Регуляция и патология липидного обмена

1. Лекция № 11 Регуляция и патология липидного обмена.

2. Регуляция окисления жирных кислот (катаболизм)

Межмембранное пространство
Цитозоль
Карнитин
Ацил-КоА
Ацил-карнитин
АКТ-I
Малонил-КоА
АТФ
Цитрат
Митохондрия
Карнитин
Ацил-карнитин
Ацил-КоА
АКТ-II
β-окисление
Фосфофруктокиназа
Глюкоза
Пируват
Пируват
ПДГ
Ацетил – КоА
NADPH + H+
ПК
NADP+
Оксалоацетат
Малат
NADH + H+
NAD+
Оксалоацетат
Малонил-КоА
Цитрат
Ацетил - КоА
Цитрат

3. Регуляция биосинтеза жирных кислот (анаболизм)

CH3 – CO – KoA + CO2 + АТФ
Ацетил-КоА
карбоксилаза
Ацетил-КоА
НООС – CH2 – CO – KoA + АДФ + Pi
Малонил-КоА

4.

Регуляция биосинтеза жирных кислот
(активность ацетил – КоА – карбоксилазы)
Адреналин Глюкагон
Протеинкиназа
АТФ
АДФ
Цитрат
Пальмитоил
- КоА
Неактивные
протомеры
Ацетил – КоА
карбоксилазы
мРНК
ДНК
Инсулин
Активная H2O
(Е – ОН)
Ацетил –КоА
карбоксилаза
Фосфатаза
Pi
Инсулин
Неактивная
(Е – ОР)
Ацетил – КоА
карбоксилаза

5. Регуляция обмена ТАГ в адипоцитах (синтез)

ГЛЮТ-4
Глюкоза
*
Адипоцит
Глюкоза
ТАГ
Инсулин
ДАФ
ХМ зрелые
Липопротеинлипаза
ХМ ост.
ТАГ
ЛПОНП
ЛПНП
НЭЖК
Глицерол
Печень
Гли-3-ф
Липопротеинлипаза
ТАГ-синтаза
Кровь
Ацил-КоА

6. Регуляция обмена ТАГ в адипоцитах (гидролиз)

Адипоцит
Глюкагон
Адреналин
Норадреналин
Протеинкиназа
АТФ
ГЧ –липаза
Неактивная
(Е-ОН)
Инсулин
АДФ
Фосфатаза
Н2О
Pi
ГЧ –липаза
Активная
(Е-ОР)
СТГ
Глицерол
Печень
Глицерол
ТАГ
ДАГ
НЭЖК
МАГ
НЭЖК
Ткани
НЭЖК
Альбумины
НЭЖК
Кровь
НЭЖК
βокисление

7. Регуляция обмена ТАГ в адипоцитах (роль белка перилипина)

Глюкагон
Адреналин
Без действия гормона
После действия гормона
Цитоплазма
Цитоплазма
Липаза
Протеин
киназа
Жировая
капля
П
П
П
П
П
П
ГЧЛ-ОН
АТФ
АДФ
ГЧЛ-ОФ
П
(ГЧЛ-ОН)
Жировая
капля
Ф
Ф
Ф
П
П
П-Ф

8.

Патология липидного обмена
Нарушения переваривания и всасывания
(заболевания поджелудочной железы, печени,
желчевыводящих путей, кишечника)
Нарушения межуточного обмена
- Нарушение обмена холестерола
- Сахарный диабет
- Жировая инфильтрация печени
- Ожирение
- Гиперлипопротеинемия

9. Оптимальные значения липидных параметров (ммоль/л) в зависимости от категории риска развития и прогрессирования атеросклероза

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза Российские рекомендации (VII пересмотр Москва 2020 год) !!!!
Умеренный
и низкий риск
Высокий
риск
Очень
высокий
риск
Общий
холестерин
(ОХС)
< 5,0
< 4,5
< 4,0
ХС ЛНП*
< 3,0
< 2,5
≤ 1,5
Параметр
ХС ЛВП
ХС ЛВП мужчины > 1,0; женщины > 1,2
Триглицериды
(ТГ)
1,7
Лп(а), мг/дл**
< 50
Значения всех липидов представлены в ммоль/л, за исключением липопротеидов (Лп(а)).

10. Оптимальные значения липидных параметров (ммоль/л) в зависимости от категории риска развития и прогрессирования атеросклероза

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза Российские рекомендации (VII пересмотр Москва 2020 год) !!!!
продолжение
* Уровень липопротеидов низкой
плотности (ХС ЛНП) рассчитывается
по формуле Фридвальда:
ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП –ТГ / 2,2
(в ммоль/л).
Если уровень ТГ > 4,5 ммоль/л,
определение ХС ЛНП следует проводить
прямым методом.

11. Оптимальные значения липидных параметров (ммоль/л) в зависимости от категории риска развития и прогрессирования атеросклероза

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза Российские рекомендации (VII пересмотр Москва 2020 год) !!!!
продолжение
** Частица Лп(а) на 30–45% состоит из ХС
ЛНП.
При уровне Лп(а) > 30 мг/дл целесообразно
использовать модификацию
формулы Фридвальда
ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП –ТГ/2,2 –
0,3*Лп(а)/38,7.

12. Оптимальные значения липидных параметров (ммоль/л) в зависимости от категории риска развития и прогрессирования атеросклероза

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза Российские рекомендации VII пересмотр Москва 2020 год) !!!!
продолжение
• Уровень Лп(а) рекомендуется исследовать в отдельных
случаях при наличии высокого риска (раннее развитие
ССЗ, семейная гиперхолестеринемия, рецидив ССЗ,
несмотря на оптимальную гиполипидемическую
терапию, 10-летний риск фатального события по шкале
SCORE ≥5%) или у пациентов с наследственным
анамнезом ранней ИБС, а также для рестратификации у
пациентов с умеренным риском по шкале SCORE 1–5%
(класс IIа, уровень С).
• Для перевода ОХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП из ммоль/л в мг/дл
умножить значение на 38,7.
• Для перевода ТГ из ммоль/л в мг/дл умножить значение на 88,7.

13. Превращение холестерола в организме

ПРЕВРАЩЕНИЕ ХОЛЕСТЕРОЛА В
ОРГАНИЗМЕ
Удаление
Накопление
Реакция эстерификации,
повышающая полярность
Реакция окисления,
повышающая
полярность
Желчные кислоты
Внутриклеточная
Х
Витамин D
Стероидные гормоны
Внеклеточная
Ацил-КоА
АХА
Т
ЛХАТ
HS-КоА
Э
Х

14. Нарушение обмена холестерола

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ХОЛЕСТЕРОЛА
1 группа
Состояния с изменением содержания холестерола, преимущественно в
плазматической мембране тканей
холестериноз
холестеринолодефицит
( злокачественные новообразования,
осложненный
неосложненный
вирусные заболевания)
(атеросклероз) (биологическое старение клеток)
2 группа
Состояния с изменением содержания холестерола в плазме крови
гиперхолестеринемии
гипохолестеринемии
первичные (наследственные)
вторичные (приобретенные)
3 группа
Состояния с изменением содержания холестерола
в отдельных органах и тканях

15. Центральные вопросы по атеросклерозу:

1. Действительно ли основную роль в развитии атеросклероза играет
плазменный холестерол и его транспортные формы ?
Экспериментально-клинические подтверждения:
• статистика соотношения уровня плазменного холестерола и
осложнений атеросклероза;
• статистика
секционных
данных
соотношения
атеросклеротического поражения сосудов и уровня плазменного
холестерола;
• основное количество холестерола в атеросклеротических
бляшках плазменного происхождения;
• поврежденные участки интимы сосудов могут превращаться
при повышенном уровне холестерола в атеросклеротические
бляшки;
• положительное
статистически
подтвержденное
влияние
методов снижения холестерола на частоту осложнений
атеросклероза.

16. Центральные вопросы по атеросклерозу:

2. Почему повышается уровень в плазме крови холестерола
и изменяется соотношение ЛПНП и ЛПВП ?
Предположения:
• клиницисты большую роль отводят факторам риска;
• заболевания печени (как правило снижается активность
ЛХАТ за счет снижения синтеза активатора фермента апо-АI);
• снижение уровня половых гормонов;
• генетические дефекты ЛПНП-рецепторов;

17.

Факторы риска развития атеросклероза
Возраст
Мужчины > 40 лет, женщины > 55 лет или с ранней менопаузой
Курение
Вне зависимости от количества
Артериальная гипертония
АД ≥ 140/90 мм рт. ст. или постоянный прием антигипертензивных
препаратов
Сахарный диабет 2 типа
Глюкоза натощак > 6,1 и 7,0 ммоль/л (капиллярная и венозная
кровь соответственно)
Раннее начало ИБС у
ближайших родственников
(отягощенная
наследственность)
Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия у мужчин в
возрасте < 55 лет, у женщин < 60 лет
Семейная гиперлипидемия,
по данным анамнеза
IIа, IIb и III тип
Абдоминальное
ожирение
Объем талии: у мужчин ≥ 94 см,
у женщин ≥ 80 см
Хроническое
заболевание почек
Снижение скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин

18. Различают три основные стадии формирования атеросклеротической бляшки (атерогенез):

1. Образование липидных пятен и полосок
(стадия липоидоза).
2. Образование фиброзной бляшки
(стадия липосклероза).
3. Формирование осложненной
атеросклеротической бляшки.

19. Механизм развития атеросклеротической бляшки

1. Повышается содержание ЛПНП в
крови
2. Повышается время жизни ЛПНП
3. Повышается содержание в крови
поврежденных в результате ПОЛ
и гликозилирования ЛПНП
4. Понижается поглощение ЛПНП
клетками тканей
5. Повышается поглощение ЛПНП
макрофагами с помощью
скевенджер рецепторов
6. Перегруженные холестеролом
макрофаги превращаются в
«пенистные» клетки
7. «Пенистые» клетки проникают
под слой эндотелиальных клеток
8. Повышение количества
«пенистых» клеток вызывает
повреждение эндотелия
9. На поврежденной поверхности
происходит агрегация
тромбоцитов

20. Биохимические принципы профилактики и лечения атеросклероза

Максимальное
снижение факторов риска !

21. Цели для профилактики

Курение
Полный отказ от курения в любой форме
Диета
Ограничение жиров < 30%, насыщенных
жиров
Умеренная физическая
активность
2,5–5 часов в неделю или 30–60 минут в день
Масса тела
Индекс массы тела 18–25 кг/м2, окружность
талии < 94 см (мужчины) и < 80 см
(женщины)
Артериальное
< 140/90 мм рт. ст.
Сахарный диабет
Гликированный гемоглобин 6–7%

22. Биохимические принципы профилактики и лечения атеросклероза

• Вторичная
профилактика
начинается
после
осложнений
атеросклероза (инсульт, инфаркт миокарда и т.д.), по существу это
лечебные мероприятия:
• Изменение питания
- снижение потребления холестерина
- снижение калорийности за счет жиров и углеводов
- увеличение потребления витаминов с антиоксидантным действием
(С, Е, Р, А)
• Изменение образа жизни
- отказ от курения (никотин повышает ПОЛ, в т.ч. ЛПНП)
- увеличение физической нагрузки (повышает синтез ЛПВП)
- снижение стрессорных нагрузок

23. Биохимические принципы профилактики и лечения атеросклероза

• Эфферентные методы лечения
- гемосорбция, плазмосорбция
• Медикаментозное лечение
- полимеры, адсорбирующие желчные кислоты (холестид,
холестероламин и др.)
- ниацин и производные (снижают образование ЛПОНП)
- фибраты (клофебрат и др.) -повышают содержание
ЛПВП
- препараты, содержащие полиненасыщенные жирные
кислоты
(омакора
и
др.)
(снижают
риск
тромбообразования)
- ингибиторы ГМГ-СоА-редуктазы – статины (мевакор,
закор и др.)

24. Биохимические нарушения при сахарном диабете

Гипергликемия
Глюкозурия, полиурия
Отрицательный азотистый баланс
Гиперосмотическая дегидратация
Холестеринемия
Ацетил-КоА
Увеличение содержания ЛПНП
Увеличение коэффициента
атерогенности
8. Ускорение развития атеросклероза
9. Кетонемия, кетонурия
10. Кетоацидоз
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
СО2+Н2О
ЦТК
АТФ
НАДФHH+
НАДФ
Ацил-КоА
ТАГ
гидроксиметилглутарил-КоА
Холестерин
Кетоновые тела
ЛПНП
ЛПНП
ЛПВП

25. Механизм развития жировой инфильтрации печени

Дисбаланс
питания
Мало белка,
много ТАГ
Недостаток
липотропных
соединений в пище
Холин, метионин, В12, В10
Повреждение
гепатоцитов
Вирусы, токсины, яды,
алкоголь, никотин
Нарушение функции
ферментов метилирования
Нарушение
синтеза
карнитина
Нарушение
транспорта
ацил-КоА в
митохондрии
Нарушение синтеза
холина
Нарушение βокисления
ацил-КоА
Нарушение
выведения ТАГ
из печени
Накопление ТАГ в гепатоцитах
Нарушение
синтеза
лецитина
Нарушение
образования
ЛПОНП

26. Экономические аспекты ожирения От избыточной массы страдают 30% населения Земли (2,1 млрд. человек), к 2030 году в это число

может попасть половина всего человечества.
Обходится ожирение человечеству дороже, чем курение, алкоголизм, загрязнение внешней среды
или локальные военные конфликты (стоимость лечения, смертность, потери рабочего времени,
сокращение производства).
Ожирение ежегодно «съедает» около 1,3 трл. долларов или 2,8% суммарного ВВП
всех стран мира.

27. Характеристика содержания жира в организме (в норме у человека 70 кг массы ТАГ в жировых депо – 10-11 кг)

Формула Лоренца
Индекс Кетле
ИМТ
(индекс
массы тела)
=
Масса, кг
Рост, м2
Идеальная
масса = (Рост – 100)
тела
(Рост – 150)
2
Норма – 19 – 24,9 кг/м2
Формула Брока (расчет идеальной массы)
Избыточная масса – 25 – 26,9 кг/м2
до 40 лет – Рост (см) – 110
после 40 лет – Рост (см) – 100
астеники – (-) 10%
Ожирение – 27 – 29,9 кг/м2 - I степень
> 30 кг/м2 - II, III степень
гиперстеники – (+) 10%

28. Причины развития ожирения (после 50 лет – избыточная масса тела у почти у 50% людей)

Первичное ожирение
1. Алиментарный дисбаланс (избыточная калорийность по сравнению с расходами энергии)
2.Состояние гипоталамуса (центр аппетита/центр насыщения, выработка нейромедиаторов).
Регулируется концентрацией в крови глюкозы, некоторых аминокислот, гормонов (холецистокинин, лептин.)
3. Генетические факторы
3.1.Генетически детерминированная разница функционирования бесполезных циклов
АТФ
АДФ
ГЛЮ-6Ф
ГЛЮ
Н2О
Pi
3.2. Разница в сопряжении тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования
3.3. Разное соотношение аэробного и анаэробного гликолиза
3.4. Изменение первичной структуры гена ожирения или чувствительности к регуляторам
ожирения
В норме:
Адипоцит
Ген ожирения,
obese gene
При ожирении:
А. Мутация в гене ожирения
Белок «лептин»
«ob» (167
аминокислот)
Снижение синтеза лептина (или дефект структуры белка)
Снижение концентрации нормального лептина
Повышение аппетита
Контроль массы жировой ткани
Повышение массы тела
Сигнал из гипоталямуса о
недостаточном запасе ТАГ
Б. Снижение чувствительности рецепторного аппарата в нейронах к лептину, нарушение
суточного ритма секреции, прохождения через гематоэнцефалический барьер

29. Пути развития ожирения

Вторичное ожирение
1. «Метаболический синдром» - комплекс заболеваний (сахарный диабет,
атеросклероз, гипертоническая болезнь и т.д., в крови повышено содержание
жирных кислот, холестерола, ТАГ)
2. Эндокринные нарушения: (снижение синтеза, секреции, взаимодействия с клетками мишенями
липолитических гормонов (СТГ, адреналин, глюкагон, половые), повышенный уровень
липосинтетического гормона инсулина –инсулинома, переедание, интенсивные физические нагрузки).
3. Изменение состояния гипоталамуса ( стрессовые состояния, длительные
интенсивные физические нагрузки, возраст)
Объединяет все причины дальнейшие механизмы развития ожирения:
Избыток потребления высококалорийной пищи
избыток выработки инсулина
повышение активности ТАГ-синтазы со снижением выработки липолитических гормонов и снижением активности липазы жировых депо
отложение ТАГ
в адипоцитах (ожирение)

30. Биохимические основы последствий ожирения

1. Сахарный диабет (развитие
инсулинорезистентности, вследствие
СО2+Н2О
дисбаланса выработки адипоцитами
ЦТК
АТФ
гормонов и цитокинов)
2. Ишемическая болезнь сердца
Ацетил-КоА
НАДФHH+
3. Ускорение развития атеросклероза
НАДФ
(холестеринемия, липопротеинемия,
Ацил-КоА
ТАГ
увеличение содержания ЛПНП,
коэффициента атерогенности)
β-окси-β3 Кетонемия, кетонурия, кетоацидоз
метилглутарил-КоА
4. Повышение риска к развитию
онкологии.
Меволонат
5. Повышенная склонность к
инфекционным заболеваниям
Кетоновые тела
(вторичный иммунодефицит)
Холестерол
6. Поражение суставов
ЛПНП
ЛПНП
ЛПВП

31. Терапевтический архив, 2016, № 10, С.99-104. Рекомендации Всемирной организации гастроэнтерологов (2011) по классификации диет

для снижения массы тела (МТ)
1. Диеты с низким содержанием ТАГ (меньше 30 или 15% от общей
энергетической ценности), (отмечены противоречивые результаты, хотя есть
статистическая связь, трудно переносятся в течение длительного времени)
.
2. Низкоуглеродные диеты (меньше 60 г углеводов, начинают с 20 г
постепенно увеличивая до 60 г).
3. Диеты с высоким содержанием клетчатки (бобовые, овощи,
цельнозерновая диета).
4. Диеты с низким гликемическим индексом (условный показатель, принят
за 100, отражающий скорость ращепления углеводсодержащего продукта по
сравнению с окислением глюкозы).
Отмечен положительный эффект, но требуется долгосрочное изучение.
5. Диеты с высоким содержанием белка. Быстрая насыщаемость,
теплопродукция, дополнительное увеличение расхода энергии.

32. Коррекция ожирения

1. Редукция энергетической ценности диеты. Правильно построенный
пищевой рацион (сбалансированный !!!, постепенное снижение калорий)
1 кг ТАГ – 8750 ккал
для потери 10 кг (87 500 ккал)
Если потребности суточные составляют 2700 ккал, а потреблять пищи на
2400 ккал то эти 10 кг можно потерять за 42 недели, если 2100 ккал - за 21
неделю, 1800 ккал - за 14 недель.
Для примера:
Пицца (12 см) – 184 ккал
Шоколадный пирог (1 кусочек, толщина 2,5 см) – 407 ккал
Рулет (1 кусочек) – 174 ккал
Печенье (3 шт) – 240 ккал
Пиво (1 банка) – 188 ккал
2. Постепенное увеличение физической нагрузки
3. Изменение образа жизни.

33. Так как избыточная масса тела является основной причиной роста сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и онкологии

по данным Глобального института Маккинзи для решения этой проблемы
необходимы системные меры и ряд смелых политических ходов
на уровне правительств государств:
1. Принцип вмешательства, не полагаясь на личную ответственность
2. Введение контроля за калорийностью готовых продуктов
3. Введение Программ по контролю массы тела и
повышению физической активности на рабочем месте

34. Гиперлипопротеинемии

Первичные (врожденные нарушения)
Тип и название
дислипопротеинемии
Генетический
дефект
Тип I
(наследственная
гиперхиломикронемия)
Дефект структуры
ЛП-липазы.
Дефект структуры
апо СII
Тип II
(семейная
гиперхолестеролемия)
Тип III
(семейная
комбинированная
гиперлипидемия)
Проявления
Коррекция
Повышение в крови ХМ и
ЛПОНП.
Ксантоматоз
(отложения
ТАГ в коже), увеличение
печени, селезенки
Ограничение в
питании жиров,
высококалорийных продуктов
Дефект рецеторов Повышение концентрации
ЛПНП или мутация в
крови
ЛПНП,
гена апо В-100
гиперхолестеринемия.
Ранний атеросклероз.
Ограничение в
питании
холестерола,
высококалорийных продуктов.
Профилактика
атеросклероза
Дефект в структуре
апо Е, синтез изоформы апо Е2, которая плохо взаимодействует с рецепторами ЛПНП
Повышение концентрации Диета.
остаточных ХМ, ЛПОНП, Профилактика
ЛПНП, гиперхолестероле- атеросклероза
мия, гипертриацилглицеролемия.
Ишемия миокарда (ИБС),
атеросклероз, ксантоматоз.

35.

Гиперлипопротеинемии
Тип и название
дислипопротеинемии
Генетический
дефект
Тип IV
Генетически гетеро(семейная
гипер- генная группа заботриацилглицеролемия)
еваний. Избыточная
продукция в печении ЛПОНП как
результат гиперинсулинемии.
Проявления
Коррекция
Повышение концентрации
ЛПОНП, ЛПНП, гипертриацилглицеролемия,
умеренная гиперхолестеролемия.
Атеросклероз, снижение
толерантности к глюкозе,
сахарный диабет, ИБС
Ограничение в
питании жиров,
высококалорийных продуктов.
Профилактика
атеросклероза
Тип V
(сочетание I и IV типов)
Вторичные (приобретенные)
Причины: факторы внешней среды (алиментарные, стрессы, низкая физическая нагрузка, алкоголь (субстрат для синтеза ацил-КоА).