Farmakoloji̇ye gi̇ri̇ş

1.

FARMAKOLOJİYE GİRİŞ
Zeynep Elif Yeşilyurt-Dirican, PhD

2.

DERSİN İÇERİĞİ
• Farmakolojinin tanımı ve giriş
• İlaç uygulama yolları
• İlaçların biyolojik membranlardan geçişi ve absorbsiyonu
• İlaçların dağılımı, biyotransformasyonu ve itrahı
• İlaçların etki mekanizmaları
• İlaç etkisini değiştiren faktörler
• İlaç etkileşimleri

3.

Önerilen ders kitapları
• Katzung, Temel ve Klinik Farmakoloji
• Lippincott Farmakoloji

4.

Farmakoloji
• Pharmacon: İlaç
• Logos: Bilim
• Farmakoloji, ilaç ya da diğer
kimyasal ajanların canlı
organizmaları ne şekilde
etkilediğine odaklanır.

5.

Farmakoloji
• İlaç ile biyolojik sistemlerin etkileşmesinin incelenmesi
• Bu inceleme amaca, duruma ve olanaklara göre organ, doku, hücre
veya organeller üzerinde in vitro olarak yapılabilir.
• Deney hayvanı veya insanlar üzerinde in vivo olarak yapılabilir.
• Son yıllarda bilgisayar modelleri üzerinde in siliko yapılmaktadır.

6.

Farmakolojinin dalları
• Farmakokinetik
• Farmakodinami
• Kemoterapi
• Toksikoloji

7.

Farmakokinetik
• İlaçların canlıda emilim, dağılım, metabolizma ve atılımını
(itrah) inceler (vücudun ilaca ne yaptığı, ilaçların vücutta
başlarına gelen olayları kantitatif olarak zaman boyutları ile
inceler)
Farmakodinamik
• İlaçların canlılardaki fizyolojik, biyokimyasal etkileri ve etki
mekanizmalarını inceler (ilacın vücuda ne yaptığı)

8.

Kemoterapi
• İlaçların mikroorganizmalar, parazitler, canlı ya da çoğalan
organizmalar üzerindeki etkisini inceler
Toksikoloji
• İlaçların ve kimyasalların canlı sistemler üzerindeki istenmeyen,
toksik etkilerini inceler

9.

Terapötik veya tedavi bilimi
• Farmakolojinin hastalık tedavisine ve hasta bakımına yönelik
tıbbi yaklaşımlara uygulanmasını konu alır.
Farmakoterapi
• İlaçların hastalıkların profilaksisi ve tedavisinde kullanılmasını
inceler

10.

Klinik farmakoloji
• Yeni ilaçların bulunması ve geliştirilmesi amacıyla deney
hayvanlarında incelenmiş kimyasal maddelerin; gönüllü sağlıklı
ve hasta bireylerde uygulanmasını ve sonuçların
değerlendirilmesini inceler.

11.

Farmakogenomik
• İlaca verilen yanıtına bireylerin genetik yapısının etkisi

12.

Dünya Sağlık Örgütü (WHO)
İLAÇ:
Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları,
alanın yararı için değiştirmek veya incelemek
amacıyla kullanılan veya kullanılması
öngörülen bir madde ya da ürün

13.

2011 yılında yayınlanan Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik
içindeki ilaç tanımına göre;
• İlaç/beşeri tıbbi ürün: Hastalığı önlemek, teşhis etmek ve/veya
tedavi etmek, fizyolojik bir fonksiyonu düzeltmek, düzenlemek
veya değiştirmek amacıyla insana uygulanan doğal, sentetik
veya biyoteknoloji kaynaklı etkin maddeyi veya maddeler
kombinasyonunu tanımlar.”
13

14.

İlaç;
• İnsanları hastalıklardan korumak, tedavi etmek, teşhis koymak,
bir fizyolojik fonksiyonu düzeltmek veya insan yararına
değiştirmek amacıyla kullanılan,
• Genellikle bir veya kombinasyon hâlinde doğal ve sentetik
kaynaklı maddelerden formüle edilmiş etkin maddeler içeren,
• Canlılara değişik uygulama yöntemleri ile verilen, uygulanacağı
doza göre hazırlanmış üründür.

15.

Orphan drug (yetim ilaç)
• Nadir görülen hastalıklarda kullanılan ilaçlar
• Fomepizol, metanol zehirlenmesi

16.

Kullanma amaçlarına göre;
Radikal tedavi
• Hastalığın nedenine yönelik ilaç uygulaması (enfeksiyon
tedavisi)
Semptomatik-palyatif tedavi
• Hastalığın nedenini ortadan kaldırmadan, semptom ve
belirtilerini düzeltmek amacıyla ilaç uygulamasıdır (ağrının
dindirilmesi gibi)

17.

Kullanma amaçlarına göre;
Koruyucu (profilaktik)
• Olası bir hastalıktan korunmak veya fizyolojik bir olayı geçici olarak
değiştirmek amacıyla ilaç uygulaması (aşı gibi)
Tamamlayıcı (replasman)
• Organizmadaki endojen hormon ya da ekzojen bir eksiklikten ileri gelen
bir hastalığa karşı bu eksikliği tamamlayacak ilaç uygulaması (insülin, K
vitamini gibi)

18.

İlaçlar hangi kaynaklardan elde edilir?
• Çoğunlukla sentetik
• Bitki (çiğdem-kolşisin, haşhaş kapsülü-morfin)
• Hayvan (insülin)
• Mineral (demir)
• Mikroorganizma (antibiyotik)
• Genetik mühendislik (insan rekombinant insülini, büyüme
hormonu)

19.

İlaçların isimlendirilmesi
Kimyasal ad
• Uluslararası Kimya Birliğinin (IUPAC) saptadığı kimyasal yapıyı tanımlayan
adı (N- acetyl para-amino-phenol)
Jenerik (genel) ad
• WHO tarafından standardize edilen, dünyada sağlık iletişiminde kolaylık
sağlayan, yanlışlıkları önlemeye yarayan adı (parasetamol)
Ticari (müstahzar) ad
• İlacı bulan firmanın veya ilacı içeren müstahzarları üreten firmaların kendi
ürünlerine verdikleri özel addır. Tek bir ilacın birçok müstahzarı vardır (Örn:
parol, tamol, minoset)

20.

Hazırlanma şekline göre ilaçlar
Majistral ilaç
• Eczanede eczacı tarafından hazırlanmak üzere reçete edilen ilaçlar
Ofisinal ilaç
• Farmakope olarak adlandırılan rehber kitaptaki formüle göre eczacı
tarafından hazırlanan ilaçlar
Müstahzar ilaç
• Sağlık Bakanlığı Türk İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumundan alınan ruhsat ile
ilaç firmaları tarafından hazırlanan ilaçlar

21.

İlaç etkisinin temel özellikleri
• Seçicilik
• Etkinin geçici olması
• Doza bağımlı olması
Doz, bir kerede verilen ilaç miktarı
Günlük doz, bir günde verilmesi tavsiye edilen toplam ilaç miktarı

22.

İlaç etkisi seçici (selektif) olmalıdır
• İlaç kullanılış amacı ilgili hücre ya da yapılarda sorunla ilgili
biyolojik olayları istenen yönde değiştirebilmeli, bu yapıların
diğer fonksiyonlarını değiştirmemeli ve vücudun diğer yapılarını
etkilememelidir.
• Bu özellik ilaçlarda tam olarak değil göreceli olarak bulunur.

23.

İlaç etkisi geçici olmalıdır
• İlaç kesildikten kısa bir süre sonra etki ortadan kalkmalı
• Vücutta kalıcı etki genellikle zehirlerin bir özelliği

24.

İlaç etkisi doza bağımlı olmalıdır
• Etki uygulanan miktara, doza bağımlı olmalıdır
• Terapötik dozun üzerindeki miktarlar amaç dışı zararlı etkilere
neden olur
• Farmakodinamik etkiyi oluşturabilen miktar minimal etkin dozdur

25.

Yeni ilaç geliştirme
25

26.

Basic and Clinical Pharmacology, Katzung& Trevor, 13th edition

27.

İlacın geliştirilme süreci
• Laboratuvar çalışmaları sırasında keşfedilip bir hastalıkta etkin
olabileceği düşünülen bir molekül, eczane raflarına ulaşıncaya
kadar 10-15 yıl süren ve 1,5-2 milyar dolara mal olan çeşitli
çalışmalara tabi tutulur
• Üniversite ve firmaların oluşturduğu AR-GE grupları ile yapılır
• İlacın başvurulan ülkede satılmasına izin verecek olan yetkili
kurumuna veriler iletilir
• Sağlık Bakanlığı bünyesindeki Türk İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu,
ABD’de FDA (Gıda ve İlaç Dairesi), Avrupa Birliği’nde EMA
(Avrupa İlaç Ajansı)

28.

Preklinik (klinik öncesi) çalışmalar
• Potansiyel kimyasal bileşiğin (yeni ilaç) etkinlik ve güvenilirliğinin
insanlarda denenmeden önce değerlendirilmesi
• Hayvanlarda ve laboratuvar modellerinde
• Akut, subakut ve kronik toksisite çalışmaları, genel ve spesifik
organlara olan etkileri, reprodüktif toksisite testleri, mutajenisite ve
karsinojenisite araştırmaları

29.

Klinik Çalışmalar
• Faz I denemeler
• Faz II denemeler
• Faz III denemeler
• Faz IV denemeler

30.

Faz I denemeler
• İlaç insana ilk kez uygulanır
• Genellikle, sağlıklı gönüllülerde yapılan araştırmalardır ancak
araştırma ürününün niteliğine göre (onkoloji vb) hasta gönüllüler
üzerinde de yapılabilir
• 9-18 ay gibi süren kısa süreli çalışmalardır.
• Örneklem büyüklüğü < 100 gönüllüdür.
• İlaç adayı molekülün güvenilirliği, güvenli doz aralığı ve yan
etkilerini araştırmayı amaçlar.

31.

Faz II denemeler
• İlacın etkili doz sınırları, klinik etkinliği, biyolojik aktivitesi ve
güvenilirliği 150-300 gönüllü hasta grubunda araştırılır.
• Terapötik endikasyondaki etkinliğin saptanması, etkili optimal doz,
yan etki profili ve güvenlilik incelemeleri
• Faz II çalışmalarının süresi 1-3 yıl arasında değişebilir, ortalama 2
yıl sürer.
• En uygun ilaç uygulama yöntemi (tablet, kapsül, infüzyon, vb) de bu
fazda araştırılır.

32.

Faz III denemeleri
• İlaç adayı molekülün, yeterli sayıda gönüllü hastaya uygulandığı,
etkililiği, emniyeti, yeni bir endikasyon araştırması, farklı dozları, yeni
veriliş yolları ve yöntemleri, yeni bir hasta popülasyonu ve yeni
farmasötik şekiller yönünden denendiği dönem
• Ortalama 1-4 yıl
• Çalışma popülasyonu hedef hastalığı olan kişiler
• Hasta sayısı 100-10.000 arasında
• Çok merkezli, çok uluslu, randomize ve çift kör olarak planlanan
çalışmalar

33.

Faz IV denemeleri
• İlacın ruhsatlandırıldıktan sonra yapılan denemeler, gözlemler
(klinik etkililik, yan etki, güvenlilik)
• “Farmakovijilans”, ilacın kullanımda kaldığı tüm süre boyunca
izlem yapılmasını sağlar

34.

Faz IV denemeleri
• İlacın kullanılması durumunda ortaya çıkabilecek risklerin ve bu
risklere karşı alınabilecek önlemler konusunda bilgi toplanması,
değerlendirilmesi ve ilaçların daha güvenli kullanılabilmesi ile ilgili
yöntemlerin ve bilgilerin ilaç kullanımı ile ilgili tüm paydaşlara
(hekim, eczacı, hasta) aktarılması

35.

İlaçların büyüklüğü
• Değişkendir
• Genellikle MW 100-1000
• Çok küçük, lityum, MW 7
• Çok büyük, alteplaz, MW 59.050

36.

İlaç reseptör bağları
• Kovalent bağlar, çok güçlü, geri dönüşümlü değil
• Elektrostatik bağlar, zayıf
• Hidrofobik, oldukça zayıf, lipidde çözünür ilaçlar ile hücre
membranlarının lipid tabakaları arasındaki bağlar

37.

İlaçların Farmasötik Şekilleri
Katı farmasötik şekiller
Tablet, draje, kapsül, pastil, suppozituvar (rektum), ovül
(vajen)
Sıvı farmasötik şekiller
Solüsyon, şurup, süspansiyon, emülsiyon, lavman
Yarı-sıvı farmasötik şekiller
Merhem (pomat), krem
Gaz farmasötik şekiller

38.

İlaçların Farmasötik Şekilleri
• İlaç moleküllerinin farklı şekillerde hazırlanmasının nedenleri?
• Ağızdan alınan ilaçların mide bağırsak sisteminden
absorbsiyonu ve emilimi (mide asidinde parçalanmasını
önlemek, enterik kaplı tabletler)
• İlacın hoş olmayan tadı ve kokusunu baskılamak (şurup)

39.

İlaç-vücut etkileşimleri
• Farmakodinamik
• Farmakokinetik

40.

İlaçların etki mekanizmaları
• İlaçların etki mekanizmaları
sistem, organ, doku, hücre ve
subselüler yapı düzeylerinde
incelenebilir.
• İlaçların etkileri ve etki
mekanizmaları in vitro veya in
vivo olarak yapılan çeşitli
çalışmalarla incelenir.
40

41.

İlaçların etki mekanizmaları
1. Etki, hücrelerde nöromediyatörlerin ve diğer endojen etkin
maddelerin reseptörlerinin ya da reseptör altı olaylarının ilaç
tarafından etkilenmesi sonucu oluşabilir (cAMP, fosfolipaz C, iyon
kanalı)
Etki, hücrelerde nöromediyetörlerin, hormonların, otokoidlerin vb.
endojen etkin maddelerin doğal olarak etkilediği reseptörlerin ilaç
tarafından aktivasyonu/inhibisyonu (antagonize edilmesi) sonucu
oluşabilir.

42.

İlaçların etki mekanizmaları
1. Etki, hücrelerde nöromediyatörlerin ve diğer endojen etkin maddelerin
reseptörlerinin ya da reseptör altı olaylarının ilaç tarafından etkilenmesi
sonucu oluşabilir (cAMP, fosfolipaz C, iyon kanalı)
• Bazı ilaçlar asetilkolin, noradrenalin, dopamin, histamin, seratonin gibi
nöromediyatörleri taklit ederler.
• Genellikle nöromediyatörlere yapı yönünden benzerlik gösteren bu tür
ilaçların bir kısmı da reseptörleri bloke ederek bunların nöromediyatörler
tarafından etkilenmesini önlerler.

43.

Reseptör
• Etkin endojen maddeleri ya da onlara
yapıca benzeyen ilaç moleküllerini
yüksek afinite ila bağlayıp etkinin
başlamasına aracılık eden moleküller
• Reseptörler hücrenin yüzeyinde,
stoplazma içinde veya nükleus içinde
yerleşmişlerdir

44.

Agonist-Antagonist
• AGONİST: Pek çok endojen etkin madde, hedef hücrelerde
sitoplazma membranı üzerinde yerleşmiş kendilerine özgü
reseptörleri aktive ederek hücresel etkilerini oluşturur. Bu şekilde
etki yapan maddelere agonist denir.
• ANTAGONİST: Reseptöre bağlanır ancak reseptörü aktive
etmezler. Reseptörü bloke ederek doğal maddelerin ve ilaçların
(agonistlerin) reseptörü etkilemesini engelleyerek onların etkilerini
azaltırlar veya ortadan kaldırırlar.

45.

• Agonist: Reseptörlere
bağlanarak reseptörleri aktive
eden ve doğrudan biyolojik
yanıta yol açan maddeler.
• Antagonist: Reseptöre
bağlanan ama herhangi bir
biyokimyasal mekanizmayı
tetiklemeyen ve yanıt
oluşturmayan maddelerdir.
45

46.

İlaçların etki mekanizmaları
2. Farmakolojik etki ilacın fiziksel/kimyasal nonspesifik özelliğine bağlı
olabilir
• Sodyum bikarbonat gibi ilaçlar mide asiditesini nötralize etmek için
kullanılan antiasid ilaçlar
• Magnezyum sülfat pürgatif etki gösterir. Bunun nedeni Mg ve SO4
iyonlarının barsaktan hemen hemen hiç emilmemesidir. Sonuçta,
barsak içerisinde kalan bu tuz, izo-osmatik ekivalanı kadar su tutarak,
feçesin sulu kalmasına ve dolayısıyla ishale neden olmaktadır.

47.

İlaçların etki mekanizmaları
3. İlaçlar vücutta çeşitli yapılarda belirli fizyolojik fonksiyonların veya
patolojik olayların oluşmasına aracılık eden enzimleri inhibe veya aktive
ederek etki oluşturabilir
• ACE inhibitörlerinin (kaptopril gibi) antihipertansif etki yapması
• Guanilil siklazı aktive eden ilaçların vazodilatör etki yapması
• Aspirinin COX enzimlerini inhibe etmesi ve antitrombotik ve
antiinflamatuvar etki yapması

48.

İlaçların etki mekanizmaları
4. İlaç antimetabolit (vücuttaki doğal bir metabolitin ters etkili analoğu
yani yapıca benzeri) olması nedeniyle etki oluşturabilir
Enzimlerin aktif kısımlarını koenzimler ve enzim subtsratları oluşturur ve metabolit adını alır.
Metabolitler, hücrelerin normal işlevleri için yeterli düzeyde bulunması gereken maddelerdir.
• K vitamininin antimetaboliti varfarin, antikoagülan etki
• K avitaminozuna sebep olurlar. K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörleri
sentezlenemez ve antikoagülan etki oluşur.

49.

İlaçların etki mekanizmaları
5. İlaçlar transmembranal aktif transport sistemlerinin inhibisyonu veya
aktivasyonu sonucu etki oluşturabilirler.
• Dijital glikozitlerin miyokard hücresi membranında Na-K ATPaz’ı
inhibe ederek pozitif inotrop etki oluşturması
• Proton pompası (H+/K+ ATPaz) inhibitörlerinin antiülseratif etkisi

50.

İlaçların etki mekanizmaları
6. İlaçlar barsak epiteli veya böbrek tubulus hücrelerinde
transmembranal iyon kanallarını açıp/kapatabilir
• Na kanal blokörlerinin (lidokain gibi) lokal anestezik etki yapması
• L tipi voltaja bağımlı Ca kanal blokörlerinin (Nifedipin gibi) damar düz
kasında vazodilatör etki yapması

51.

İlaçların etki mekanizmaları
7. Eksik olan maddeyi yerine koyabilir, vücutta eksilmesi sonucu
hastalığa neden olan maddelerin yerine konması
• Vitamin eksikliği durumunda vitamin verilmesi
• Postmenapozal yakınmalarda ve osteoporozda hormon replasman
tedavisi için östrojen kullanılması

52.

İlaçların etki mekanizmaları
8. Farmakolojik etki, ilacın organizmada normalde inaktif olan bir
maddeyi açığa çıkarmasına (salıvermesine) ve aktif hale getirmesine
ya da bunun engellenmesine bağlı olabilir.
• Efedrin in sempatik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesini
artırması

53.

İlaçların etki mekanizmaları
9. Farmakolojik etki ilacın şelasyon yapmasına bağlı olabilir.
• Şelasyon, metal iyonlarının organik moleküler tarafından halka
oluşturmak suretiyle bağlanması
• Ağır metal zehirlenmelerinin (civa, kurşun, arsenik gibi) tedavisinde
kullanılan bazı antidotlar (dimerkaprol, penisilamin gibi) bu metalleri
bağlayarak onları etkisiz hale getirir

54.

İlaçların etki mekanizmaları
10. Gen transkripsiyonu ve mRNA ekspresyonunu değiştirme
• Hastalıkların ve bazı hastalık belirtilerinin oluşmasında etkili
proteinlerin (reseptör, enzim, yapısal proteinler gibi) sentezi ile ilişkili
bir genin transkripsiyonu ya da onun yaptığı mRNA’nın ribozomlarda
ekspresyonunun değiştirilmesi