ФБГОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова
«Типы иммунных ответов. Краткая информация по разделам: инфекционный иммунитет; иммунитет и опухолевый рост; трансплантационный
Фронтальный опрос- вопросы
1. Зависимость типа иммунного ответа от типа паразитирования патогена
Зависимость типа иммунного ответа от типа презентации антигена
Инфекционный иммунитет: локализация патогенов
Типы иммунного ответа
Типы иммунного ответа
Типы иммунного ответа
Типы иммунного ответа
Типы иммунного ответа
Разные типы иммунных ответов
2. Иммунитет и атипичный клеточный рост: малигнизация, неоплазия, опухолевое перерождение клеток организма-хозяина.
Иммунный надзор и опухолевый рост
Ответ иммунной системы на опухолевый рост включает многие механизмы:
Врожденный и адаптивный противоопухолевый иммунитет и стадии опухолевого роста
Факторы микроокружения опухоли влияют на процесс поляризации макрофагов (М1 и М2 фенотипы)
Иммунотерапия рака
Иммунотерапия рака: Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года за «открытие терапии рака путем ингибирования
PD-1 и PD-L1
PD-1 и PD-L1
Из истории: ЭРЛИХ, ПАУЛЬ (Ehrlich, Paul) (1854–1915)
И.И.Мечников (1845 – 1916 г.г.)
1910 год: Фрэнсис Пэйтон Роус – описал вирус, вызывающий опухоли мышц - саркомы у кур.
Онкогены
Онковирусы человека
Вирус Папилломы человека (ВПЧ)
Протоонкогены , онкогены, гены-супрессоры опухолей, малигнизация
Омена апоптоза. Бессмертие опухолевых клеток.
Теория многошагового канцерогенеза
Мукоэпидермоидный рак легких
Хроническое воспаление – фактор риска неоплазии
Онкомаркеры
Онкомаркеры
Онкомаркеры
Муциноподобные онкомаркеры
Пример использования онкомаркеров в диагностике рака яичников : СА-125
Алгоритм расчета риска наличия злокачественных опухолей яичника (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm, ROMA)
ПСА –простатоспецифический антиген
3. Трансплантационный иммунитет: основные понятия
Трансплантология: определения
Трансплантационный иммунитет
Открытие МНС
Типы отторжения трансплантата зависят от механизмов распознавания аллоантигенов
РХПТ и РТПХ
Скорость развития реакций отторжения
Иммунологические механизмы сверхострого отторжения трансплантата
Иммунологические механизмы острого отторжения трансплантата
Типы реакций при трансплантации почки
Способы предотвращения отторжения трансплантата
Клинические примеры РХПТ
Вопросы
Тестовые вопросы
Тестовые вопросы
Тестовые вопросы
Тестовые вопросы
Тестовые вопросы
Разные типы иммунных ответов
16.78M
Категория: МедицинаМедицина

Цикл 2 «Клиническая иммунология». Занятие №1. Типы иммунных ответов

1. ФБГОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Кафедра иммунологии

2. «Типы иммунных ответов. Краткая информация по разделам: инфекционный иммунитет; иммунитет и опухолевый рост; трансплантационный

иммунитет»
Цикл 2 «Клиническая иммунология»
Занятие№1

3. Фронтальный опрос- вопросы

1. Дайте определение понятию иммунитет.
2. Дайте характеристику врожденному иммунитету.
3. Дайте характеристику приобретенному иммунитету.
4. Дайте характеристику гуморальному иммунитету.
5. Дайте характеристику клеточному иммунитету.
6. Каким образом происходит взаимодействие
врожденного и приобретенного иммунитета?
7. Назовите основные свойства иммунной системы
человека.

4. 1. Зависимость типа иммунного ответа от типа паразитирования патогена

Гуморальный ответ
Клеточный ответ
Развивается в
основном на
внеклеточные
паразиты
(большинство бакте
рий).
Развивается в
основном на
внутриклеточнопаразитирующие
патогены(вирусы и
внутриклеточно
паразитирующие
бактерии).

5. Зависимость типа иммунного ответа от типа презентации антигена

Внеклеточные патогены
Внутриклеточные патогены
Внеклеточные антигены
представляются в молекулах
MHC I I класса, которые
распознаются CD4+Т
хелперами
(внеклеточный АГ - MHC I I
- CD4 +
гуморальный тип ответа).
Внутриклеточные антигены
представляются в
молекулах MHC I класса,
которые распознаются
CD8+цитотоксическими Т –
лимфоцитами
(внутриклеточный АГ MHC I - CD8+
клеточный тип ответа).

6.

Внеклеточные патогены
эндоцитоз патогена,
слияние фагосомы с лизосомой,
деградация антигена,
упаковка антигенных пептидов в
молекулы MHC II класса,
экспрессия на поверхность АПК,
CD 4 (корецепторы Т хелперов)
распознают молекулы MHC II класса
рецепторы Тh распознают антиген
Внутриклеточные патогены
деградация внутриклеточных АГ в
протеосоме,
упаковка антигенных пептидов в
молекулы MHC I класса,
экспрессия на поверхность АПК,
CD 8 ( корецепторы Т цитотоксических)
распознают молекулы MHC I класса,
рецепторы цитотоксических Т
лимфоцитов распознают антиген

7. Инфекционный иммунитет: локализация патогенов

Внутриклеточная:
Эндосомальная
Цитоплазматическая
Внеклеточная
Адекватный тип иммунного ответа
Гуморальный
(Th fn, В лимфоциты,
антитела)
Внеклеточные бактерии,
вирусы на этапе виремии,
простейшие, грибы,
макропаразиты (Тh2, IgE)
Клеточный-воспалительный
Клеточный-цитотоксический
(Тh1-клетки, цитокины,
макрофаги)
(Цитотоксические Т-лимфоциты)
Микобактерии, трипаносомы,
лейшмании, легионеллы,
йерсинии и т.д.
вирусы, риккетсии,
хламидии, лямблии и т.д.
По А.А.Ярилину

8. Типы иммунного ответа

Свойства
Клеточный тип ответа
Клеточная
цитотоксичность
Локализация
антигена
В цитозоле, между
органеллами
(вирусные белки)
АПК
дендритные клетки
Представле
ние АГ
HLA I
Воспалительный
иммунный ответ
(гиперчувствительность
замедленного типа –
ГЗТ)
Гумораль
ный тип
ответа
В фагоцитарных
Вне
вакуолях
клетки(внекле
точные
(внутри
бактерии)
клеточные бактерии)
макрофаги
дендритные
клетки
дендритные клетки
В лимфоциты
HLA II
HLA II

9. Типы иммунного ответа

Свойства
Клеточный тип ответа
Клеточная
цитотоксичность
Воспалительный
иммунный ответ
(гиперчувствитель
ность
замедленного типа
–ГЗТ)
Т-лимфоциты CD8+цитотоксические CD4+ Т хелперы
Переход
Th 0 в Th 1
Медиаторы
IL-2,TNF- , IFN-
Гуморальный тип
ответа
IFN- ,TNF- ,
IL-2
CD4+ Т хелперы
Переход
Th 0 в Th fn
IL-21

10. Типы иммунного ответа

Свойства
Клеточный тип ответа
Клеточная
цитотоксич
ность
КлеткиКлон
эффекторы цитотоксических
CD8+
лимфоцитов(CTL)
Воспалительный иммунный
ответ
(гиперчувствительность
замедленного типа –ГЗТ)
Макрофаги,
гиперактивированные
интерфероном - ,
синтезируемым
Т хелперами 1 типа
Гуморальный тип
ответа
В-лимфоциты
превращаются в
плазматичес
кие клетки и в В
клетки памяти

11. Типы иммунного ответа

Свойства
Клеточный тип ответа
Клеточная
цитотоксичность
Гуморальный тип
ответа
Воспалительный
иммунный ответ
(гиперчувствительнос
ть замедленного типа
–ГЗТ
Эффектор
CTL:
Макрофаги,
В-лимфоциты
ные
активирован
превращаются в
Перфорин-гранзимовый
механиз
короткоживущие
лизис мишени;
ные IFN- ,
плазматичес
мы
формируют
Fas-опосредованный
кие клетки и
цитолиз;
вместе с Th 1
синтезируют
гранулему.
Цитокиновый механизм
антитела.
цитотоксичности
Макрофаги
Остаются
(синтез ФНО-α
синтезируют
цитотоксическими провоспалительные долгоживущие Вклетки памяти.
лимфоцитами,
цитокины и
апоптоз мишени)
освобождают
факторы
бактерицидности

12. Типы иммунного ответа

Свойства
Клеточный тип ответа
Гуморальный тип
ответа
Клеточная
цитотоксичность
Результат
ответа
Пример
Воспалительный
иммунный ответ
(гиперчувствительно
сть замедленного
типа –ГЗТ)
Лизис инфицирован
Переваривание
Связывание
антигена в
антител с
ных вирусом клетокгранулеме , ее
бактериями и
мишеней
осумковывание и токсинами, лизис с
кальцинирование,
помощью
либо
комплемента;
некротизирование
фагоцитов
Противогриппозный Иммунный ответ при Иммунный ответ
иммунный ответ
туберкулезе
при дифтерии

13. Разные типы иммунных ответов

IL-21,
IL-10,
IL- 6
IL-21
Th fn
IL21
Синтез иммуноглобулинов
Гуморальный или
клеточный тип
ответа

14. 2. Иммунитет и атипичный клеточный рост: малигнизация, неоплазия, опухолевое перерождение клеток организма-хозяина.

2. Иммунитет и атипичный клеточный рост: малигнизация,
неоплазия, опухолевое перерождение клеток организмахозяина.
Многие признаки морфологического, иммунологического и биохимического
атипизма при неоплазии напоминают черты малодифференцированных
зародышевых клеток.
Происходит утрата признаков дифференцировки или рост без признаков
дифференцировки клеток.
Отменяются механизмы апоптоза. Клетки становятся «бессмертными».

15. Иммунный надзор и опухолевый рост

• Иммунный надзор обеспечивает разрушение
иммунной системой организма появляющихся
аномальных клеток , это предотвращает развитие
большинства опухолей.
• Иммунный надзор эффективно действует против
онкогенных вирусов.
• Опухолевые антигены – онкобелки, продукты
онкогенов, которые присутствуют в неопластических
клонах клеток.
• Опухолеассоциированные антигены способны
вызывать как клеточный, так и гуморальный
иммунный ответ.

16. Ответ иммунной системы на опухолевый рост включает многие механизмы:

• Активность естественных киллеров
(врожденный иммунитет).
• Активность клонов CD 8+лимфоцитов,
распознающих опухолевые антигены в MHC I
класса на поверхности опухолевой клетки.
• Активность Т-хелперов 1 типа (ГЗТ).
• Активность фолликулярных Т -хелперов
(противоопухолевые антитела – чаще IgM
или IgG) –нередко малоэффективны.

17. Врожденный и адаптивный противоопухолевый иммунитет и стадии опухолевого роста

NK-зависимые механизмы противоопухолевой
защиты преобладают на начальных стадиях
ответа, когда число трансформированных
клеток не превышает 1000.
При возрастании числа опухолевых клеток до
миллионов основную роль играют механизмы
адаптивного иммунитета, опосредованные
антиген-специфическим иммунным ответом
клеточного или гуморального типов.

18.

19. Факторы микроокружения опухоли влияют на процесс поляризации макрофагов (М1 и М2 фенотипы)

20. Иммунотерапия рака

Вакцинация
Блокирующие антитела

21. Иммунотерапия рака: Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года за «открытие терапии рака путем ингибирования

отрицательной иммунной регуляции».
В чем суть открытий
Эллисона и Хондзё?
В отличие от всех
предшествующих лекарств,
новые иммунопрепараты не
убивают клетки опухоли, а
создают условия, при
которых это успешно
делает иммунная система
организма.
Как сказал сам Эллисон,
речь идет о «воздействии
на иммунную систему, а не
на опухоль».
Джеймс Эллисон (Онкологический центр имени М. Д.
Андерсона, Техас, США)
и Тасуку Хондзё (Университет Киото, Япония)

22. PD-1 и PD-L1

Тасуку Хондзё показал, что белок PD1 на поверхности Т киллера
связывается с «парной» ему
молекулой -лигандом PD-L1на клетках
организма.
В норме такое связывание позволяет
клеткам организма избежать атаки это сигнал для CD8+ лимфоцитов
«прекратить атаку на своих».
PD-L1 также присутствует на
большинстве опухолевых клеток,
благодаря этому опухоль часто
успешно избегает разрушения
иммунными механизмами.
Чтобы «разблокировать» иммунитет,
нужно не допустить связывание
молекул PD-1 и PD-L1: заблокировать
какой-то из этих двух белков, связав
его с молекулой лекарства –
моноклонального антитела.
Тасуку Хондзё в своем кабинете в
Киотском университете
(ниволумаб
,пембролизумаб),
связываются с PD-1.

23. PD-1 и PD-L1

24.

25. Из истории: ЭРЛИХ, ПАУЛЬ (Ehrlich, Paul) (1854–1915)

« У каждого человека с
достаточно
высокой частотой возникают
«аномальные зачатки» –
опухоли,
которые неизбежно разовьются
в смертельные, если их не
будет
своевременно распознавать
и устранять иммунная
система».

26. И.И.Мечников (1845 – 1916 г.г.)

"Весьма вероятно, что
раковые заболевания
человека
обязаны своим
происхождением
какому-нибудь вирусу,…
который усердно ищут,
но ещё не обнаружили".
1909 год.

27. 1910 год: Фрэнсис Пэйтон Роус – описал вирус, вызывающий опухоли мышц - саркомы у кур.

В 1909 г. Роус измельчил
опухолевую ткань, получил
бесклеточные экстракты и
ввел их другим курам,
получив саркомы, добился
передачи опухоли курам
нескольких поколений
(J.Exp.Med., 1911).

28. Онкогены

Вирусогенетическая теория к
середине 70-х годов 20 века
получила исчерпывающие
экспериментальные
доказательства:
были открыты десятки
опухолеродных вирусов, доказано
внедрение генома этих вирусов
(полностью или частично) в геном
трансформированных ими клеток,
показана активность генов вируса
в качестве клеточных генов. В
течение многих лет было неясно,
почему и откуда у вирусов
появились гены, вызывающие
рост опухолей.
Изначально предполагали,
что они изначально
принадлежат вирусному
геному.
Однако в 1989 г. в опытах по
гибридизации вирусной
ДНК с ДНК из клеток
животных установили, что
онкогены не присущи
вирусам исходно, но
получены ими из генома
тех клеток, в которых они
обитают.

29. Онковирусы человека

ДНК-вирусы:
РНК-вирусы:
• (HBV) - вирус гепатита В
(HPV)-вирус папилломы
человека (в особенности, HPV16 и HPV-18)
• герпес вирус типа 8 (HHV-8)
(EBV) вирус Эпштейна-Барр
(CMV) - цитомегаловирус
• (HTLV-1 ) -Тлимфоцитарный
вирус человека
(HCV)- вирус
гепатита С

30.

Вирус
Тип рака
Вирусы гепатита, в том числе,
гепатита В и С
Рак печени
Т-лимфотропный вирус
человека
Т-клеточный лейкоз у взрослых
Вирусы папилломы человека
Рак шейки матки, рак кожи, рак
ануса, рак пениса, рак глотки,
возможно, рак легких
Герпес вирус человека тип 8
Саркома Капоши и лимфома
брюшной полости
Вирус Эпштейна-Барр
Лимфома Беркитта,
лимфогрануломатоз,
назофарингеальная карцинома

31. Вирус Папилломы человека (ВПЧ)

В настоящее время идентифицировано 120 типов ВПЧ. Выделяют папилломавирусы
кожи и слизистых оболочек; ВПЧ делят также по степени канцерогенного
потенциала на вирусы низкой (6-й, 11, 42, 43, 44-й типы ВПЧ), средней (31-й, 33,
35, 51, 52, 58-й типы ВПЧ) и высокой (16-й, 18, 45, 56-й типы ВПЧ) степеней риска.

32. Протоонкогены , онкогены, гены-супрессоры опухолей, малигнизация

Протоонкогены - группа нормальных
генов клетки, оказывающих
стимулирующее влияние на процессы
клеточного деления.
Превращение протоонкогена в онкоген
(ген, определяющий опухолевые
свойства клеток) является одним из
механизмов возникновения опухолевых
клеток.
Онкогены -гены, продукты которых могут
стимулировать образование
злокачественной опухоли.
Мутации, вызывающие активацию
онкогенов, повышают риск малигнизации.
Гены-супрессоры опухолей
предохраняют клетки от ракового
перерождения.
Малигнизация -приобретение клетками
ткани организма свойств
злокачественной опухоли.
Малигнизация возникает в случае
нарушения работы генов-супрессоров
опухолей, либо при появлении онкогенов.

33. Омена апоптоза. Бессмертие опухолевых клеток.

Основной способ терапии,
воздействия на опухоли
человека - подавление
клеточного деления.
Нормальные клетки человека
делятся гораздо медленнее
канцерогенных, поэтому
химиотерапевтические
препараты, препятствующие
размножению клеток, влияют
на опухоль гораздо сильнее,
чем на прилежащие ткани.

34. Теория многошагового канцерогенеза

По А.Г. Кнудсону, неоплазия
формируется в результате
накопления нескольких
соматических мутаций,
1971 год: Альфред
Г.
происходящих
в разных участках
генома, под
действием
Кнудсон
–концепция
различных
мутагенов и в разное
многошагового
время –канцерогенеза
но в пределах одного и
того же эволюционирующего в
организме клона клеток
(«многошаговый канцерогенез»).
Этиология неоплазии всегда
связана с мутагенами
(химическими, физическими,
вирусными и др.).

35.

36.

37.

ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ
Бензол – миелотоксичный канцерогенлейкозоген
Асбест – один из
канцерогенов рака легких и
мезотелиом, его кристаллы
в легких при асбестозе
Сильнейший
химический канцероген
– афлатоксин и его
продуцент Aspergillus
fumigatus.

38. Мукоэпидермоидный рак легких

В развитии рака легких доказана роль химических канцерогенов (полициклические
углеводороды, тяжелые металлы, асбест, нитрозосоединения). Вверху – легкое
некурящего, внизу – легкое курильщика, умершего от рака легких.

39.

40. Хроническое воспаление – фактор риска неоплазии

Язвенный колит
Хроническое
воспаление
Дисплазия
Аденокарцинома
кишечника
Хронический язвенный колит повышает риск рака толстой кишки в 5 -7 раз

41. Онкомаркеры

Белки, свойственные, в норме, тканям плода фетопротеин, "раково-эмбрионального антигена" (РЭА),
в больших количествах начинают синтезировать многие
неопластические клоны клеток.
При карциноме предстательной железы экспрессируется
простатическая кислая фосфатаза, которая попадает в
значительных количествах в кровь.
Эти и другие продукты опухолевых клеток используют в
диагностических целях
Они называются онкомаркерами.
Онкомаркеры вещества, чаще- белковой природы, которые образуются в
результате жизнедеятельности раковых клеток и
появляются в крови у онкологических больных.

42. Онкомаркеры

В настоящее время не удалось разработать ни
одного строго опухолеспецифичного теста,
способного определять только злокачественную
опухоль данного типа и обеспечить её
локализацию на возможно более ранних этапах
формирования.
В частности, при таких патологических состояниях,
как воспалительные заболевания печени,
поджелудочной железы, легких и т.д. иногда
встречается неспецифическое, умеренное
повышение уровня онкомаркеров.

43. Онкомаркеры

ПСА общий
(простатоспецифический
антиген)
Хронический простатит, аденома и
опухолевые заболевания
предстательной железы
ПСА общий/ПСА
свободный/преПСА
Дифференциальная диагностика
аденомы и карциномы
предстательной железы
РЭА(раковоэмбриональный
антиген)
Опухолевые заболевания толстой и
прямой кишки, желудка, рак легкого
НСЕ(нейронспецифическая
енолаза)
Мелкоклеточная карцинома легких

44. Муциноподобные онкомаркеры

СА 15-3
Молочная железа, эндометрий
СА 19-9
Опухолевые заболевания органов
брюшной полости, поджелудочная
железа, печень и желчевыводящие пути
СА 125
Рак яичников, эндометрия
СА 72-4
Рак пищевода, желудка, поджелудочной
железы

45. Пример использования онкомаркеров в диагностике рака яичников : СА-125

Важность определения СА125 в
диагностике РЯ (рака яичника)
несомненна.
Уровень СА125 повышен более
чем у 80% всех пациенток с РЯ.
Однако его чувствительность на I
и II стадиях довольно низка – он
повышен не более чем у 50%
пациенток.
СА125 не является строго
специфичным маркером РЯ, так
как его уровень может
повышаться при
доброкачественных
гинекологических заболеваниях,
эндометриозе, при
злокачественных опухолях
другой локализации, у здоровых
женщин репродуктивного
возраста.
Наилучшие результаты
получены при использовании
СА-125 совместно с
показателем НЕ 4 (секреторный
белок 4 эпидидимиса).

46. Алгоритм расчета риска наличия злокачественных опухолей яичника (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm, ROMA)

• Алгоритм учитывает
значение концентраций
онкомаркеров HE4 и CА125,
а также менопаузальный
статус пациентки.
• ROMA позволяет рассчитать
вероятность эпителиального
РЯ и дает возможность
разделения на группы риска
на основании рассчитанного
значения.
Женщины в пременопаузе:
ROMA > 12,9% - высокий риск
обнаружения эпителиального
РЯ
ROMA < 12,9% - низкий риск
обнаружения эпителиального
РЯ
Женщины в постменопаузе:
ROMA > 24,7% - высокий риск
обнаружения эпителиального
РЯ
ROMA < 24,7% - низкий риск
обнаружения эпителиального
РЯ

47. ПСА –простатоспецифический антиген

ПСА - гликопротеин (молекулярная масса
28,4 Кда),
вырабатываемый секреторным
эпителием простаты и служащий для
разжижения эякулята. Повышение
концентрации ПСА в сыворотке крови
выше нормы показывает наличие
патологического процесса
• рак простаты (РПЖ).
доброкачественная гиперплазия
простаты (ДГПЖ)
наличие воспаления или инфекции в
простате ишемия или инфаркт
простаты.
У больных с III-IV стадией РПЖ
отмечается концентрация ПСА 1000 нг/мл
и выше (вплоть до 15000 нг/мл).
Концентрация ПСА выше 30 нг/мл почти
всегда означают наличие у обследуемого
пациента злокачественных
новообразований.
При концентрациях 10-30 нг/мл (по
данным различных авторов)
вероятность наличия опухолей
составляет 75-85%.
Клиническая ценность выявление ПСА
значительно возрастает при
определении различных его форм.
В сыворотке крови ПСА находится в
двух формах:
свободной и связанной с 1антихимотрипсином. Содержание
свободной формы составляет около
10% от общего количества антигена.
Доля свободной фракции ПСА в
сыворотке крови при РПЖ значительно
ниже по сравнению с долей свободного
ПСА при доброкачественном процессе.

48.

49.

50. 3. Трансплантационный иммунитет: основные понятия

Гистосовместимость- возможность приживления
трансплантированных органов и тканей, определяемая
идентичностью тканевых антигенов донора и
реципиента.
Тканевое типирование – определение аллотипических
вариантов молекул MHC у данной особи.
Цель тканевого типирования -подбор наиболее
близких друг другу по антигенам главного комплекса
гистосовместимости донора для реципиента для
наиболее успешной трансплантации органов или
тканей.

51. Трансплантология: определения

Аутотрансплантат- собственная ткань донора, перенесенная
из одного участка организма в другой.
Изотрансплантат –орган или ткань, пересаженная
однояйцевому близнецу (или той же инбредной линии
мышей). Отторжения не возникает. Все антигены –
одинаковы.
Аллотрансплантат –орган или ткань, пересаживаемая
генетически отличному от донора реципиенту того же вида. В
этом случае клетки трансплантата экспрессируют
аллоантигены, которые распознаются иммунной системой
донора как чужеродные.
Ксенотрансплантат –орган или ткань, пересаживаемая
реципиенту от особи другого вида.

52. Трансплантационный иммунитет

• Отторжение трансплантированных тканей происходит в
результате того, что иммунная система реципиента распознает
чужеродные тканевые антигены гистосовместимости на клетках
трансплантата и реагирует на них как на «чужое».
• Наиболее важные антигены гистосовместимости закодированы
в главном комплексе гистосовместимости (MCH-major
histocompatibility complex), синоним MCH у человека -HLAсистема (Human Leukocyte Antigen) - главный комплекс
гистосовместимости у человека закодирован на коротком плече
6 пары хромосом.
• Главный комплекс гистосовместимости у всех млекопитающих
комплекс генов, продукты которых в первую очередь
ответственны за отторжение аллогенных трансплантатов и
взаимодействие лимфоцитов с антигенпрезентирующими
клетками.

53. Открытие МНС

Вехи «неифекционной иммунологии»
-открытие генов главного комплекса
гистосовместимости :
Механизмы распознавания клеток,
иммунных реакций, отторжения
трансплантата.
Открытие МНС
Для гена HLA-А известно более 60 аллелей,
HLA-B-136,
HLA –C -38,
HLA-DR-137,
HLA-DQ -25,
HLA-DP-66.

54. Типы отторжения трансплантата зависят от механизмов распознавания аллоантигенов

1 тип распознавания
2 тип распознавания
распознавания происходит
непосредственно в
пересаженном органе
Т -лимфоциты реципиента
инфильтрируют трансплантат и
распознают чужеродные
молекулы MHC
непосредственно на АПК
донорского органа (прямое
распознавание аллоантигена).
В большинстве случаев
развивается острое
отторжение.
распознавания происходит
классическим путем в
лимфатических узлах донора: АПК
реципиента транспортируют
антигенные пептиды трансплантата в
ЛУ и представляют Т-лимфоцитам
АГ –пептид в собственных
молекулах MHC (непрямое
распознавание аллоантигена) .в этом
случае сила и скорость реакций
отторжения намного меньше. Это
обусловлено меньшим числом Тлимфоцитов(0.2%), способных
осуществлять непрямое
распознавание аллоантигенов
трансплантата.

55. РХПТ и РТПХ

РХПТ
РТПХ
Реакция «хозяин против
трансплантата» «нормальная» реакция
иммунной системы
реципиента на чужеродные
объекты - отторжение
аллогенного трансплантата
происходит вследствие
того, что трансплантат
несет антигены,
отсутствующие у
реципиента.
Реакция «трансплантат
против хозяина»
–процесс, развивающийся
в результате иммунной
реакции аллогенных
лимфоцитов донора
против тканей реципиента,
неспособного к иммунному
ответу на антигены
донорских клеток (при
иммунодефицитных
состояниях реципиента).

56. Скорость развития реакций отторжения

Тип отторжения
Срок отторжения
Причина отторжения
Сверхострое
Минуты-часы
Предсуществующие
антидонорские антитела +
активация системы
комплемента
Ускоренное
Сутки
Реакция сенсибилизированных
Т-лимфоцитов
Острое
Сутки-недели
Первичная активация Тлимфоцитов
Хроническое
Месяцы-годы
Причины неясны: антитела;
иммунные комплексы;
медленные клеточные реакции;
рецидив основного
заболевания

57. Иммунологические механизмы сверхострого отторжения трансплантата

В крови реципиента присутствуют предсуществующие
цитотоксические антитела, реагирующие с антигенами
MHC I класса донорского органа (например, почки).
Причина – предшествующие переливания крови.
Механизм:
Комплекс антиген-антитело активирует систему
комплемента, активирует хемотаксис нейтрофилов,
вызывает повреждение базальных мембран, и
сверхострое отторжение органа.

58. Иммунологические механизмы острого отторжения трансплантата

В пересаженном органе (почке) активированные
эпителиальные клетки экспрессируют молекулы MHC I и
II класса, распознающиеся клетками иммунной системы
реципиента как антигены.
В ответ на такие трансплантационные антигены в
организме реципиента развиваются реакции:
1. АЗКЦ (II тип гиперчувствительности).
2. III тип гиперчувствительности: комплекс антигенантитело активирует систему комплемента, активирует
хемотаксис нейтрофилов, вызывает разрушение
базальных мембран, отторжение органа.
3. IV тип гиперчувствительности –ГЗТ (Th1;CD8+
цитотоксические лимфоциты, гиперактивированные
макрофаги).

59. Типы реакций при трансплантации почки

Тип I нормальное приживление
трансплантата
Сверхострое и острое отторжение –
типы II-IV:
Тип II — антитело-опосредованные
изменения. Иммунный ответ приводит к
острому канальцевому некрозу, поражению
гломерулярных и перитубулярных
капилляров, артерииту,некрозу.
Тип III — пограничные изменения. Служат
маркером возможной Т-клеточной реакции
отторжения. В биоптате почки отсутствуют
признаки сосудистого поражения.
Тип IV — Т-клеточно-опосредованное
отторжение. Умеренное или тяжелое
тубулоинтерстициальное воспаление
определяется у большинства реципиентов.
Тип V - хроническое отторжение с
атрофией канальцев и
интерстициальным фиброзом
аллотрансплантата.
Гистологические признаки хронического
отторжения неспецифичны:
инфильтрация паренхимы почки
лимфоцитами и макрофагами,
разрушение околоканальцевых
капилляров, утолщение базальной
мембраны клубочков, истончение
сосудистой стенки.
Стероидная терапия способна
останавливать процессы хронического
отторжения-за исключением случаев,
когда развился выраженный фиброз
трансплантата.

60. Способы предотвращения отторжения трансплантата

1.Подбор донора: иммунологическое фенотипирование
антигенов MHC I и II класса. Оптимально: донор и
реципиент имеют одинаковые MHC II класса, особенно
HLA-DR (именно они непосредственно активируют Тхелперы реципиента); АВО – совместимость.
2. Применение неспецифических иммуносупрессантов :
• Стероиды (противовоспалительное действие,
угнетение АПК, снижение экспрессии MHC).
• Циклоспорин А (блокатор синтеза ИЛ-2 и рецепторов
ИЛ-2 лимфоцитами, получившими сигнал активации, в
результате –отсутствие клональной экспансии).
• Азатиоприн (цитостатик -продукт его метаболизма
включается в ДНК делящихся клеток и останавливает
процесс деления –отсутствие клональной экспансии).

61. Клинические примеры РХПТ

Пример 1
Больной А., 50 лет с
терминальной стадией
хронической почечной болезни
(ХПБ). Через 10 дней после
трансплантации донорской
почки больной стал жаловаться
на слабость и недомогание.
Объективно: снижение диуреза,
повышение уровня креатинина в
сыворотке крови, протеинурия.
Проявления РХПТ - общая
слабость, недомогание и плохая
работа пересаженного органа :
повышение уровня
креатинина в крови;
протеинурия.
Повышение уровня креатинина
в крови —один из самых
диагностически значимых
признаков начавшегося
отторжения почки.
Клинические примеры РХПТ
Пример 2
Мужчине 18 лет, терминальная стадия ХПБ (хронический
гломерулонефрит), последние 2 месяцев находился на гемодиализе.
произвели трансплантацию трупной почки. Группа крови –первая.
Результаты HLA-типирования реципиента: HLA-А1,-А9,-B8,-Cw1,
Cw3, DR3 и DR7. Донор почки имел аналогичную группу крови, а
также сходство с реципиентом по одному из антигенов DR, а также
по 4 из 6 антигенов АВС.
После трансплантации назначили терапию: циклоспорин +
азатиопринг + преднизолон. Диурез на 2 сутки составил 5 литров,
показатели мочевины и креатинина - в норме.
На 7 сутки после операции отмечалось:
повышение уровня креатинина в сыворотке, повышение
температуры тела до 38 градусов, припухлость и болезненность
области операционного шва.
Гистология пункционной биопсии – лимфоцитарная инфильтрация
коркового вещества пересаженной почки (острое отторжение).
Назначили внутривенное вливание в течение 3 дней
метилпреднизолона. Уже на 2 сути – нормализация показателей
креатинина и мочевины в сыворотке крови, восстановление объема
суточного диуреза.
Симптомы отторжения также наблюдались на 5 и 7 неделях после
трансплантации. В обоих случаях внутривенная терапия стероидами
позволила сохранить пересаженный орган.
В течение последующих 3 лет проявления РХПТ не отмечались…

62. Вопросы

1
Дайте характеристику типам иммунного ответа в зависимости от типа
патогена.
2
Дайте характеристику роли АПК в определении типа иммунного ответа.
3
Дайте краткую характеристику инфекционному иммунитету.
4
Иммунный ответ на внеклеточные бактерии.
5
Противовирусный иммунный ответ.
6
Иммунный ответ на внутриклеточные бактерии.
7
Противоопухолевый иммунный ответ: клетки-эффекторы.
8
Что такое «онкомаркеры»?
9
Трансплантационный иммунный ответ: механизмы распознавания «чужого».
10
Типы и характеристики реакций отторжения трансплантата.

63. Тестовые вопросы

Тип иммунного ответа зависит от:
• Локализации патогена.
• Типа цитокинов, синтезируемых АПК.
• От естественных киллеров.
• От способности патогена синтезировать белки-ловушки.
• От способности патогенов синтезировать антипротеазы.
В процессинге и представлении эндогенных патогенов отсутствует
стадия:
• Хемотаксиса.
• Фагоцитоза.
• Слияния фагосомы с лизосомой.
• Упаковка в молекулу MHC I I класса.
• Экспрессия на поверхность АПК антигенного пептида в молекуле
MHC I I класса.

64. Тестовые вопросы

В процессинге и представлении экзогенных патогенов отсутствует
стадия:
• Хемотаксиса.
• Фагоцитоза.
• Слияния фагосомы с лизосомой.
• Упаковка в молекулу MHC I класса.
• Экспрессия на поверхность АПК антигенного пептида молекуле
• MHC I I класса.
Иммунный ответ на внеклеточные бактерии не включает:
• Антигенное распознавание.
• Антигенную презентацию.
• Клональную экспансию лимфоцитов.
• Активацию Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+).
• Синтез иммуноглобулинов.

65. Тестовые вопросы

Иммуноглобулины не способны:
• Активировать систему комплемента.
• Опсонизировать антигенный материал.
• Активировать фагоцитоз.
• Вызывать антителозависимую клеточную цитотоксичность.
• Самостоятельно вызывать перфорацию мембраны клеток-мишеней.
Клеточный иммунный ответ:
• Развивается преимущественно на внутриклеточные антигены.
• Включает активацию Т-лимфоцитов - хелперов 2 типа.
• Включает активацию Т-лимфоцитов-хелперов 1 типа.
• Включает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов.
• Включает гиперактивацию макрофагов цитокинами Th1 лимфоцитов.

66. Тестовые вопросы

Ответ иммунной системы на опухолевый рост включает:
• Активность естественных киллеров (врожденный иммунитет).
• Активность клонов CD 8+лимфоцитов, распознающих
опухолевые антигены.
• Активность Т-хелперов 1 типа (ГЗТ).
• Активность Т -хелперов 2 типа (противоопухолевые антитела –
чаще класса M).
• Активность Т-и В-клеток памяти.
Онкомаркеры –это:
• Продукты активации естественных киллеров.
• Классы иммуноглобулинов.
• Компоненты системы комплемента.
• Опухолевые антигены.
• Продукты опухолевых клеток.

67. Тестовые вопросы

Механизмы острого отторжения трансплантата включают:
• АЗКЦ (II тип гиперчувствительности).
• III тип гиперчувствительности: комплекс антиген-антитело
• активирует систему комплемента, активирует хемотаксис
нейтрофилов, вызывает разрушение базальных мембран,
отторжение органа.
• IV тип гиперчувствительности –ГЗТ (Th1; CD8+ цитотоксические
• лимфоциты, гиперактивированные макрофаги).
• Реакции ГНТ (I типа).
• Реакции гиперчувствительности V типа.
Скорость развития хронического отторжения трансплантата:
• Минуты-часы
• Сутки
• Сутки-недели
• Месяцы
• Годы

68.

Тетрадь (альбом) Занятие № 1
Тема занятия :«Типы иммунных ответов.
Дата
Краткая информация по разделам: инфекционный иммунитет;
иммунитет и опухолевый рост; трансплантационный иммунитет»
1. Краткие ответы на развернутые вопросы (1 -10)
Дополнительные задания к занятию №1:
1. подготовка к самостоятельной работе на занятии №2
Практическое занятие №2 цикла «Клиническая иммунология» начнется с 20минутного письменного опроса по основным темам цикла «Общая иммунология».
Нужно будет подробно описать последовательность всех этапов (начиная от типа
патогенов, их расположения, особенностей процессинга и презентации, ключевых
механизмов запуска иммунного ответа - на уровне молекул MHC, рецепторов и
корецепторов, а также основных цитокинов и заканчивая подробным описанием
эффекторных механизмов уничтожения патогенов).
Всего будет 2 варианта заданий:
1 вариант –подробно опишите этапы гуморального иммунного ответа.
2вариант –подробно опишите этапы клеточного иммунного ответа.
Оценка по БРС: 5=4 балла; 4=3 балла; 3=2 балла; 2= 0 баллов.
Для подсказки на экране будет доступна схема, представленная на следующем слайде.

69. Разные типы иммунных ответов

IL-21,
IL-10,
IL- 6
IL-21
Th fn
IL21
Синтез иммуноглобулинов
Гуморальный или
клеточный тип
ответа
English     Русский Правила