Химический канцерогенез

1.

Химический
канцерогенез
Чечет Ольга 0275-01

2.

Содержание
Что представляет собой химический канцерогенез
Краткая характеристика канцерогенов
Изучение химического канцерогенеза с исторической точки зрения
Механизм химического канцерогенеза
Генотоксические канцерогены
Негенотоксические канцерогены
Канцерогенноопасные классы химических соединений
Стадии химического канцерогенеза

3.

Что представляет собой химический
канцерогенез
Канцерогенами называются химические вещества, воздействие которых
достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей или сокращает период
их развития у человека или животных.
Химические канцерогены ответственны за возникновение до 80-90% всех
злокачественных опухолей человека. Канцерогенез в настоящее время
большинством исследователей рассматривается как многостадийный процесс, в
котором следует различать 3 главные стадии: инициацию, промоцию и
прогрессию. Принято считать, что существуют 2 типа агентов, различающиеся по
механизмам своего действия: инициаторы и промоторы. Действие инициаторов
необратимо, действие промоторов до определенного момента обратимо.
Оказалось, что большинство «сильных» канцерогенов обладают и
инициирующими, и промоторными свойствами, а все промоторы, за редкими
исключениями, проявляют канцерогенную активность, если их применять в
высоких дозах и достаточно долго. Деление на инициаторы и промоторы в
определенной степени соответствует делению канцерогенов на генотоксические и
негенотоксические.
Актуальность. Ежегодно во всём мире синтезируется большое количество новых
химических соединений, часть из которых не просто токсична для человека, но
может, воздействуя на генетический аппарат клетки, вызывать активацию геновпротоонкогенов и таким образом приводить к увеличению частоты возникновения
злокачественных новообразований.
Цель работы: на основе данной специальной литературы изучить основы
химического канцерогенеза.

4.

5.

Краткая характеристика канцерогенов
В настоящее время около 20 веществ, достаточно широко используемых в промышленности,
отнесены к числу канцерогенов для человека (однако этот список постоянно увеличивается).
Кроме того, убедительно доказано, что работа на целом ряде производств сопряжена с риском
канцерогенеза, хотя конкретные причины (вещества), провоцирующие процесс не установлены.
Это производства по синтезу аминов (рак мочевого пузыря), обработка изделий из хрома (рак
лёгких), кадмия (рак простаты), никеля (рак слизистой полости носа и лёгких), резины (рак
легких), гематитовые шахты (рак лёгких). Данные о смертности от новообразований,
сопряженных с профессиональной деятельностью противоречивы. По оценкам специалистов
США она может составлять от 5 до 20% всех смертей от рака в этой стране.
В ряде случаев канцерогенез есть результат сочетанного действия ксенобиотиков. Так,
ведущим канцерогенным фактором для человека является табачный дым. Показано, что около
90% случаев рака лёгких есть следствие неумеренного курения. До 30% смертей от рака
мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта также связано с этой привычкой.
Канцерогенными свойствами обладают некоторые вещества природного происхождения,
например афлатоксины (провоцируют развитие рака печени). Высокое содержание
афлатоксинов отмечается в продуктах питания, потребляемых жителями некоторых регионов
мира (Африка, Восточная Азия). Здесь эти вещества поступают в организм человека в дозах, во
много раз превосходящих канцерогенные для экспериментальных животных.
В материалах, опубликованных Международной Ассоциацией Исследований Рака (МАИР),
содержится указание на более чем 60 вероятных и 150 возможных веществ, факторов и
производств, контакт с которыми сопряжен с реальным риском развития новообразований
(таблица 1). Еще обширнее перечень веществ, являющихся канцерогенами для животных. Все
они также рассматриваются как источник потенциальной опасности для человека.

6.

7.

8.

Изучение химического канцерогенеза с
исторической точки зрения
К концу XIX века стало очевидно, что воздействие определенных химических веществ или
химических смесей может вызывать рак. Следующий этап был абсолютно необходим:
тщательное изучение и моделирование этих заболеваний в лабораторных условиях. Первое
экспериментальное исследование химического канцерогенеза было проведено в 1915 году
патологоанатомом Кацусабуро Ямагивой и его ассистентом Коичи Итикавой. Они кроличьи
уши смазывали каменноугольной смолой и наблюдали за развитием папиллом и карцином.
В других исследованиях изучался канцерогенез легких, поджелудочной железы, печени,
почек и мочевого пузыря с использованием лабораторных животных. Его успех заложил
основу для использования животных в исследованиях по изучению заболеваний человека.
Позже Беремблюми Шубик использовали кротоновое масло и полициклические
ароматические углеводороды для изучения канцерогенеза кожи у мышей и
продемонстрировали, что развитие рака происходит поэтапно. При использовании в низких
дозах ни одно из этих соединений само по себе не вызывает рак. Однако при совместном
применении и применении в равных дозах они приводили к развитию опухолей. Порядок, в
котором эти вещества попадали в организм, был важен для канцерогенеза. Неоплазии
никогда не развивались, если кротоновое масло подвергалось предварительной обработке
углеводородами. Эти авторы полагали, что канцерогенное действие этих веществ приводит
к превращению нормальных клеток в опухолевые.

9.

Механизм химического канцерогенеза
1. Транспорт химического вещества внутрь организма. Канцерогены могут
попадать в организм через дыхательные пути, кожу, еду и воду.
2. Взаимодействие молекул химического канцерогена или его
метаболитов с клетками-мишенями, например, с ДНК. Молекулы
химического вещества могут связываться с ДНК, вызывая её
повреждение, приводя к мутациям и нарушению работы клеток.
3. Экспрессия повреждений ДНК. Повреждения ДНК могут привести к
гиперпролиферации клеток и образованию злокачественных опухолей.
4. Выживаемость и размножение клеток. Если клетки могут выжить и
размножаться, то они могут стать злокачественными.

10.

Генотоксические канцерогены
Канцерогены прямого действия при растворении (в первую очередь, в
воде) распадаются с образованием высокоактивных производных,
содержащих избыточный положительный заряд (электрофильную группу).
Например:
Канцерогены непрямого действия являются малореакционноспособными
соединениями. Факт включения остатков этих соединений в
макромолекулы клетки ставил в тупик исследователей до тех пор, пока в
1956 г. супруги Миллер (J. and E. Miller) не высказали предположения, что
эти вещества в процессе метаболизма подвергаются ферментативной
активации с образованием высокоактивных электрофильных метаболитов,
способных взаимодействовать с нуклеофильными группами ДНК.

11.

12.

Негенотоксические канцерогены
К негенотоксическим канцерогенам относятся соединения различной
химической структуры и различного механизма действия: промоторы
двухстадийного канцерогенеза, пестициды, гормоны, волокнистые материалы,
прочие соединения (нужно заметить, что и пестициды, и гормоны могут быть
промоторами канцерогенеза).
Известны следующие механизмы действия негенотоксических канцерогенов:
а) промоция спонтанной инициации;
б) цитотоксичность со стойкой клеточной пролиферацией (митогенный эффект);
в) оксидативный стресс;
г) образование комплекса канцероген — рецептор;
д) торможение апоптоза;
ж) нарушение межклеточных щелевых контактов.
Следует заметить, что в канцерогенном действии одного и того же соединения
могут принимать участие несколько механизмов.

13.

Канцерогенноопасные классы
химических соединений
Полициклические ароматические углеводороды.
В структуре полициклических ароматических углеводородов выделены зоны,
придающие соединению канцерогенную активность: так называемые бей- и
фьорд-области. Однако имеются вещества, обладающие канцерогенностью
(например, антантрен), в структуре которых отсутствуют бей- и фьордобласти.

14.

Ароматические амины.
Канцерогенность ароматических аминов (бывших причиной рака мочевого пузыря у
рабочих, занятых в производстве красителей) была впервые установлена в конце прошлого
века в Германии. Известны 3 основных ароматических амина, вызывающих рак мочевого
пузыря у человека: 2-нафтиламин, бензидин и 4-аминобифенил.

15.

Аминоазосоединения
Механизм канцерогенного действия этого класса веществ реализуется
также посредством окисления аминогруппы с образованием
гидроксиламина. По своему канцерогенному действию они похожи на
ароматические амины, но основным органом мишенью является печень.
Интерес к изучению этого класса соединений с выделением его в
отдельную группу связан со спецификой его использования в
промышленности. Азосоединения широко применяются в качестве
красителей, а ароматические амины являются промежуточным продуктом
при их синтезе. В 30-е гг. нашего столетия в сливочное масло для
придания ему аппетитного желтого цвета добавлялся
диметиламиноазобензол (он так и назывался «маслянистый желтый»).
Впоследствии в опытах на животных была продемонстрирована его
гепатоканцерогенность и его применение было немедленно запрещено.

16.

Нитроарены
Имеют в структуре полициклическое ароматическое ядро и нитрогруппу.
Несмотря на то, что полициклические ароматические углеводороды
являются сильными канцерогенами, большинство исследователей
считают, что эта составляющая молекулы нитроаренов не участвует в
образовании конечного канцерогена. Окисление ароматической части
молекулы нитроаренов является процессом детоксикации, а не активации.
Образование конечного канцерогена связано с восстановлением
нитрогруппы в аминогруппу, а далее это аминосоединение подвергается
ферментативным воздействиям, идентичным тем, которые происходят с
ароматическими аминами.

17.

Нитрозосоединения
Общим для этого класса соединений является наличие в структуре нитрозогруппы:
Нитрозосоединения широко используются в промышленности в качестве
растворителей, антиоксидантов, ракетного топлива и пр. Они образуются как
побочные продукты при некоторых технологических процессах. Нитрозодиэтиламин
вызывает у мышей, крыс, хомячков, морских свинок опухоли печени, 2,6-диметилнитрозоморфолин вызывает у крыс опухоли пищевода, у мышей — желудка, у
хомячков — поджелудочной железы, а у морских свинок — печени.
Нитрозометилдодециламин у крыс и хомяков вызывает опухоли мочевого пузыря, а у
морских свинок — печени. Хотя нет прямых доказательств канцерогенности
нитрозосоеданений для человека, этот класс веществ рассматривается как
канцерогеннопасный для людей.

18.

Афлатоксины
Эти канцерогены являются продуктом гриба Aspergillus flavus, растущего
на земляных орехах, злаках. Существуют несколько природных
афлатоксинов, из которых наиболее мутагенным и канцерогенным, а
также лучше всех изученным является афлатоксин В1 (AFB1). Именно с
AFB1, часто в сочетании с вирусом гепатита В, связывается высокая
частота рака печени в Африке и Азии. Как и рассмотренные выше
канцерогены, AFB1 нуждается в метаболической активации, проходящей
ряд стадий с образованием нескольких метаболитов (в том числе AFB1диола) и нескольких аддуктов ДНК.

19.

Металлы
Свойствами вызывать опухоли у человека и эксперментальных животных
обладают некоторые тяжелые металлы и их соединения: никель, хром,
беррилий, кадмий, кобальт, мышьяк, свинец, ртуть. Степень их
канцерогенной активности и органы-мишени во многом определяются
растворимостью в тканевых жидкостях и путях выведения из организма.

20.

21.

Стадии химического канцерогенеза

22.

Заключение
В результате генетические изменения связаны с различными стадиями
химического канцерогенеза. Этиология канцерогенеза включает в себя
множество уровней регуляции, поскольку она настолько сложна и трудно
постижима. Из этого ясно, что эндогенные молекулярные пути способны
повреждать ДНК и вызывать мутации во многих важных генах.
Многочисленные исследования по химическому канцерогенезу охватывают
такие темы, как биология, оценка риска развития рака, политика
общественного здравоохранения, выбор образа жизни и различные
методы химиопрофилактики рака.

23.

Список литературы
1. http://www.medline.ru/public/monografy/toxicology/p6-specialformsoftoxpro/p3.phtml
Основы токсикологииС. А. Куценко Санкт-Петербург, 2002 г.
2. https://rosoncoweb.ru/library/another/002.pdf
Г.А. Белицкий, д.м.н., профессор, лаборатория методов скрининга канцерогенов
3. https://cyberleninka.ru/article/n/aktualnye-voprosy-kantserogeneza/viewer
Клиническая онкогематология. 2019. Актуальные вопросы канцерогенезаИ.В. Высоцкая",
В.П. Летягин", М.Д. Шабанов?, В.Ю. Кирсанов, Е.Д. Ким", Н.В. Левкина
4.https://www.researchgate.net/publication/364488937_The_Process_and_Metabolism_of_C
hemical_Carcinogenesis
Процесс и метаболизм химического канцерогенеза Том 4, выпуск 2 (июль-декабрь 2022
г.)
5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18066431/
Химический канцерогенез 2007г