Гипогликемические препараты для терапии сахарного диабета 2 типа

1.

Воронежский государственный медицинский
университет им. Н.Н. Бурденко
кафедра клинической фармакологии
Гипогликемические препараты
для терапии сахарного диабета 2 типа
Г.А.Батищева, О.В. Черенкова
Воронеж, 2021

2.

Если физические нагрузки и диетотерапия не
могут
привести
к
удовлетворительной
компенсации
углеводного
обмена,
то
следующим этапом лечения СД 2 является
терапия одним или комбинацией пероральных
сахароснижающих препаратов (ПССП).

3.

Основные принципы лечения СД 2:
1. Диата
2. Физические нагрузки
3. Назначение пероральных сахароснижающих
препаратов

4.

Механизмы действия ПССП
различны, но в целом направлены на устранение трех
основных метаболических нарушений, приводящих к
гипергликемии:
* нарушение секреции инсулина поджелудочной
железой;
* периферическая инсулинорезистентность;
* избыточная продукция глюкозы печенью;
Еще один механизм действия ПССП –
* замедление всасывания глюкозы в тонком
кишечнике, снижающее постпрандиальную гликемию.

5.

Новая группа сахароснижающих препаратов — производные ингибиторов
натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2).

6.

Гипогликемические препараты отличаются между собой
по своему происхождению и химической формуле.
Выделяют группы пероральных сахароснижающих средств:
I. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ (не
чувствительность тканей к действию инсулина) – СЕНСИТАЙЗЕРЫ
1. БИГУАНИДЫ (метформин)
Мехаизм действия

7.

Метформин
Снижение
HbA1c на
монотерапии
1–2%
Преимущества
Недостатки
Противопоказания
риск
гипогликемии
минимален,
улучшает
клинические
исходы у
пациентов с СД
2 типа и
ожирением.
побочные
эффекты со
стороны ЖКТ
заболевания,
сопровождающиеся
гипоксией (анемия,
сердечная дыхательная
недостаточность),
алкоголизм,
препарат должен быть
отменен в течение 2 суток
до и после выполнения
рентгеноконтрастных
процедур.

8.

I. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ (не
чувствительность тканей к действию инсулина) – СЕНСИТАЙЗЕРЫ
2. ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ (ГЛИТАЗОНЫ) (пиоглитазон)
Мехаизм действия

9.

Тиазолидиндионы
Снижение
HbA1c на
монотерапии
0,5 – 1,4 %
Преимущества
Недостатки
Противопоказания
Улучшение
липидного
спектра,
низкий
риск
гипогликемии,
Пиоглитазон,
возможно,
положительно
влияет
на
некоторые СС
исходы.
медленное начало
действия,
возможна задержка жидкости,
СН,
прибавка массы
тела, переломы
костей,
высокая
стоимость.
заболевания
печени,
отеки любого
генеза,
СН любого функционального класса,
ИБС на фоне
приема нитратов, в
комбинации с
инсулином.

10.

II. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ИНСУЛИНА (секретогоги)
1. ПРЕПАРАТЫ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ (СМ)
(глибенкламид, гликлазид МВ, глимепирид)
Механизм действия СМ

11.

ПРЕПАРАТЫ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ - З поколения:
I поколение: карбутамид, толбутамид, хлорпропамид, ацетоксамид,
толазамид – не применяются
II поколение: глибенкламид (манинил), гликлазид (диабетон, глидиаб),
гликвидон (глюренорм), глипизид (минидиаб, глибенез).
III поколение: глимепирид (амарил),
а также
лекарственные формы средств II поколения с улучшенной
фармакокинетикой:
- глибенкламид микронизированный,
- диабетон МВ, глидиаб МВ (с модифицированным высвобождением)
- глипизид ГИТС (гастроинтестинальной терапевтическая
система)(«ретард»)

12.

* Микронизация частиц лекарства позволяет увеличить площадь
всасывания, степень проникновения препарата в сосудистое
русло в десятки раз.
* Под микронизацией понимают уменьшение размера частиц
нерастворимого в воде вещества до 10 мкм и менее.

13.

Препараты сульфонилочевины (СМ)
Снижение HbA1c
на монотерапии
1–2%
Преимущества
Недостатки
Противопоказания
быстрое
наступление
эффекта,
возможно
благоприятное
влияние на
клинические
исходы
(глибенкламид,
гликлазид)
прибавка массы
тела,
гипогликемия
почечная
недостаточность
(кроме гликвидона,
гликлазида,
глимепирида),
лейкопения.

14.

II. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ИНСУЛИНА (секретогоги)
2. ГЛИНИДЫ (МЕГЛИТИНИДЫ, ПРАНДИАЛЬНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ГЛИКЕМИИ)
(репаглинид)
Механизм действия
Закрытие АТФ-чувствительных К+ каналов в
клетках поджелудочной железы
Деполяризация и открытие Са² каналов
Увеличение поступления Са² в β-клетки
Стимуляция секреции инсулина
Короткодействующие препараты для контроля
уровня гликемии после еды

15.

Преимущества Глинидов перед
препаратами сульфонилмочевины (СМ)
Вызывают «экономное» увеличение секреции инсулина
только в связи с приемом пищи, их действие более
«бережное».
За счет более короткого действия, они имитируют
физиологическую секрецию инсулина, а это, в свою очередь,
помогает дольше сохранить работоспособность β-клеток
поджелудочной железы и снизить риск развития
гипогликемий.

16.

Глиниды
Снижение
HbA1c на
монотерапии
0,5 – 1,5 %
Преимущества
Недостатки
Быстрое
начало эффекта
гипогликемия
прибавка
массы тела
применение
кратно
количеству
приемов пищи
высокая
стоимость
Противопоказания

17.

III. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ВСАСЫВАНИЕ ГЛЮКОЗЫ В КИШЕЧНИКЕ
ИНГИБИТОР Α-ГЛЮКОЗИДАЗЫ (акарбоза)
Механизм действия
Ингибирует кишечные α-глюкозидазы
нарушает всасывание углеводов в кишечнике
-
-
Побочные эффекты:
боли и дискомфорт в
абдоминальной области,
метеоризм,
диарея.

18.

ИНГИБИТОР α-ГЛЮКОЗИДАЗЫ
Снижение
HbA1c на
монотерапии
0,5 – 0,8%
Преимущества
Недостатки
Противопоказания
не влияет на частые
заболевания ЖКТ,
массу тела,
побочные эффекты не применять у лиц
риск
со стороны ЖКТ,
моложе 18 лет.
гипогликемии
прием 3 р/сут,
минимален.
высокая
стоимость,
гипогликемия
(при приеме с
другими ПССП)
купируется только
чистой глюкозой
per os или в/в.

19.

20.

Механизм действия ИНКРЕТИНОВ
1. ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛ ПЕПТИДАЗЫ-4 (глиптины) (ситаглиптин, вилдаглиптин)
2. АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНО-ПОДОБНОГО ПЕТИДА – 1 (эксенатид, лираглутид)

21.

Ингибиторы ДПП - 4
Снижение
HbA1c на
монотерапии
0,5-1%
Преимущества
Недостатки
Противопоказания
низкий риск
гипогликемии,
не повышают
массу тела,
доступны в
фиксированных
комбтнациях (с
метформином),
потенциальный
протективный
эффект в
отношении βклеток.
нет
информации по
долгосрочной
эффективности и
безопасности.
совместное
применение с ИКД,
непереносимость
галактозы,
возраст до 18 лет.

22.

Агонисты ГПП-1
Снижение
HbA1c на
монотерапии
Преимущества
Недостатки
Противопоказания
1%
Низкий риск
гипогдикемии
Не повышает
массу тела
Снижает АД
Потенциальный
протективный
эффект в
отношении βклеток
ЖКТ
дискомфорт
формирование
антител
(эксенатид)
Риск
панкреатита (не
подтвержденный)
Инъекционная
форма введения
Тяжелая почечная
недостаточность
Тяжелые
заболевания ЖКТ
Острый панкреатит
Возраст до 18 лет

23.

V. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ
ГЛЮКОЗЫ В ПОЧКАХ
современные гипогликемические средства ингибиторы реабсорбции глюкозы
Дапаглифлозин (Форсига)
Эмпаглифлозин (Джардинс)
Канаглифлозин (Инвокана)
ПОВЫШАЮТ ЭКСКРЕЦИЮ ГЛЮКОЗЫ С МОЧОЙ, ДЕЙСТВИЕ НЕ
ЗАВИСИТ ОТ СЕКРЕЦИИ И АКТИВНОСТИ ИНСУЛИНА

24.

* Реабсорбция глюкозы почками у здорового
человека
Отфильтрован-ная
глюкоза, нагрузка
180 г/день
SGLT2
~90%
SGLT1
~10%
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142.

25.

* Эмпаглифлозин увеличивает экскрецию
глюкозы, блокируя SGLT2
Отфильтрован-ная
глюкоза, нагрузка
>180 г/день
SGLT2
Ингибитор
~90%
SGLT2
SGLT1
компенсация
SGLT, натрий-зависимый переносчик глюкозы.
*Потеря ~ 80 г глюкозы в день = 240 кал/день.
Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272–1277.
Ингибиторы SGLT2
уменьшают
реабсорбцию
глюкозы
в проксимальных
канальцах, приводя
к экскреции*
глюкозы с мочой и
осмотическому
диурезу.
=
~ 80 г

26.

* Почки автоматически регулируют клубочковую
фильтрацию за счет модулирования тонуса
приносящей и выносящей артериолы
Приносящая артериола
Выносящая артериола
Простагландины
NO
RAAS
Циркуляция
Повышенная
фильтрата
фильтрация
RAAS, система ренин-ангиотензин-альдостерон; NO, оксид азота

27.

* Клубочковая гипертензия и гиперфильтрация
отдельными нефронами являются ключевыми
причинами прогрессирования ХБП
В норме
Клубочковая
гипертензия
ХБП стадии 3
ХБП стадии 4
СКФ >90 мл/мин.
СКФ >135 мл/мин.
Гиперфильтрация
СКФ <60 мл/мин.
СКФ <30 мл/мин.
Kanzaki et al. Hypertension Res 2015;38:633

28.

* Эмпаглифлозин снижает внутриклубочковое
давление
Эмпаглифлозин
блокирует SGLT2
Клубочковое давление
Приносящая артериола
SGLT2
SGLT2
SGLT2
ПК
СКФ
Выносящая
артериола
Петля Генле
Глюкоза
ПК: Проксимальный
каналец
КЛ: Клубочек
ПП: Плотное пятно
Adapted from Cherney D et al.
Circulation 2014;129:587
Почечная гемодинамика при эмпаглифлозине
Adapted from: Cherney D et al. Circulation 2014;129:587

29.

* Эмпаглифлозин продемонстрировал диапазон
воздействия на клубочковую гиперфильтрацию сходный
с диапазоном воздействия ингибитора ACE
- 35 мл/мин.
- 33 мл/мин.
177,7
172,0
Средняя СКФ (мл/мин/1.73м2)
200
180
160
142,8
140
139,0
Исходный уровень
120
ACEi
100
Эмпаглифлозин
80
60
40
20
0
ACEi
Empagliflozin
Эмпаглифлозин
Примечание.
Данные двух разных исследований. ACEi, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
1. Sochett E et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:1703; 2. Cherney D et al. Circulation 2014;129:587

30.

Эффект Эмпаглифлозина на почечные исходы в исследовании
EMPA REG Outcome
Развитие или
прогрессирование
нефропатии
Удвоение
креатинина
сыворотки
Впервые
выявленная
макроальбуми
нурия
Инициация
заместительной
почечной терапии
0%
-10%
-20%
-30%
-40%
-39%
-50%
-38%
-46%
-55%
-60%
HR
(95% CI)
P-value
0.61
(0.53; 0.70)
<0.0001
0.56
(0.33; 0.79)
<0.0001
0.62
(0.54; 0.72)
<0.0001
0.45
(0.21; 0.97)
<0.0001

31.

EMPA-HEART: Улучшение показателей гематокрита и АД
(амбулаторное мониторирование) на терапии
эмпаглифлозином1
Состояние сосудов
↓ АД
↑ Гематокрит
Среднее изменение
на эмпаглифлозине
Гематокрит
АД
Плаце
бо
Скорректирова
нная разница
между
Эмпаглифло группами (95%
зин
ДИ)
Pзначен
ие
САД
–0.7
–7.9
–6.78 (–11.23, –
2.32)
0.003
ДАД
0.8
–2.0
–2.07 (–5.38,
1.25)
0.22
Среднее изменение
Гематокр 0.4
ит
2.4
1.91 (0.58, 3.24) 0.006
Структурные
изменения
↓ масса миокарда ЛЖ
Улучшение функции
↑ ФВЛЖ
ФВЛЖ, фракция выброса левого желудочка; ЛЖ, левый желудочек; ДАД, диастолическое артериальное давление; САД, систолическое артериальное давление.
1. Verma et al. AHA 2018;19332.

32.

EMPA-HEART CardioLink-6: результаты1
Изменения в сердце
Биомаркеры
Индекс конечносистолического объема
ЛЖ α
Среднее изменение
Плацебо: 0.04
Эмпаглифлозин: –1.0
Индекс конечнодиастолического объема
ЛЖ α
Среднее изменение
Плацебо: –2.1
Эмпаглифлозин: –1.6
Биомаркеры были низкими в начале
исследования и оставались
стабильными в обоих
исследованиях.
NT-proBNP Скорректированная разница
между группами
0.12 (95% ДИ –0.10, 0.33);
P=0.28
Тропнин I Скорректированная разница
между группами
–0.10 (95% ДИ –0.34, 0.13);
P=0.38
ST2 Скорректированная разница между
группами
0.08
(95% ДИ –0.17,
0.32);
Эмпаглифлозин не отличался от плацебо
по количеству
НЯ, никаких
дополнительных сигналов по безопасности вP=0.53
ходе исследования выявлено не
было.
НЯ, нежелательное явление; ЛЖ, левый желудочек
1. Verma et al. AHA 2018;19332.
Безопасность

33.

EMPA-HEART: выводы1
Эмпаглифлозин 10 мг за 6 месяцев достоверно снижает массу
миокарда левого желудочка в сравнении с плацебо
У пациентов с СД2
и ИБС*
Достоверно снижает АД (амбулаторное мониторирование) и
повышает гематокрит
Вывод: эмпаглифлозин способствует раннему обратному
развитию ремоделирования, что снижает риск сердечнососудистой смерти и госпитализаций по поводу
хронической сердечной недостаточности
* Эти преимущества наблюдались у пациентов с нормальным АД, сохраненной фракцией выброса
без сердечной недостаточности, а также на стандартной терапии с исходно более высокой массой
миокарда левого желудочка
Сильные стороны
Слабые стороны
• Сбалансированность и
репрезентативность популяции
• Небольшая популяция и
продолжительность наблюдения
• Использование МРТ как золотого
стандарта
• Нет ХСН с низким NT-proBNP
1. Verma et al. AHA 2018;19332.

34.

Эмпаглифлозин снижает риск госпитализаций по поводу ХСН† в
сравнении с иДПП4 по данным реальной клинической практики
0.05
иДПП4
Частота событий
0.04
Эмпаглифлозин
ОР 0.56
(95% ДИ 0.43, 0.73)
p<0.0001
0.03
0.02
0.01
0
0
3
6
9
12
15
18
Месяцы
†ХСН как осложнение: хроническая сердечная недостаточность в диагнозе как осложнение основного заболевания (прогностическое значение=79–96%)
1:1 сгруппированные по критериям; иДПП4: ингибитор депиптедилпептидазы-4; ХСН: хроническая сердечная недостаточность
Patorno E et al. AHA 2018; poster 1112
21
24

35.

Глифлозины
Снижение
HbA1c на
монотерапии
Преимущества
Недостатки
Противопоказания
0,8-0,9%
Снижение
массы тела
Низкий риск
гипогликемии
Эффект не
зависит от
наличия инсулина
в крови
Умеренное
снижение АД
Риск
урогенитальных
инфекций
(особенно у
женщин)
Риск
гиповолемии
Непереносимость
лактозы
Почечная
недостаточность (СКФ <
45)
Возраст до 18 лет
Возраст старше 85 лет

36.

Побочные эффекты пероральных
сахароснижающих препаратов
*Наиболее серьезной НПР при приеме препаратов СМ
считают гипогликемию, возникающую при
неадекватном выборе дозы или погрешностях в
диете.
*В отличие от гипогликемии при лечении инсулином,
гипогликемия при передозировке препаратов СМ
носит более продолжительный характер из-за
большей продолжительности сахароснижающего
действия этих ЛС.
*Даже после восстановления нормальной
концентрации глюкозы в крови гипогликемия может
рецидивировать на протяжении последующих 12-72 ч.

37.

*

38.

Общие противопоказания ПССП:
СД 1 типа
почечная и печеночная недостаточность
беременность и лактация
ацидоз любого генеза
выраженная декомпенсация СД 2 типа
гиперчувствительность к препаратам
плановые и экстренные хирургические вмешательства,
острые инфекции, ожоги.

39.

*Благодарю за внимание !