Врожденный иммунитет: сравнительная характеристика

1.

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ:
СРАВНИТЕЛЬНАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА

2.

• Врожденный и приобретенный иммунитет
представляют две взаимодействующие
части интегрированной системы,
обеспечивающей развитие иммунного
ответа на генетически чужеродные
субстанции.

3.

• Врожденный иммунитет - наследственно
закрепленная система защиты
многоклеточных организмов от любых
патогенных, непатогенных
микроорганизмов, а также эндогенных
продуктов тканевой деструкции.

4.

Филогенез врожденного и
адаптивного иммунитета
АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
Млекопитающие
Амфибии
Птицы
Рептилии
Членистоногие
Костистые рыбы
Хрящевые рыбы
Круглороты
Хордовые
Оболочники
Иглокожие
Моллюски
Кольчатые черви
Круглые черви
Плоские черви
Кишечнополостные
Губки
Простейшие

5.

Функции врожденного иммунитета
Распознавание патогенов
Элиминация патогенов из организма
Формирование толерантности
к комменсалам
Инициация адаптивного иммунитета
участие в развитии патологических процессов (хронического воспаления ,
аллергии и др.)

6.

Система врожденного иммунитета (innate immunity)
представляет первую линию защиты от патогенов!
Врожденный иммунитет
Клетки-эффекторы
Моноциты/макрофаги,
дендритные клетки,
нейтрофилы, гранулоциты,
NK-клетки, NKT,
тучные клетки, Т-клетки
Секреторные компоненты
Комплемент, противомикробные
пептиды, провоспалительные
цитокины, интерфероны 1 типа,
белки острой фазы, белки
теплового шока и др.

7.

Клетки врожденной иммунной системы
• - не создают клонов себе подобных.
• - не подвергаются негативной и позитивной селекции,
• - их действие проявляется в реакциях фагоцитоза, цитолиза,
в том числе бактериолиза, нейтрализации, выработки
цитокинов и других.

8.

Распознавание в системе врожденного
иммунитета

9.

Клетки врожденного иммунитета
распознают 1) РАМР (Patogen-assosiated molecular pattern(паттерны образы)
Главные особенности РАМР:
1)чужеродность, 2) связь с патогенностью,
3) консервативность структур микроорганизмов
Примеры РАМР: бактериальный ЛПС, пептидогликан, молекулы
РНК,неметилированные СрG последовательности ДНК, флагеллин
В результате распознавания РАМР происходит активация клеток
врожденного иммунитета

10.

2)Эндогенные сигналы биологической
опасности – DAMP (Danger)
Алармины :1) белки теплового шока
(HSP20, HSP40, НSP60, HSP70,HSP90)
2)мочевая кислота (соли ураты)- индуцирует выработку
цитокинов
3) бактерицидные белки (дефенсины и др.)
В условиях стресса алармины взаимодействуют с TLR и
запускают активацию клеток врожденного иммунитета
(воспаление и адаптивный иммунитет)

11.

Распознавание в системе врожденного
иммунитета
1. Мембранные рецепторы (передают сигнал внутрь клетки):
1)Toll-подобные рецепторы –ТLR1-10
2) C-лектиновые рецепторы
3)Рецепторы –мусорщики(-Scavenger-рецепторы)
4)Интегриновые рецепторы
2. Внутриклеточные рецепторы(цитозольные):
1)NOD-рецепторы
2)RIG-репторы
3)DAI-рецепторы
3. Секретируемые рецепторы :
1)пентаксины,2)коллектин,3)компоненты системы комплемента,
4)Фиколлины

12.

Drosophila
melanogaster,
зараженная
Aspergillus
fumigatus
Drosophila melanogaster
Кристина НюсселейнВолхард- ввела термин
«Toll» –рецептор
(потрясающий,
умопомрачительный,
долгожданный)

13.

Брюс Бойтлер и Жюль Хоффманн
Лауреаты Нобелевской премии в области медицины и
физиологии 2011 года за исследования по активации
врожденного иммунитета
Жюль Хоффманн (70 лет), в 1996 г. проведя эксперименты над
дрозофилами, обнаружил у них ген Toll, важный для защиты от
патогенов и для активации врожденного иммунитета. Брюс Бойтлер в
1998 г. подтвердил выводы своего коллеги, найдя Toll-подобные
рецепторные белки у мышей. Позже TLR обнаружены у человека.

14.

Механизмы врожденного иммунитета
Цитокины
(ИЛ-1, ИЛ-6,
ИЛ-12, ФНО ,
ИФН, ТФР
и др.)
Хемокины
ПротивоМикробные
пептиды
Активные
Формы
Кислорода
(NO и др.)
Воспаление

15.

Toll-подобные рецепторы – рецепторы
врожденного иммунитета
Флагеллин
Уропатогенные
бактерии
ЛПС
Липопротеины
TLR1
TLR2
TLR5
TLR4
TLR10
TLR6
Мембрана
TRIF
MyD88
TRAM
Цитоплазма
TIRAP
TBK1
TRIF
Двуц. ДНК
IRF3
Эндосома
ИФН 1 типа
TLR3
NF-kB
TLR7,8,9
IRF7
MyD88
Провоспалительные
цитокины,
противомикробные
пептиды
Одноцеп.
ДНК, РНК

16.

Лиганды Toll-подобных рецепторов
Лиганды
TLR
TLR1
Триацил-липопротеиды
TLR2
Липопротеины, пептидогликан, липотейхоевая кислота, зимозан,
липополисахарид Porphyromonas gingivalis, липополисахарид Capnocytophaga
ochracea
TLR3
Двухцепочная РНК, полиинозин-полицидиловая кислота
TLR4
Липополисахарид Escherichia coli, липополисахарид Porphyromonas gingivalis,
липополисахарид Actinobacillus actinomycetemcomitans, липополисахарид
Fusobacterium nucleatum
TLR5
Флагеллин
TLR6
Пептидогликан, липотейхоевая кислота, зимозан, диацил-липопептид
TLR7
Имидазхинолин
TLR8
Одноцепочная РНК, Имидазхинолин
TLR9
Бактериальная ДНК, CpG олигодезоксинуклеотид
TLR10
Не определены

17.

Toll-подобные рецепторы, экспрессируемые
иммунными клетками
Клетки иммунной системы
Toll-подобные рецепторы
Нейтрофилы
TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
Моноциты/Макрофаги
TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8
Миелоидные дендритные клетки
TLR 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10
Плазмацитоидные дендритные
клетки
TLR 1, 6, 7, 9
В-лимфоциты
TLR 1, 3, 6, 7, 9, 10
Т-лимфоциты (Th1/Th2)
TLR 2, 3, 5, 9
T-лимфоциты (регуляторные)
TLR 2, 5, 8

18.

Защита от патогенов
Развитие толерантности
к комменсалам
Защита от патогенов
Двойственная
роль TLRs
Участие в патогенезе
заболеваний (аллергия,
аутоиммунные
заболевания,
хроническое
воспаление)
Индукция адаптивного
иммунного ответа
Патологическое
повреждение тканей
(воспаление,
деструкция)

19.

Экспрессия м-РНК для β-дефенсина hBD-2 в
нормальном эпителии слизистой оболочки рта. М-РНК
определяется в верхней части шиповатого слоя
НОРМА
ПАТОЛОГИЯ
Yoshihiro Abiko, Masto Saitoh, Michiko Nishimura et al.
Med Mol Morphol (2007) 40: 179-184

20.

ТLRs участвуют в выборе между
активацией и анергией клеток
слизистых оболочек

21.

Роль TLR в развитии иммунного ответа на
комменсалы и патогены
комменсалы
патогены
эпителиальные
клетки
эпителиальные
клетки
TGFβ
IL-1
IL-6
IL-8
ДК2
ДК1
PGE2
макрофаг
макрофаг
IL-10
IL-1
IL-6
IL-8
IL-12
CD4
Tr1
IL-10
толерантность
CD4
Th3
TGFβ
синтез IgA
Th1
IFNγ
клеточный
иммунный ответ
Th2
IL-4, IL-5
синтез IgA

22.

Роль TLR в адаптивном иммунном ответе
Лиганды TLR
Стимуляция экспрессии
костимулирующих
молекул и MHC II
CD28
Эндосома
CD80/86
Th
TCR
Индукция
адаптивного
иммунного
ответа
MHC II
Дендритная клетка
Цитокины
(ИЛ-‐12, ИЛ-‐4)
Реализация адаптивного
иммунитета через активацию клеток врожденного
иммунитета

23.

Роль механизмов врожденного
иммунитета в патогенезе
иммуноопосредованных заболеваний

24.

Роль TLR в патогенезе СКВ

25.

Роль TLR в развитии ревматоидного
артрита
Экзогенные лиганды
Эндогенные лиганды
TCR
Синовиоцит
MHC II
ФНОα
ИФНγ
Хемокины
Цитокины
Металлопротеазы
Воспаление и
разрушение сустава
Синовиальные фибробласты активируются экзогенными и эндогенными
лигандами

26.

Классический взгляд на патогенез БА
1)
Поглощение аллергена ДК
2)
Миграция ДК в лимфатическую ткань
3)
Презентация ДК аллергена Тh0
4)
Дифференцировка Th0 в Th2, пролиферация
5)
Продукция цитокинов Th2:
-IL-4- переключение изотипа В-клеток на синтез IgE;
-IL-5 – созревание эозинофилов и тучных клеток;
IL-4
-IL-9, IL-13 – гиперпродукция слизи
бокаловидными клетками
Смещение функциональной активности в сторону
Th2 (гиперпродукция ИЛ-4, снижение уровня
ИФН-γ)
6) IgE связывается с FcRI тучных клеток.
При повторной сенсибилизации этим же аллергеном
происходит быстрая активация тучных клеток,
секреция депонированных гранул и вновь
синтезируемых медиаторов.

27.

Роль лимфоидных клеток врожденного иммунитета (ILC)
в патогенезе БА
• Ответственны за более
быстрые защитные
реакции в ответ на
вторжение патогенов –
первая линия защиты
• Могут регулировать
адаптивный ИО за счет
ранней продукции
цитокинов
Woo Yeonduk, Jeong Dongjin, Chung Doo Hyun, Kim Hye Young. The Roles of Innate
Lymphoid Cells in the Development of Asthma. IMMUNE NETWORK Vol. 14, No. 4:
171-181, August, 2014

28.

Роль TLRs в
патогенезе
астмы
Gillina F. G., PHARMACOLOGICAL REVIEWS, 2012

29.

TLR7-опосредованное ингибирование аллергениндуцированного воспаления дыхательных путей
Drake M, Kaufman E, Fryer A, Jacoby D. The Therapeutic Potential of Toll-Like Receptor 7 Stimulation in Asthma.
Inflammation & Allergy - Drug Targets, 2012, 11, 484-491

30.

Лекарственные вещества, модулирующие активность TLR
Drake M, Kaufman E, Fryer A, Jacoby D. The Therapeutic Potential of Toll-Like Receptor 7 Stimulation in Asthma.
Inflammation & Allergy - Drug Targets, 2012, 11, 484-491

31.

Врожденный иммунитет
• 1) Обеспечивает элиминацию патогена в первые мин. и часы
после проникновения патогена
• 2) Функция осуществляется через гуморальные факторы и
разнообразные клетки миелоидного происхождения, которые не
образуют клонов,не подвергаются селекции, участвуют в
фагоцитозе, бактерицидности, воспалении
• 3) Распознавание реализуется через разнообразные рецепторы
(РРR, лектиновые, манозные и др.) эволюционно
законсервированы
• 4) Факторы врожденного иммунитета не изменяются в течение
жизни, контролируются генами зародышевой линии и
наследуются
• 5) Активация врожденного иммунитета не формирует иммунной
памяти
• 6) Индуцирует развитие адаптивного иммунного ответа

32.

Характеристика
адаптивного иммунного ответа
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Ключевую роль выполняют Т и В-лимфоциты, имеющие
клональный принцип организации.
Молекулы и рецепторы адаптивного иммунитета закладываются на
ранних этапах онтогенеза из небольшого количества зародышевых
генов.
Соматическая рекомбинация генов распознающих рецепторов
создает уникальный репертуар, способный распознать любой АГ.
Высочайшая специфичность распознавания.
Высочайшая чувствительность (распознавание на уровне отдельных
молекул).
Иммунологическая индивидуальность.
Иммунная память (запоминает ранние контакты с антигеном).
Иммунная толерантность (специфической неотвечаемостью на
антиген – «иммунитет наоборот», в том числе на «свое»).

33.

Благодарю за внимание!