Изменение трансплантационной активности

1.

Аутологичная ТГСК. Принцип
метода. Показания.
Осложнения.
Козлов АВ

2.

Изменение трансплантационной активности
1980-2009
35,000
Autologous
30,000
Allogeneic
Transplants
25,000
20,000
15,000
10,000
5,000
0
'80 '81 '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 '08 '09

3.

Эволюция концепции противоопухолевой
терапии
1960-1990
1838
Клеточная
теория
1948
Химиотерапия
S.Farber
Высокодозная химиотерапия, основанная
на единой концепции опухолевого роста
1845
1854-55
Лейкоз как
«аномальная
пролиферация»
Понятие
неоплазии
1954
1955-64
Концепция общих
биологических
процессов
Программа
скрининга
потенциально
активных веществ
J.Monod
Универсальная
теория
«аномальной
пролиферации»
«Универсальная
терапия»
1971-1984
Достигнут предел
эффективности
Биологические
различия
Исследование биологии опухолей,
изучение отдельных форм заболеваний
Ryu-Won Kim, Cancer Drugs Discovery: Science and History 1st Ed, 2016

4.

История метода
• После последствий взрыва атомной бомбы (костно-мозговая
аплазия) ученые стали искать пути восстановления функции
костного мозга у пострадавших от радиации.
• В 50-х годах 20-го века было показано, что постлучевая аплазия
кроветворения может быть излечена трансфузией сингенного
(однояйцевый близнец) костного мозга (опыты на мышах)

5.

История метода
*1957 трансфузия костного мозга человеку (Е. Доннал Томас)
• 1958 –Первое описание человеческого лейкоцитарного антигена
гистосовместимости (A2)
• 1963- Первое успешное приживление костного мозга. Описание
оРТПХ и хРТПХ
• 1968-Разработка серологического HLA-типирования (Van Rood,
Terasaki)
• 1968- Первая успешная родственная алло-ТГСК у пациента с
иммунодефицитом (ТКИН) (Good, De Vries)

6.

История
• 1977 – первая публикация о 100 пролеченных пациентах с острым
лейкозом с использованием алло-ТГСК (Thomas ED)
• 1991 году успешно проведена первая в СССР аллогенная
трансплантация костного мозга у ребёнка ( Афанасьев БВ)

7.

Стволовые клетки
• Обладают способностью к
делению в течение всей жизни
человека
• Самообновление
• Могут существовать во всех
органах
• Репарация тканей
• Замена клеток по мере их
естественной гибели
• Способность циркулировать из
одной ткани в другую?

8.

Источники стволовых клеток
• Три основных вида
• Стволовые клетки взрослых
• Основной источник – костный
мозг
• Стволовые клетки
пуповинной крови
• Циркулирующие стволовые
клетки пуповинной крови
• Эмбриональные стволовые
клетки
• Источник-ранние стадии
развития эмбриона

9.

Принципы аутологичной ТГСК
• АутоТГСК позволяет провести ВЫСОКОДОЗНУЮ химио/лучевую терапию за
счет поддержки кроветворения инфузией гемопоэтических клеток
заготовленных и замороженных до начала лечения, при этом максимально
сократив период цитопении.
*Так как эффект такого лечения основан исключительно на цитотоксическом действии
химио/лучевой терапии, другое широко используемое определение аутоТГСК это –
высокодозная полихимиотерапия с поддержкой стволовыми клетками.

10.

Ауто-ТГСК
Трансплантация ли в полном смысле этого слова?
Этапы
1) Режим кондиционирования (высокодозная химиотерапия,
лучевая, иммунотерапия)
2) Инфузия стволовых клеток (через ЦВК)
3) Цитопения
4) Приживление
5) Посттрансплантационный период

11.

Виды ТГСК
• Два основных вида ТГСК
• Ауто: отсутствие иммунного конфликта
• Инфузия ГСК для «защиты» от ВДПХТ
• Доза химиотерапии «убивающая» костный мозг
• Алло: Родственная
• Неродственная
• Пуповинная
• Комбинация химиотерапии и иммунотерапии

12.

Сбор гемопоэтических стволовых клеток
Ауто ГСК из клеток
пуповинной крови –
единичиные случаи (не
стоит хранить пуповинную
кровь «для себя»)
Костный мозг
Периферическая кровь

13.

Сбор аутологичных периферических
гемопоэтических стволовых клеток (ПСКК)
• Циркуляция в крови ПСКК (CD34+) увеличивается после
назначения г-КСФ и химиотерапии.
• Сбор ПСКК является амбулаторной процедурой. Проводятся
ежедневные введения г-КСФ донору (в течение 5 дней), сбор
ПССК проводится с помощью афереза в течение 4-5 часов. Кровь
донора поступает из вены в аппарат для афереза, где
сепарируется так называемы buffy coat, содержащий ПСКК.
Остальная часть крови возвращается пациенту.

14.

Периферические стволовые клетки (ауто)
• Трансплантация периферических гемопоэтических стволовых
клеток является самым частом из всех видов трансплантации в
медицине.
• Внедрение данного вида ТГСК в 1986 привело к практически
полному вытеснению трансплантации аутологичного костного
мозга.

15.

История ПСКК
• Максимов -предположение о существовании гемопоэтических стволовых клеток
(начало 20-го века)
• Разработка технологии афереза (60-ые годы 20-го века), что позволило получать
богатые лейкоцитами концентраты в течение 2-3 часов (благодаря «обработке» 2-3
объемов ОЦК)
• В 70-ые годы сомневались в полноценной способности ПСКК к восстановлению
всех функций костного мозга, тк не удавалось набрать полноценный трансплантат
(стволовые клетки набирались без стимуляции).
• В 1986 в Гейдельберге выполнена первая в мире успешная трансплантация ПССК
пациенту с НХЛ (без использования мобилизации)
• Разработка методов мобилизации ГСК (гКСФ – увеличиение ГСК в периферической
крови до 100 раз от базового уровня, химиотерапия-миелосупрессия)
• С середины 90-ых годов ауто-ПСКК заменили ауто-костный мозг
• Мозабил (= plerixafor, антагонист рецептора CXCR4)

16.

Источник трансплантат при ауто-ТГСК
Трансплантации, %
100
Костный мозг
Периферическая кровь
Комбинация
80
60
40
20
0
1999-2003
2004-2008
Возраст 20 лет
1999-2003
2004-2008
Возраст >20 лет
SUM10_8.ppt

17.

ПСКК vs КМ
• Сравнимая частота осложнений для донора
• Описаны такие редкие осложнения при использовании г-КСФ как
разрыв селезенки и гемолитический криз серповидноклеточной
анемии
• 0.6% тяжелых побочных эффектов при мобилизации ПСКК
• В трансплантате ПСКК в 3 раза больше CD34+ (быстрее
восстановление), чем в КМ (самое важное преимущество ПСКК)

18.

Миелоэксфузия
В процессе миелоэксфузии аспирируется 7501500 мл костного мозга из задних гребней
подвздошной кости под общей анестезией.

19.

Миелоэксфузия

20.

Криоконсервация ГСКК
• Добавление консерванта (ДМСО) к концентрату гемопоэтических
стволовых клеток
• Замораживание продукта в жидком азоте
• Размораживание трансплантата перед реинфузией
• Позволила набирать ГСК за несколько попыток до необходимой
дозы CD34+

21.

Предтрансплантационное обследование
-оценка статуса основного заболевания
-Оценка соматического статуса (индекс Карновского)
-функция легких (ФВД, КТ)
-сердечно-сосудистой системы (ЭХО, ЭКГ)
-функция почек (проба Реберга)
-санация ротовой полости

22.

Режимы кондиционирования
• Первый этап трансплантации. Может включать химиотерапию,
тотальное облучение тела, иммунотерапию. Длится 1-10 дней.
• При ауто-ТГСК является основным лечебных воздействием
(высокодозная химиотерапия), в то время как при алло-ТГСК
также необходим для подавления иммунной системы реципиента
(уменьшение риска отторжения), создания «свободного
пространства» для трансплантируемых ГСКК.
• Вид режима кондиционирования зависит от нозологии, типа
ТГСК, сопутствующей патологии, возраста и др.

23.

Режимы кондиционирования
• Ауто и алло:
• миелоаблативные режимы кондиционирования приводят к
необратимому подавлению костного мозга реципиента. Более
высокая токсичность и трансплантационная летальность.
• Алло
• Режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью.
Были разработаны с целью снижения трансплантационной
летальности при алло-ТГСК. Иммуноабляция без миелоабляции,
что достаточно для приживления донорского костного мозга.

24.

Выбор препаратов для режима
кондиционирвания
Данные CIBMTR 2009-2012
Аллогенные (n=26538)
Аутологичные (n=27005)
Препарат
Флударабин
Циклофосфан
Бусульфан
АТГ
Мелфалан
МАТ
Этопозид
Тиотепа
Цитозар
Кармустин
Клофарабин
Треосульфан
Пентостатин
N
%
Препарат
14438
13765
11673
8301
4147
2065
1430
1193
679
479
315
311
154
54
52
44
31
16
8
5
4
3
2
1
1
1
Мелфалан
Этопозид
Кармустин
Цитозар
Циклофосфан
Бусульфан
Карбоплатин
МАТ
Тиотепа
Гемцитабин
РФП
Бортезомиб
Ломустин
N
%
21488
11162
8486
6694
4297
1943
1486
1214
987
214
205
195
151
80
41
31
25
16
7
5
4
4
1
1
1
1
• Исходно
использовалась
эмпирическая комбинация
ТОТ + Циклофосфан
• В дальнейшем чаще всего
использовалась комбинация
бусульфан-циклофосфан
(Santos, Tutschka)
• Постепенная
замена
концепции «высвобождения
пространства» концепцией
«трансплантат-противопухоли»
Thomas’ hematopoietic cell transplantation stem cell transplantation. Wiley-Blackwell (2016)

25.

Выбор препаратов для высокодозной
химиотерапии
Х2
Х4
Х6
Х8
IC90
Х 10
Доля выживших клеток
1,0
Ara-C
0,1
Mtx
BCNU
Doxo
VP-16
0,01
Cpm
0,001
Bu
Mel
Cpm
IC90 – концентрация
препарата, уменьшающая
количество клеток на 90%
Thio
BCNU
Cis/Carbo
Cis/Carbo
VP-16
Bu
Doxo
Ptx
Mtx
0,0001
Mel
Thio
Ptx
Ara-C
Активность химиопрепаратов in vitro
Клинически оправдано использование высокодозных режимов, позволяющих увеличить
цитотоксичность препарата для опухолевых клеток не менее, чем на 3 порядка по
сравнению со стандартными дозами.
Holland-Frei Cancer Medicine, 6th Ed (2003)
Thomas’s Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 3rd Ed (2003)

26.

Принципы формирования режима
кондиционирования
1.Препараты с дозозависимым эффектом
2.Препараты эффективные при данной нозологии
3.Синергизм действия
4.Различные механизмы резистентности
5.Отсутствие перекрестной токсичности

27.

Дозолимитирующая токсичность
Препарат
Гемат.
Мукозит
Циклофосфан
+
Мелфалан
+
+
Тиотепа
+
+
Бусульфан
+
BCNU
+
Нейро
Нефро
Кардио
Пульмо
ВОБ
8х
+
6х
8-10 х
+
+
Цисплатин
+
Карбоплатин
Этопозид
+
+
Доксорубицин
+
+
Паклитаксел
+
+
ИД1
+
8х
+
3х
+
3х
+
4-5 х
3-6 х
+
+
3-4 х
5х
1 Увеличение интенсивности дозы, допустимое при последующей ауто-ТГСК
Thomas’s Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 3rd Ed (2003)
Perry MC, Chemotherapy Source Book, 4th Ed (2008)

28.

Инфузия трансплантата
• Проводится минимум через 24 часа по окончании режима
кондиционирования (так называемы день 0)
• Обычно проводится через центральный венозный катетер (как
переливание крови) в течение 30 минут
• В случае ауто-ТГСК трансплантат обычно подвергается
криоконсервированию в отличии от алло-ТГСК (обычно не
замороженный свежий трансплантат)
• Большая часть побочных эффектов обусловлена ДМСО

29.

Осложнения реинфузии трансплантата
• Гемолиз
• Аллергия
• TRALI (ассоциированное с трансфузией острое повреждение легких)
• Токсичность диметилсульфоксида
• Лихорадка
• Жировая эмболия
• Кровотечение (вследствие содержащегося антикоагулянта)
• Перегрузка объемом (артериальная гипертония)
• Гипотермия
• Разрыв пакета с трансплантатом
• Острая почечная недостаточность

30.

Инфузия трансплантата

31.

Реинфузия ГСКК
• Реинфузия ГСКК
проводится внутривенно
• Эффекта «хоуминга»
в ниши костного
мозга
• Важная роль Тлимфоцитов для
приживления

32.

Показания. Ауто-ТГСК
• В Европе на ауто-ТГСК приходится приблизительно 60% от всех проводимых ТГСК.
• При этом около 50% - пациенты с множественной миеломой, 30% - неходжкинская
лимфома, 10% -лимфома Ходкина и 3% - лейкоз
• Другими более редкими показаниями являются: солидные опухоли (саркома
Юинга, нейробластома, опухоли ЦНС, герминогенные опухоли), амилоидоз,
аутоиммунные заболевания (около 1%).
• Среди аутоиммунных заболеваний ауто-ТГСК чаще всего выполняется пациентам с
рефрактерным течением рассеянного склероза, системной склеродермией,
системной красной волчанкой, болезнью Крона и ювенильным идиопатическим
артритом.
• По мере развития медицины показания для ауто-ТГСК изменяются (например, в 90ые годы рак молочной железы с метастазами был одним из основных показаний
для ауто-ТГСК в 90-ые годы, в настоящее время это не является показанием для
ауто-ТГСК)

33.

Показания для ауто-ТГСК
Онкологические заболевания
Множественная миелома
Неходжкинская лимфома
Болезнь Ходжкина
Острые лейкозы
Нейробластома
Герминогенные опухоли
Опухоли ЦНС
Не онкологические
заболевания
Аутоиммунные заболевания
Амилоидоз

34.

Показания для ТГСК в США, 2008 г
5,500
Allogeneic (Total N=6,672)
Number of Transplants
5,000
Autologous (Total N=10,302)
4,500
4,000
3,500
3,000
2,500
2,000
1,500
1,000
500
0
Multiple
Myeloma
NHL
AML
HD
ALL
MDS/MPD Aplastic
Anemia
CML
Other
Leuk
Other
Cancer
NonMalig
Disease

35.

Количество трансплантации в зависимости от возраста
100
< 50 years
50 years
< 60 years
60 years
Transplants, %
80
60
40
20
0
1988-1994 1995-2001 2002-2008
1988-1994 1995-2001 2002-2008
Allogeneic Transplants
Autologous Transplants

36.

Показания к трансплантации у детей
с солидными опухолями (EBMT)
Показания для ТГСК у детей с солидными опухолями (< 18 лет)
Заболевание, течение
Алло-ТГСК
Ауто-ТГСК
Родств.
Неродств.
Альтерн.
Герминогенная опухоль, рез/рец
C (II)
C (II)
C (II)
C (II)
Саркома Юинга, высокий риск или рец
D (II)
D (III)
D (III)
S (II)
Мягкотканные саркомы, высокий риск или рец
D (II)
D (II)
D (III)
С (II)
Нейробластома, высокий риск
C (II)
D (III)
D (III)
S (II)
Нейробластома, >ПР1
C (II)
D (III)
D (III)
C (II)
Остеогенная саркома, высокий риск
N (III)
N (III)
N (III)
D (II)
Опухоль Вильмса >ПР1
N (III)
N (III)
N (III)
D (II)
Опухоли ЦНС
N (III)
N (III)
N (III)
D (II)
Уровень рекомендации
S = Standard of care, «золотой стандарт» терапии
C = Clinical evidence available, возможный вариант терапии
D = Developmental, экспериментальная терапия
N = Generally not recommended, не рекомендовано
Уровень доказательности
I = по крайней мере одно рандомизированное исследование
II = по крайней мере одно исследование без рандомизации
III = мнение экспертов, описательные исследования, заключения
экспертных комитетов

37.

Показания к трансплантации у детей
с солидными опухолями (ASBMT)
Показания для ТГСК у детей с солидными опухолями (< 18 лет)
Заболевание, течение
Алло-ТГСК
Ауто-ТГСК
Герминогенная опухоль, рез/рец
D
C
Саркома Юинга, высокий риск
D
S
Мягкотканные саркомы рез/рец
D
D
Нейробластома, высокий риск/рез
D
S
Нейробластома, рец
N
C
Остеогенная саркома, высокий риск
N
C
Медуллобластома
N
C
Другие опухоли ЦНС
N
C
S = Standard of care
«Золотой стандарт» терапии
C = Clinical evidence available
Возможный вариант терапии
D = Developmental
Экспериментальная терапия
N = Generally not recommended
Не рекомендовано
ASBMT = American Society for Blood and Marrow Transplantation
Американская ассоциация трансплантации костного мозга
1 Navneet S Majhail, BBMT 2015, article in print

38.

Тандемная ауто-ТГСК
• Проведение 2-х (и более) трансплантаций костного
мозга в течение 3-4 месяцев в рамках протокола
лечения
• Может быть комбинация ауто+ауто или ауто+алло
• Чаще всего применяется при миеломе,
медуллобластоме и нейробластоме

39.

Множественная миелома
• Аутологичная ТГСК при множественной миеломе в первой
ремиссии является стандартом и сопровождается более высокой
БРВ и ОВ.
• Режимы кондиционирования:
• мелфалан 200 mg/m2
• MEL140 + TBI
• BUMEL
режимы сопоставимы по эффективности

40.

Probability of Survival, %
ОВ у пациентов с множественной миеломой после ТГСК
100
100
90
90
80
80
70
70
autologous transplant
(N=22,254)
60
60
50
50
40
40
HLA-matched sibling, Allo (N=878)
30
20
30
20
Unrelated, Allo (N=143)
10
10
P < 0.0001
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6

41.

НХЛ
• Рецидивирующее и рефрактерное течение
• Лимфома из клеток мантии в 1-ой ремиссии
• Самый часто применяемый режим кондиционирования BEAM
(кармустин, этопозид, цитозар, мелфалан)

42.

Probability of Survival, %
ОВ при ДВККЛ
100
100
90
90
80
80
70
70
Chemosensitive (N=6,203)
60
60
50
50
40
40
30
30
Chemoresistant (N=447)
20
20
10
10
P < 0.0001
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6
Slide 46
SUM10_53.ppt

43.

Probability of Survival, %
ОВ при фолликулярной лимфоме
100
100
90
90
80
80
Chemosensitive (N=1,995)
70
70
60
60
50
50
Chemoresistant (N=160)
40
40
30
30
20
20
10
10
P < 0.0001
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6

44.

Лимфома из клеток мантии, ОВ
100
100
Probability of Survival, %
90
90
Родственная алло-ТГСК, РИК (N=229)
Родственная алло-ТГСК, МАК (N=284)
80
70
80
70
Ауто-ТГСК (N=2,390)
60
60
50
50
40
40
Неродственная алло-ТГСК, МАК
(N=94)
30
30
Неродственная алло-ТГСК, РИК (N=184)
20
20
10
10
P < 0.0001
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6

45.

Вероятность рецидива или прогрессии после ауто или
алло ТГСК в зависимости от типа лимфомы
Gross TG, Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Feb;16(2):223-30

46.

5-летняя бессобытийная выживаемость (ауто vs allo)
Gross TG, Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Feb;16(2):223-30

47.

Лимфома Ходжкина
• Рефрактерная и рецидивирующая лимфома Ходжкина
• Самый часто используемый режим кондиционирования BEAM
• Излечиваемость около 50% пациентов

48.

Probability of Survival, %
Лимфома Ходжкина, ОВ
100
100
90
90
Полная ремиссия (N=2,437)
80
80
70
70
60
60
Не полная ремиссия,
химиочувствительность
(N=3,237)
50
40
50
40
Не полная ремиссия, химиорезистентность
(N=699)
30
30
20
20
10
10
P < 0.0001
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6

49.

Ауто-ТГСК и лимфома Ходжкина
• показаниями для проведения ауто-ТГСК - рецидивирующее или
рефрактерное (Р-Р) течение ЛХ
• химиочувствительный ранний рецидива
• достижение ответа на последующие линии терапии в случае
рефрактерного течения
• химичувствительный поздний рецидив (спорно, но, в целом, эта точка
зрения также является достаточно аргументированной (Cortez AJP и
соавт., 2011).
• Проведение ауто-ТГСК в случае химиорезистентности, в целом, не
показано (только очень незначительная часть этих пациентов может
быть излечена ауто-ТГСК)

50.

Ауто-ТГСК и ЛХ
• Критическая важность достижения ПР перед ауто-ТГСК
• Использование современных методов иммунотерапии
(ниволумаб, адцетрис) позволяет увеличивать число пациентов с
Р-Р ЛХ в ПР перед ауто-ТГСК
• Существует позиция о теоретической не обоснованности
проведения ауто-ТГСК у химиорезистентных пациентов после
успешной иммунотерапии

51.

Злокачественные опухоли у детей
11%
5%
32%
6%
7%
8%
11%
20%
Leukemia
CNS tumors
Lymphomas
Neuroblastoma
Sarcomas
Wilms tumor
Bone tumors
Misc

52.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ ЦНС
1. Составляют 20% от всех
онкологических
заболеваний у детей
2. Занимают второе место
по частоте встречаемости
после острых лейкозов
3. Самая часто
встречающаяся солидная
опухоль у детей

53.

Эпидемиология опухолей ЦНС
Россия:
Германия:
- 1,4 новых случая в год на
100.000 детского
населения до 16 лет.
- 450 новых случаев в год
- 3 новых случая в год на
100.000 детского
населения до 16 лет
- 400 новых случаев в год
США:
- 2,5 новых случая в год на
100.000 детского населения в
возрасте до 16 лет.
- 2200 новых случаев в год

54.

Распределение опухолей
головного мозга у детей
12%
1%
Супратенториальные
астроцитомы LG
Супратенториальные
астроцитомы HG
Медуллобластомы
19%
7%
Астроцитомы мозжечка
12%
14%
Эпендимомы
Глиомы ствола
Краниофарингеомы
7%
14%
14%
Пинеобластомы
Другие

55.

Режим кондиционирования при одной трансплантации
HD Carboplatin/VP16/Thiotepa
Thiotepa:
150 mg/m², Infusion über 1 Stunde
Carboplatin: 500 mg/m²/24 Std., 96 Stunden-Infusion
VP-16:
250 mg/m²/24 Std., 96 Stunden-Infusion

56.

Режимы кондиционирования тандемной трансплантации
1. Первая ВДХТ:
2. Вторая ВДХТ:
HD Carboplatin/VP16/MTX
HD
Thiotepa/Cyclophosphamid/MTX
- Carboplatin: 500 mg/m²/24 ч.,
96 часовая инфузия
- VP-16: 250 mg/m²/24 ч., 96
часовая инфузия
- Methotrexat: 2 mg/сут.,
intraventricular № 4
- Thiotepa: 300 mg/m² № 3
- Cyclophosphamid: 1500 mg/m²
№3
- Methotrexat: 2 mg/сут.,
intraventricular № 4

57.

Материалы и методы
2%
5%
ДИАГНОЗЫ:
8%
10%
Хориокарцинома
17%
Пинеобластома
ПНЭО
Медуллобластома
Герминома
АТРО
58%
Общее количество пациентов: 40 чел.
НАЛИЧИЕ МЕТАСТАЗОВ:
М4; 2
M0; 10
Mx; 8
СТАДИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ:
СЗ; 7
ПО; 16
ЧО; 17
M2-3; 20

58.

Материалы и методы
Медиана возраста пациентов: 8 лет (1 – 28 лет)
Медиана перелитых по CD34+/кг: 3,6 х 106/кг (1,4 – 7,6 х 106/кг)
ВИД ТРАНСПЛАНТАЦИИ
ИСТОЧНИК ТРАНСПЛАНТАТА
КМ+СКП
К; 5
1я из
тандема; 9
тандем; 5
одна ; 26
СКПК; 14
КМ; 21

59.

Общая и безрецидивная выживаемости у пациентов с
опухолями ЦНС
OS 52%
RFS 47%

60.

Ауто-ТГСК при
нейробластоме
«Золотой стандарт» в группе высокого риска
- Эффективность показана в рамках кооперативных
рандомизированных исследований 1

61.

Ауто-ТГСК при нейробластоме
1 Matthay KK et al, JCO 2009

62.

Результаты ВДПХТ с ауто-ТГСК у
пациентов с нейробластомой
1,0
0,9
Безрецидивная выживаемость
0,8
0,7
0,6
N = 43
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
20
40
60
Срок налюдения, мес
5-летняя БРВ 46%
80
100

63.

ОВ и БРВ пациентов с саркомой Юинга после
ВДПХТ с ауто-ТГСК
1,0
0,9
0,9
0,8
0,8
Безрецидивная выживаемость
1,0
Общая выживаемость
0,7
0,6
N = 56
0,5
0,4
0,3
0,7
0,6
0,4
0,3
0,2
0,2
0,1
0,1
0,0
N = 56
0,5
0,0
0
20
40
60
Срок наблюдения, мес
5-летняя ОВ 52%
80
100
0
20
40
60
Срок наблюдения, мес
5-летняя БРВ 46%
80
100

64.

Сравнение группы ВДПХТ с группой
поддерживающей терапии
1,0
0,9
p = 0.08
Безрецидивная выживаемость
0,8
0,7
0,6
0,5
N = 56
0,4
0,3
0,2
N=8
0,1
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Срок наблюдения, мес
70
80
90
100
Поддержка
ВДПХТ

65.

Публикации, посвященные ауто-ТГСК у детей и молодых
взрослых, страдающих лимфомой Ходжкина
Автор
Harris RE и соавт, 2011
Количество
пациентов
ОВ,
%
Бессобытийная
выживаемость,%
39
53
64%
51%
45%
N/A
Schellong G и соавт,
2005
Giulino-Roth и соавт,
2017
Satwani P и соавт, 2015
36
74%
67%
208
58%
47%
Hazar V и соавт, 2015
50
69%
55%
Metzger ML и соавт,
2010
66
63%
54%

66.

Ауто-ТГСК при ЛХ у детей
• В случае позднего рецидива ЛХ (>12 мес) пациенты могут быть
успешно излечены при использовании полихимиотерапии 2-ой
линии без проведения ауто-ТГСК (Schellong G и соавт)
• в рандомизированных исследованиях у взрослых
продемонстрировано преимущество проведения ауто-ТГСК в том
числе и при позднем рецидиве (Schmitz N и соавт 2002, Linch DC и
соавт., 1993).

67.

Характеристика детей с лимфомой Ходжкина
ауто-ТГСК в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой (n = 71)
Медиана возраста, годы
Рецидивирующее / рефрактерное течение, %
Медиана линий терапии перед ауто-ТГСК, n
Статус заболевания на момент ауто-ТГСК, %
Полная ремиссия
Частичная ремиссия
Стабилизация
Прогрессия
Режимы кондиционирования, %
BEAM
BeEAM
CBV
Другие
16 (4-18)
68%/32%
2 (1-6)
38%
38%
9%
15%
36%
33%
20%
11%

68.

Ауто-ТГСК у детей с лимфомой Ходжкина
(n = 71)
данные НИИ ДОГиТ им. РМ Горбачевой
Общая выживаемость
Выживаемость без прогрессирования
48%
годы
41%
годы

69.

Ауто-ТГСК у детей с лимфомой Ходжкина (n = 71)
данные НИИ ДОГиТ им. РМ Горбачевой
химиочувствительность, ОВ= 64%
химиорезистентность, ОВ=33%
годы

70.

ОВ в зависимости от режима кондиционирования (BEAM vs. BeEAM)

71.

Характеристика детей с НХЛ и ауто-ТГСК
НИИ ДОГиТ им Р.М. Горбачевой (n = 26)
Медиана возраста, годы
Гистологический вариант, n
Лимфома Беркитта
ПМВККЛ
ДВККЛ
АККЛ
Периферическая Т-клеточная лимфома
Рецидивирующее / рефрактерное течение, %
Медиана линий терапии перед ауто-ТГСК, n
Статус заболевания на момент ауто-ТГСК, n (%)
Полная ремиссия
Частичная ремиссия
Стабилизация
16,5 (2-18)
7
8
5
4
2
38%/62%
2 (1-4)
54%
38,5%
7,5%

72.

Ауто-ТГСК у детей с НХЛ
данные НИИ ДОГиТ им. РМ Горбачевой
Общая выживаемость
Выживаемость без прогрессирования
79%
51%
дни
дни
Медиана наблюдения 527 дней

73.

Ауто-ТГСК и аутоиммунные заболевания
• Единственный метод, способный привести к ремиссии при
некоторых рефрактерных ревматологических заболеваниях
• «стирание» аутореактивной направленности иммуной системы
(«перезагрузка»)
• Обновление пула CD4+ и регуляторных Т-лимфоцитов
(восстановление аутотолерантности иммунной системы)
• Реконфигурация иммунной системы (в отличие от стандартной
длительной иммуносупрессивной терапии)

74.

Ауто-ТГСК и аутоиммунные заболевания
• К 2009 по данным EBMT (Европа) выполнено 1200 ауто-ТГСК
• Главные показания:
- Склеродермия (5-летняя ОВ-76%, БРВ-55%)
- Системная красная волчанка (ОВ-94%, БРВ-18%)
- Ревматоидный артрит (ОВ-76%, БРВ-44%)
- Ювенильный ревматоидный артрит (ОВ-92%, БРВ-52%)
- Рассеянный склероз

75.

Постановка вопроса об ауто-ТГСК при
аутоиммунных заболеваниях
Отсутствие ответа на стандартную терапию

76.

Генная терапия заболеваний крови (и не
только) на основе ауто-ТГСК
• моногенных заболевания
• «исправление» генного дефекта в стволовой гемопоэтической
клетки крови (генная инженерия)
• последующая ауто-ТГСК «здоровых» гемопоэтических стволовых
клеток пациенту

77.

Показания для генной терапии на основе
ауто-ТГСК
• Первичные иммунодефициты (ТКИН, синдром Вискотта-Олдрича,
хроническая гранулематозная болезнь, гемофагоцитарный
лимфогистиоцитоз и др)
• Гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия, талассемия)
• Болезни накопления и другие болезни обмена веществ (ьолезнь
Гоше, мукополисахаридоз, Х-сцепленная лейкоадренодистрофия,
остеопетроз)
• Врожденные цитопении (анемия Фанкони, синдром БлекфанаДаймонда, синдром Кос манна и др)
• Потенциальная замена алло-ТГСК в этих ситуациях

78.

Осложнения ауто-ТГСК
• Инфекции (вирусы, бактерии, грибы)
• Венооклюзионная болезнь
• Синдром повышенной проницаемости капилляров
• Синдром полиорганной недостаточности
• Органная токсичность
• Кровотечения

79.

Веноокклюзионная болезнь
• Прибавки веса
• гепатомегалия
• желтуха
• Периферические отеки и асцит
• Лечение: дефибротид

80.

Отдаленные осложнения
• Иммунный дефицит,
• аутоимунные заболевания,
• инфекционные осложнения,
• эндокринные нарушения (гипотиреоидизм и др),
• вторичные опухоли,
• когнитивные нарушения и психологические проблемы ,
• хронические рестриктивные и обструктивные заболевания легких,
• вторичная недостаточность трансплантата,
• заболевания глаз, включая катаракту,
• бесплодие, другие нарушения сексуальной сферы, с
• сердечная недостаточность,
• синдром хронической усталости
• Асептический некроз

81.

Летальность при ауто-ТГСК в зависимости от диагноза
15
Летальность, %
12
Химиочувствительность
Химиорезистентность
9
6
3
0
Острый лейкоз
НХЛ
ЛХ
Миелома

82.

Причины смерти
после ТГСК
2003-2008
Аутологичные
*
СИП(1%)
Инфекции (5%)
Токсичность (4%)
Рецидив
(73%)
(
*СИП = Синдром Идиопатической Пневмонии
Другие
причины (17%)

83.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ