена взаимодействием множества
генов. Чаще всего выделяют гены
предрасположенности (ответственные за
начало болезни) и модификаторы (эффект
которых зависит от среды). Для многих
болезней (рак, диабет, шизофрения)
вовлечено несколько генов, а
провоцирующие факторы (внешние или
внутренние) запускают заболевание.
Ассоциация с маркерами Заболевания
часто связываются с полиморфными
маркерами (группы крови, HLA).
Например, определенные аллели HLA
ассоциированы с аутоиммунными
заболеваниями (ревматоидный артрит,
рассеянный склероз). Однако
большинство таких ассоциаций имеют
небольшой эффект, повышая риск лишь
на 10–30%.
Полиморфизм генов
Разнообразие наследственных
признаков у человека позволяет
формироваться как
благоприятным, так и
неблагоприятным их сочетаниям.
Это определяет группы с
предрасположенностью к
болезням.

15.

Механизмы развития болезней с наследственной предрасположенностью
Эволюционный аспект
Генетический полиморфизм
поддерживается естественным
отбором, однако неблагоприятные
сочетания генов могут повышать
предрасположенность к болезням.
Генетические факторы
Наследственная предрасположенность
обусловлена взаимодействием множества
генов. Чаще всего выделяют гены
предрасположенности (ответственные за
начало болезни) и модификаторы (эффект
которых зависит от среды). Для многих
болезней (рак, диабет, шизофрения)
вовлечено несколько генов, а
Полиморфизм генов
провоцирующие факторы (внешние или
Разнообразие наследственных
внутренние) запускают заболевание.
признаков у человека позволяет
формироваться как
благоприятным, так и
неблагоприятным их сочетаниям.
Это определяет группы с
предрасположенностью к
болезням.
Иммунные механизмы
Аллели HLA могут быть связаны с
иммунными реакциями,
например, с молекулярной
мимикрией, когда антигены HLA
ошибочно распознаются как
патогены. Это может запускать
аутоиммунные процессы.
Ассоциация с маркерами
Заболевания часто связываются с
полиморфными маркерами (группы
крови, HLA). Например, определенные
аллели HLA ассоциированы с
аутоиммунными заболеваниями
(ревматоидный артрит, рассеянный
склероз). Однако большинство таких
ассоциаций имеют небольшой эффект,
повышая риск лишь на 10–30%.

16.

Механизмы развития болезней с наследственной предрасположенностью
Генетические факторы
Наследственная предрасположенность
обусловлена взаимодействием множества
генов. Чаще всего выделяют гены
предрасположенности (ответственные за начало
болезни) и модификаторы (эффект которых
зависит от среды). Для многих болезней (рак,
диабет, шизофрения) вовлечено несколько
генов, а провоцирующие факторы (внешние или
внутренние) запускают заболевание.
Полиморфизм генов
Разнообразие наследственных
признаков у человека позволяет
формироваться как благоприятным,
так и неблагоприятным их
сочетаниям. Это определяет группы
Ассоциация с маркерами
с предрасположенностью к
Заболевания часто связываются с
болезням.
полиморфными маркерами (группы
крови, HLA). Например,
определенные аллели HLA
ассоциированы с аутоиммунными
заболеваниями (ревматоидный
артрит, рассеянный склероз). Однако
большинство таких ассоциаций
имеют небольшой эффект, повышая
риск лишь на 10–30%.
Эволюционный аспект
Генетический полиморфизм
поддерживается естественным
отбором, однако
неблагоприятные сочетания
генов могут повышать
предрасположенность к
болезням.
Иммунные механизмы
Аллели HLA могут быть связаны
с иммунными реакциями,
например, с молекулярной
мимикрией, когда антигены HLA
ошибочно распознаются как
патогены. Это может запускать
аутоиммунные процессы.

17.

Механизмы развития болезней с наследственной предрасположенностью
Полиморфизм генов
Разнообразие наследственных
признаков у человека позволяет
формироваться как благоприятным, так
и неблагоприятным их сочетаниям. Это
определяет группы с
предрасположенностью к болезням.
Ассоциация с маркерами Заболевания
часто связываются с полиморфными
маркерами (группы крови, HLA). Например,
определенные аллели HLA ассоциированы
с аутоиммунными заболеваниями
(ревматоидный артрит, рассеянный
склероз). Однако большинство таких
ассоциаций имеют небольшой эффект,
Иммунные механизмы
повышая риск лишь на 10–30%.
Аллели HLA могут быть связаны с
иммунными реакциями,
например, с молекулярной
мимикрией, когда антигены HLA
ошибочно распознаются как
патогены. Это может запускать
аутоиммунные процессы.
Генетические факторы
Наследственная предрасположенность
обусловлена взаимодействием множества
генов. Чаще всего выделяют гены
предрасположенности (ответственные за
начало болезни) и модификаторы (эффект
которых зависит от среды). Для многих
болезней (рак, диабет, шизофрения)
вовлечено несколько генов, а провоцирующие
факторы (внешние или внутренние) запускают
заболевание.
Эволюционный аспект
Генетический полиморфизм
поддерживается естественным
отбором, однако
неблагоприятные сочетания
генов могут повышать
предрасположенность к
болезням.

18.

Механизмы развития болезней с наследственной предрасположенностью
Иммунные механизмы
Аллели HLA могут быть
связаны с иммунными
реакциями, например, с
молекулярной мимикрией,
когда антигены HLA ошибочно
распознаются как патогены. Это
может запускать аутоиммунные
процессы.
Ассоциация с маркерами Заболевания
часто связываются с полиморфными
маркерами (группы крови, HLA). Например,
определенные аллели HLA ассоциированы
с аутоиммунными заболеваниями
(ревматоидный артрит, рассеянный
склероз). Однако большинство таких
ассоциаций имеют небольшой эффект,
повышая риск лишь на 10–30%.
Эволюционный аспект
Генетический полиморфизм
поддерживается естественным
отбором, однако
неблагоприятные сочетания
генов могут повышать
предрасположенность к
болезням.
Полиморфизм генов
Разнообразие наследственных
признаков у человека позволяет
формироваться как
благоприятным, так и
неблагоприятным их сочетаниям.
Это определяет группы с
предрасположенностью к
болезням.
Генетические факторы
Наследственная предрасположенность
обусловлена взаимодействием множества
генов. Чаще всего выделяют гены
предрасположенности (ответственные за
начало болезни) и модификаторы (эффект
которых зависит от среды). Для многих
болезней (рак, диабет, шизофрения)
вовлечено несколько генов, а
провоцирующие факторы (внешние или
внутренние) запускают заболевание.