Гипоталамический синдром пубертатного периода как органическое заболевание

1. Санкт-Петербургский государственный университет Медицинский факультет Кафедра патологии (зав. каф. – Л.П. Чурилов) Лаборатория

мозаики аутоиммунитета
Строев Ю.И.,
Чурилов Л.П.,
Али Нурин Сабер,
Гончарова Е.С.,
Каледина Е.А.,
Крук Л.П.
ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ПУБЕРТАТНОГО
ПЕРИОДА КАК ОРГАНИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ:
СВЯЗЬ С АУТОИММУНОПАТИЯМИ
HYPOTHALAMIC SYNDROME OF THE PUBERTARY PERIOD AS AN
ORGANIC DISEASE: CONNECTION WITH AUTOIMMUNOPATHIES
Работа поддержана грантом Правительства РФ (договор № 14.W03.31.0009 от 13.02. 2017 г.)
о выделении гранта для государственной поддержки научных исследований,
проводимых под руководством ведущих учёных

2.

ХХI ВЕК – ВЕК АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
В 1956 г. корифеи иммунологии
Ноэль М. Роуз и Э. Витебский, получив
путем иммунизации маркерным антигеном
тироцитов – тироглобулином – модель
болезни Хасимото на кроликах, впервые в
истории патофизиологии, в принципе,
доказали саму возможность
моделирования аутоиммунных болезней
Ноэль М. Роуз (США)
и Ю.И. Строев
На 3-й Международной
конференции «Аутоиммунитет
в норме и патологии (Москва,
Сколково, 2012 г.)
Иегуда Шёнфельд (Израиль)
и Ю.И. Строев
На 3-й Международной
конференции «Аутоиммунитет
в норме и патологии (Москва,
Сколково, 2012 г.)
Выдающимся иммунологам современности
Н.Р. Роузу и И. Шёнфельду принадлежит афоризм:
«ВСЁ ЯВЛЯЕТСЯ АУТОИММУННЫМ, ПОКА НЕ ДОКАЗАНО ОБРАТНОЕ»
Наиболее распространены
аутоиммунные заболевания щитовидной железы

3.

Пубертатное ожирение или гипоталамический
синдром пубертатного периода (Cиндром Симпсона-Пейджа
или ожирение с розовыми стриями ) – самая частая форма
ожирения подросткового периода и самое частое эндокринное
заболевание в этом возрасте.
Гипоталамический синдром пубертатного периода
(ГСПП) возникает в основном в возрасте 11–17 лет.
Актуальность этой проблемы определяется не только
высокой частотой синдрома, но и высоким риском развития
у таких подростков сердечно-сосудистых заболеваний ,
в частности, артериальной гипертензии.
Вопрос этиологии и патогенеза синдрома до сего
времени остается спорным. По современным представлениям,
– это нейроэндокринный синдром возрастной перестройки
организма с дисфункцией гипоталамуса, гипофиза и других
эндокринных желез.
Непосредственную причину развития синдрома
выявить обычно не удаётся.
Немедикаментозные и медикаментозные методы
лечения не дают при ГСПП стойкого и продолжительного
эффекта, что, очевидно, связано с отсутствием единого
понимания патологических процессов при этой подростковой
патологии .

4.

У мужчин и женщин на коже могут
возникать полосы (стрии) от краснофиолетового цвета (синдром Иценко–
Кушинга, передозировка
глюкокортикоидов) до розового
(ожирение с розовыми стриями у
подростков) и даже белого цвета
(беременность, синдром Марфана)
либо желтоватого (очаговый эластоз).
Их этиология окончательно не
установлена.
Стрии были описаны еще немецким
врачом J. G. Roederer,
который считал их типичными
для беременных.
Рёдерер
Йоганн Георг (1726–1763),
профессор
клиники акушерства Гёттингенского
университета, почетный член
Санкт-Петербургской академии наук

5.

Следует отметить, что ГСПП практически никогда
не превращается в классическую болезнь Иценко–
Кушинга, то есть при ГСПП не бывет
секретирующейо АКТГ базофильной аденомы
аденогипофиза.
Однако мы первыми обратили внимание на то,
что практически у каждого подростка
с ожирением с розовыми стриями
можно выявить целый набор как малых,
так и больших стигм дисплазии соединительной ткани
марфаноподобного фенотипа.
Нами также было показано, что практически все подростки с
таким ожирением приходят к аутоиммунному тироидиту, а в
более старшем возрасте – к метаболическому синдрому
(сахарному диабету 2-го типа).
Наблюдения Ю.И. Строева

6. СИНДРОМ ИЦЕНКО-КУШИНГА (наблюдение Ю.И. Строева)

Лунообразное лицо
КАРДИНАЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ:
Характерное ожирение
с тонкими конечностями
Лунообразное лицо с плеторой
Кожные стрии
Понижение углеводной толерантности
«Горбик буйвола»
Перераспределение жира
Плеторическое лицо
Артериальная гипертензия
Гирсутизм у женщин
Аменоррея, гипогонадизм
Красные стрии / экхимозы
Вульгарные угри (акне)
Артериальная гипертензия
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ:
Аменорея
Утомляемость и слабость
Лимфоцитопения
Склонность к кровотечениям
Гипергликемия
Остеопороз
Щелочная моча
Патологические переломы
Гипокалиемия
Алкалоз
Экхимозы
Гипернатриемия
Психические расстройства
Полицитемия
Неврологическая
симптоматика
Головные боли
Язвы голеней
Полидипсия
Дексаметазоновая (проба Дженкинса-Лиддля, малая и большая)
Камни в почках
Полицитемия умеренная Метопироновая (проба Дженкинса-Лиддля)
Экзофтальм
функциональные пробы:

7. БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО-КУШИНГА

Пациентка Ш-ко Юлия Андреевна, 28 лет.
Красные стрии с единичными экстравазатами
«Горбик буйвола»

8. Симптом «горбика буйвола» (Гонконг, 2010)

9. ЯТРОГЕННЫЙ СИНДРОМ КУШИНГА Пациентка Конд-ва, 73 г., и/б № 492; набл. 17 марта 2017 года. Д-з: Бронхиальная астма,

гормонозависимая (полькортолон).
Лекарственный кушинг.
Артериальная гипертензия (лизиноприл). Аутоиммунный тироидит Хасимото.
Гипотироз, компенсируемый эутироксом
(наблюдение Ю.И. Строева)

10.

Пациент Б-ов Д.А., 24 г., и/б № 1598. Набл. с 28.07.2014.
Зудящий дерматит. Злоупотреблял глюкокортикоидами – дипроспаном
(наблюдение Ю.И. Строева)

11.

О. Кюсю
Хакару Хасимото
(1881-1934)
Единственная печатная работа
Х. Хасимото (1912 г.)
Объявление о лекциях
Л.П. Чурилова и
Ю.И. Строева
в Императорском
университете Кюсю в
здании, где работал
Хакару Хасимото.
Аутоиммунный тироидит (АИТ) Хакару Хасимото, открытый 107 лет назад
и лишь в 1938 г. узаконенный как новая нозологическая единица
«болезнь Хасимото», ныне – самое частое в мире эндокринное заболевание,
оставившее позади даже сахарный диабет.
Это – причина высокой частоты гипотироза в нейододефицитных районах. В
Гомельской обл. (Беларусь) после аварии на ЧАЭС заболеваемость АИТ среди детей
и подростков возросла более чем в 600 раз!
Огромную роль в этиологии АИТ играют генетика злоупотребление йодидами.

12.

Строев Ю.И., Чурилов Л.П.
ОСТОРОЖНО: «ЙОДНИКОВЫЙ ПЕРИОД»!
(К ЗАКОНОПРОЕКТУ ОБ ОБЯЗАТЕЛЬНОМ ЙОДИРОВАНИИ ПОВАРЕННОЙ СОЛИ)
Yury I. Stroev, Leonid P. Churilov
CAUTION: THE "IODIZE AGE"!
(TO THE BILL ON MANDATORY IODIZATION OF TABLE SALT)
«Здоровье — основа человеческого потенциала:
проблемы и пути их решения».
СПб., 2016. Т.11, часть 1. – C. 135-149.

13. ВНЕШНИЕ СИМПТОМЫ АИТ С ГИПОТИРОЗОМ (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ)

Типичная внешность больных гипотирозом в исходе аутоиммунного тироидита
(пастозность лица, отечность век и выражение не выспавшегося человека)

14.

Пациентка Вас–ва С.М., 49 лет, (и/б № 264.03.11)
Диагноз: аутоиммунный тироидит, тяжелый гипотироз
(наблюдение Ю.И. Строева)
24 октября 2013 г.
ДО ЛЕЧЕНИЯ
10 апреля 2014 г.
ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ
ЛЕВОТИРОКСИНОМ

15. ДИНАМИКА ВНЕШНИХ ПРИЗНАКОВ ГИПОТИРОЗА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ТИРОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ (собственные наблюдения)

Пациентка К-ва Т.В., 60 лет.
Диагноз: аутоиммунный тироидит, микседема.
2013 г.
2000 г.
2001 г.
(снизила дозу эутирокса !)
2007 г.
2010 г.
Изменение внешности больной Х-ко, 59 лет,
страдающей АИТ и гипотирозом,
при лечении левотироксином в течение 6 месяцев.
2012 г.
Ю.И. Строев
с пациенткой Т.В. К-вой.
2014 г.

16. Существует тесная связь между гормонами щитовидной железы и действием половых гормонов. При первичном гипотирозе повышается

секреция гипоталамического
гормона – тиролиберина, который является одновременно и пролактолиберином.
Поэтому при гипотирозе при любом гипотирозе, даже у детей и подростков,
повышается уровень не только тиротропного гормона, но и гормона аденогипофиза –
пролактина, который обладает более широким, чем все в совокупности остальные
гормоны, спектром биологического действия (более 300 эффектов!).
Установлено, что гиперпролактинемия подавляет стероидогенез в яичниках
и яичках, что приводит к маскулинизации женщин и феминизации мужчин – ведущих
причин бесплодия.
Поэтому нарушение репродуктивной функции редко бывают
изолированными и часто сочетается с тироидитом Хасимото и гипотирозом.

17. Пролактин – стимулятор иммунитета

Стимулирует антигенпредставляющие клетки
Способствует дифференцировке
Т-хелперов 1 типа и ГЗТ
Усиливает продукцию ряда аутоантител
Считается гормоном и аутакоидом (может
вырабатываться лимфоцитами)
Служит провокатором СКВ, АИТХ и ряда
аутоаллергических заболеваний

18.

Стойкое повышение уровня пролактина наблюдается почти у
трети подростков с головными болями, особенно – девушек.
Длительно существующий, нераспознанный или недостаточно
лечен-ный гипотироз приводит к гипертрофии пролактинотрофов
аденогипофиза, которые под влиянием избытка ТИРОЛИБЕРИНА
(пролактолиберина) с неконтролируемой гиперпролактинемией могут
трансформироваться в аденому гипофиза – пролактиному.
Термином "пролактинома" называют доброкачественное
образование гипофиза, особенностью которого является продуцирование
лютеотропного гормона – пролактина.
У женщин пролактиномы обычно небольшие – микроаденомы, и
они хорошо лечатся консервативными методами.
Однако у мужчин пролактиномы обычно большие –
макроаденомы, и их нередко приходится удалять хирургическим путем.

19.

«ЕСЛИ НЕБЕРЕМЕННАЯ
ЖЕНЩИНА ЛАКТИРУЕТ –
У НЕЕ ПРЕКРАЩАЮТСЯ
МЕНСТРУАЦИИ»
Гиппократ Косский

20. ПРОДЕЛКИ ПРОЛАКТИНА У МУЖЧИНЫ И ЮНОШИ, СТРАДАЮЩИХ АУТОИММУННЫМ ТИРОИДИТОМ ХАСИМОТО С ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЕЙ (НАБЛЮДЕНИЯ Ю.И.

СТРОЕВА)

21.

По нашим данным, 98% лиц, страдающих ГСПП, имеют дисплазию
соединительной ткани марфаноподобного фенотипа с избытком
лептина, а также трансформирующих факторов роста – TGF-β-1 и
TGF-β-2, что способствует развитию у них аутоиммунного тироидита,
гипотироза, вторичного (в том числе гипотироидного) ожирения
и раннего метаболического синдрома

22.

23. НАМИ БЫЛО ПОКАЗАНО, ЧТО ЛИЦА С ДИСПЛАЗИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ, ОСОБЕННО МАРФАНОИДНОГО ФЕНОТИПА, СОСТАВЛЯЮТ ГРУППУ РИСКА ПО

ТИРОИДИТУ ХАСИМОТО
Скрининг-тест
Штейнберга
(симптом
«большого
пальца»)
Скрининг-тест Валькера–Мурдаха
(«симптом запястья»)
Пациентов с такими
симптомами необходимо
обследовать
на тироидит Хасимото
Дискинезия желчного пузыря

24.

Обследовано 442 пациента (женщин – 328, мужчин – 114) в
возрасте от 12 до 39 лет с ГСПП.
У всех отмечалось сочетание различных стигм дисплазии
марфаноидного фенотипа или имевших его в анамнезе.
Крук Л.П.
По результатам наших наблюдений, у большинства (90,72%)
пациентов с гипоталамическим синдромом пубертатного периода были
обна-ружены АТ к ТПО и АТ к ТГ, а также типичные для аутоиммунного
тироидита ульрасонографические признаки. что является
доказательством наличия у них аутоиммунного тироидиа.
Эти лабораторные данные, наряду с типичной картиной УЗИ и
клиникой гипофункции щитовидной железы (гипотироза) давали
достаточно оснований для диагностики у них гипотироза в исходе
аутоиммунного тироидита Хасимото.
Чернеющий акантоз
(acanthosis nigricans)
у подростка с ГСПП
(наблюдение Ю.И. Строева)

25.

Али Нурин Сабер
МРТ-структура гипофиза
у лиц с аутоиммунным
тироидитом без сочетания
с синдромом
Симпсона – Пейджа
Магнитно-резонансная
томография гипофиза с
контрастированием.
Микроаденома гипофиза
(пролактинома)
(наблюдение Ю.И. Строева)

26.

При аутоиммунном тироидите самой значимой причиной как
первичного, так и вторичного бесплодия, являются гипотироз,
вторичная гиперпролактинемия и сопровождающий её андрогенизм.
Лечение женщин с бесплодием при АИТ адекватными дозами
тироидных гормонов в сочетании с агонистами дофамина (достинекс,
бромокриптин и др.) позволяет в значительном числе случаев
добиться наступления и пролонгирования беременности (в наших
наблюдениях – у 42,3% пациенток).
Уровни пролактина, тестостерона и АТ к ТПО были
Каледина Е.А.
достоверно выше в группе женщин, у которых не наступила
беременность.
При наличии у женщины бесплодия неясного генеза
необходимо исследовать функцию щитовидной железы и уровень
пролактина с целью диагностики аутоиммунного тироидита и
вторичной гиперпролактинемии с андрогенизмом.
ТТГ
АТ к ТПО
Пролактин
Тестостерон
Уровни ТТГ, АТ к ТПО, пролактина и тестостерона
в группе с зачатием (красный столбик) и в группе без зачатия (синий столбик)

27. НАШ СКРОМНЫЙ ВКЛАД В УВЕЛИЧЕНИЕ ЧИСЛЕННОСТИ НАСЕЛЕНИЯ РОССИИ

28.

12,1%
норма
Гончарова Е.С.
33,6%
неоднородная
структура
46,7%
аденома
Структура МРТ-патологии гипофиза у подростков
с аутоиммунным тироидитом Хасимото
в сочетании с ГСПП

29.

Аутоиммунный тироидит без ГСПП
(данные Али Нурин Сабер)
Аутоиммунный тироидит с ГСПП
(данные Гончаровой Е.С.)
Сравнение МРТ-картины гипофиза пациентов с аутоиммунным
тироидитом Хасимото, не страдающих ГСПП (слева)
и страдающих ГСПП (справа)

30.

Гончарова Е.С.
Уровни пролактина и кортизола при различной
МРТ-патологии гипофиза
у лиц с аутоиммунным тироидитом и ГСПП
Уровни пролактина и кортизола
у мужчин с ГСПП
Уровни пролактина и кортизола у
женщин с ГСПП
Положительная
статистически значимая
корреляционная связь
между пролактином и
кортизолом
(r = 0,374, p = 0,35) в
группе мужчин.
Положительная средней
силы (r=0,67), но
незначимая связь (p =
0,548) между пролактином
и кортизолом у женщин.

31.

Заключение
У 87,8% подростков и лиц молодого возраста, страдающих аутоиммунным
тироидитом в сочетании с ожирением с розовыми стриями, картина МРТ гипофиза с
контрастированием оказалась патологической.
Нормальная картина гипофиза наблюдалась лишь у 12,1% лиц, страдающих
аутоиммунным тироидитом и ожирением с розовыми стриями, что сопровождалось
более низким уровнем гиперпролактинемии.
Аденома гипофиза (пролактинома) обнаружена у 46,73% лиц, страдающих
аутоиммунным тироидитом и ожирением с розовыми стриями, что сопровождалось
выраженной гипепролактинемией.
У 33,6% лиц, страдающих аутоиммунным тироидитом и ожирением с
розовыми стриями, обнаружена картина неоднородной структуры гипофиза, которую
можно объяснить аутоиммунным гипофизитом и лимфоцитарными инфильтратами
(по аналогии с неоднородной структурой и узлами щитовидной железы при
аутоиммунном тироидите Хасимото).
Практически одинаковая частота различной патологии гипофиза,
обнаруженной на МРТ у лиц с аутоиммунным тироидитом как с ГСПП, так и без него,
позволяет предположить, что в их основе лежат единые аутоиммунные процессы,
вызванные первичной патологией щитовидной железы – тироидитом Хасимото.
В подавляющем большинстве случаев (87,8%) ожирение с
розовыми стриями у подростков и лиц молодого возраста – аутоиммунная,
а не функциональная патология гипофиза, обусловленная аутоиммунным
гипофизитом на фоне пока еще неизлечимого хронического аутоиммунного
тироидита Хасимото с исходом в гипотироз, который без лечения его
левотироксином будет постоянно провоцировать гиперпролактинемию.

32. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!