Нейроэндокринная регуляция метаболизма. Классификация и молекулярные механизмы действия гормонов

1.

2.

Физиологические процессы в организме человека протекают согласованно
благодаря существованию определенных механизмов их регуляции.
Гомеостаз поддерживается за счет взаимодействия следующих систем:
Центральная и периферическая нервная система (нервные импульсы и
нейромедиаторы)
Эндокринная система (гормоны, секретируемые в кровь и влияющие на
метаболизм клеток и тканей)
Паракринная и аутокринная системы (гормоны, секретируемые в
межклеточное пространство и взаимодействующие с рецепторами и близлежащими
клетками)
Иммунная система (цитокины, антитела)

3.

То есть регуляция различных процессов в организме
осуществляется с помощью нервного и гуморального
механизмов.
Нервный и гуморальный способы регуляции
функций тесно связаны между собой.
На деятельность нервной системы постоянно
оказывают влияние приносимые с током крови
химические вещества, а образование большинства
химических веществ и выделение их в кровь находится
под постоянным контролем нервной системы.
Регуляция физиологических функций в организме не
может осуществляться с помощью только нервной или
только гуморальной регуляции – это единый комплекс
нейрогуморальной регуляции функций.
Гуморальная регуляция возникла в процессе
эволюции раньше, чем нервная. Она усложнялась в
процессе эволюции, в результате чего возникла
эндокринная система (железы внутренней секреции).

4.

Нервная регуляция – нервная система
Гуморальная регуляция – эндокринная система
Регуляторное влияние посредством электрических
импульсов и нейромедиаторов
Регуляторное влияние посредством химических
веществ -гормонов
Высвобождение нейромедиаторов в центральных и
периферических синапсах
Высвобождение гормонов в кровь для общего
распространения по всему телу (принцип: всем-всемвсем–кто отзовется)
Обычно имеет относительно локальный,
специфический эффект
Иногда имеет очень обширные распространенные
эффекты
Скорость передачи возбуждения очень высокая. Быстро
реагирует на раздражители. Ответ в течение от 1 до 10
мс
Реагирует медленнее на раздражители. Скорость
кровотока в капиллярах составляет около 0,03 м/сек.
Регуляция продолжается в течение нескольких секунд
до нескольких дней (или даже месяцев)
Прекращается быстро, когда раздражитель перестает
действовать
Осуществляется долгое время после того, как
раздражитель перестает действовать
Адаптируется довольно быстро к длительной
стимуляции
Адаптируется сравнительно медленно; может
продолжать отвечать на действия раздражителя в
течение нескольких дней, до недель

5.

Первый уровень — ЦНС. Нервные клетки получают сигналы, поступающие
из внешней и внутренней среды, преобразуют их в форму нервного импульса и
передают через синапсы, используя химические сигналы — медиаторы, которые
вызывают изменения метаболизма в эффекторных клетках.
Второй уровень — эндокринная система. Включает гипоталамус, гипофиз,
периферические эндокринные железы (а также отдельные клетки), синтезирующие
гормоны и высвобождающие их в кровь при действии соответствующего стимула.
Третий уровень — внутриклеточный. Его составляют изменения
метаболизма в пределах клетки или отдельного метаболического пути,
происходящие в результате:
изменения активности ферментов (активация или ингибирование);
изменения количества ферментов (индукция или репрессии синтеза белков
или изменения скорости их разрушения);
изменения скорости транспорта веществ через мембраны клеток.

6.

— это координация физиологических и биохимических процессов,
осуществляемая через жидкие среды организма (кровь, лимфу, тканевую жидкость) с
помощью биологически активных веществ (гормонов), выделяемых клетками,
органами и тканями в процессе их жизнедеятельности.
Гуморальная регуляция осуществляется эндокринной системой.
Эндокринная система –это совокупность всех эндокринных клеток организма,
которые способны продуцировать гуморальные факторы.
Эндокринная система человека состоит из двух структур:
Органная эндокринная система:
Эндокринные железы (железы внутренней секреции), которые в свою очередь
подразделяются на центральные и периферические.
Диффузная эндокринная система:
Фрагменты тканей и отдельные клетки, выполняющие эндокринные функции

7.

8.

1. Истинные гормоны (греч. hormon –возбуждаю, привожу в движение,
побуждаю). Это группа химически разнородных веществ, которые
выделяются эндокринными железами или клетками и оказывающих
специфическое действие на более или менее отдаленные органы-мишени.
2. Тканевые гормоны вырабатываются различными неспециализированными
клетками. Они принимают участие в местной регуляции висцеральных
функций.
3. Meтaболиты:
Физиологические – продуцируются любыми клетками организма, особенно в
период их интенсивной работы
Патологические – продуцируются любыми клетками организма при
патологических состояниях

9.

1. Метаболическая – действие гормона на организм проявляется регуляцией
обмена веществ (например, инсулин, глюкокортикоиды, глюкагон).
2. Морфогенетическая – гормон действует на рост, деление и дифференцировку
клеток в онтогенезе (например, соматотропный гормон, половые гормоны,
тироксин), что определяет физическое, половое и умственное развитие.
3. Кинетическое или пусковое – гормоны способны запускать функции
(например, пролактин – лактацию, половые гормоны – функцию половых
желёз).
4. Корригирующее. Гормонам принадлежит важнейшая роль в адаптации
человека к различным факторам внешней среды. Гормоны изменяют обмен
веществ, поведение и функции органов так, чтобы приспособить организм к
изменившимся условиям существования, т.е. осуществляют метаболическую,
поведенческую и функциональную адаптацию, тем самым поддерживают
постоянство внутренней среды организма.

10.

1. Дистанционность
2. Специфичность действия
3. Кратковременность действия
4. Высокая биологическая активность.
5. Являются посредниками в передаче информации от ЦНС к клетке.
6. Целесообразность
7. Обратимость действия гормона
8. Множественность регуляции – проявление одинакового конечного эффекта
целой группы гормонов. Например, гипергликемические гормоны (глюкагон,
адреналин, глюкокортикоиды, соматотропный гормон)
9. Дуализм регуляции – двойственность регуляции, когда гормон в разных условиях
проявляет прямо противоположные эффекты. Например, адреналин, как суживает,
так и расширяет сосуды: первое проявляегся в брюшной полости и коже, второе - в
скелетных мышцах.
10.Плейотропность – многообразие действия каждого из них. Например,
катехоламины вначале рассматривали, как гормоны стресса, затем оказалось, что
они активируют цикл Кребса.

11.

Желудочно-кишечные гормоны и гастроинтестинальные гистогормоны:
гастрин, холецистокинин, секретин, мотилин, соматостатин, поджелудочный пептид,
гастроингибиторный пептид, бомбезинподобный пептид, сосудистый кишечный пептид.
Биогенные амины нейромедиаторного и гормонального действия:
адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, мелатонин, гистамин.
Эйкозаноиды: производные арахидоновой кислоты: простагландины, тромбоксаны,
простациклины, лейкотриены.
Гормоны имунной системы: тимозин, тимолин, тимопоэтин, тимостерин - стимулятори
лимфоцитопоэза и медиаторы имунной системы: цитокины, инсулиноподобный фактор
роста (ИФР) та кальцитониноподобный фактор.
Опиоидные пептиды мозга: эндорфины и энкефалины – продукты проопиомеланокортина.
Натрийуретические пептиды (НУП): атриальный НУП, мозговой НУП.
Пептиды
кининово-ангиотензиновой
системы:
каликреин
и
брадикинин
(сосудорасширяющее
действие);
ангиотензин,
активность
ренина
плазмы
(сосудосуживающее действие).
Кальцитриол – активная форма витамина D3.

12.

По химическому строению
По биологическим функциям
По месту образования
По механизму действия

13.

Пептидной или белковой природы
Производные аминокислот
Стероидные гормоны
Производные арахидоновой
кислоты - эйкозаноиды

14.

Гормоны, регулирующие обмен углеводов, жиров, аминокислот
(инсулин, адреналин, глюкагон, кортизол, тироксин, СТГ)
Гормоны, регулирующие водно-солевой обмен
(минералокортикостероиды, вазопрессин – антидиуретический
гормон, натирийуретические пептиды мозга и сердца)
гормоны, регулирующие обмен кальция и фосфатов
(паратгормон, кальцитонин, кальцитриол)
гормоны, регулирующие репродуктивную функцию
(половые гормоны)
Гормоны, регулирующие работу других эндокринных желез
(релизинг-гормоны гипоталамуса, тропные гормоны гипофиза)

15.

16.

1. Гормоны мембранного действия – не проникают в клетку (пептидные
гормоны, адреналин), взаимодействуют с мембранными рецепторами либо
меняют активность мембранных ионных каналов, либо передают сигнал
внутрь клетки с помощью вторичных мессенджеров. Конечный эффект –
изменение активности ферментов, изменение проводимости ионных
каналов, экспрессия генов.
2. Гормоны, проникающие в клетку (стероидные гормоны, тироксин) –
взаимодействуют с рецепторами цитоплазмы или ядра. Конечный эффект –
изменение количества белков путём изменения экспрессии генов.

17.

18.

В крови гормоны образуют комплексные
соединения с белками плазмы.
Часть этих белков – специфические
транспортные протеины (например, транскортин,
связывающий гормоны коры надпочечников),
часть – неспецифические (например, альбумины
и γ-глобулины плазмы).
Связывание гормонов с транспортными
белками:
1. Предохраняет организм от избыточного
накопления в крови свободных гормонов.
2. Связанная форма гормона является его
физиологическим резервом.
3. Способствует защите гормона от разрушения
ферментами, т.е. продлевает его
существование.

19.

Освобождаясь от белкового компонента гормоны фиксируются на определенных
рецепторах клеток, воспринимающих данный гормон (клетках-мишенях)
Это называется рецепцией гормона, а клеточные компоненты,
взаимодействующие с гормоном, - рецепторами.
Рецепторы – это специфические структуры клетки, обладающие высоким
сродством к гормону. Являются гликопротеинами. Находятся на поверхности
мембраны или внутри клетки

20.

1.
2.
3.
1.
2.
Мембранные:
Рецепторы, обладающие каталитической активностью – при взаимодействии
лиганда с рецептором активируется внутриклеточная часть (домен) рецептора,
имеющего тирозинкиназную, тирозинфосфатазную или гуанилатциклазную активность
(СТГ, инсулин, пролактин, интерлейкины, интерфероны α, β, γ).
Каналообразующие рецепторы – присоединение лиганда к рецептору вызывает
открытие ионного канала на мембране. Таким образом действуют нейромедиаторы
(ацетилхолин, глицин, ГАМК, серотонин, гистамин, глутамат);
Рецепторы, связанные с G-белками – передача сигнала от гормона происходит при
посредстве G-белка. G-белок влияет на ферменты, образующие вторичные мессенджеры
(посредники). Последние передают сигнал на внутриклеточные белки. Большинство
гормонов действуют именно по данному механизму.
Внутриклеточные
Цитозольные
Ядерные

21.

22.

23.

α2-адренергические КА
(катехоламины);
• β-адренергические КА;
• АКТГ;
• вазопрессин;
• кальцитонин;
• хорионический гонадотропин;
• кортикотропин-рилизинг гормон
• глюкагон;
• ФСГ, ТСГ, МСГ
• липотропин;
• лютеинизирующий гормон;
• соматостатин;
• паратирин.

24.

1. Комплекс гормон-рецептор
взаимодействует с Gs-белком
(стимулирующим)
2. α-субъединица Gs-белка связывается с
ГТФ,образуется α-ГТФ при этом
отделяется димер βγ
3. α-ГТФ активирует каталитическую
субъединицу аденилатциклазы (АЦ)
4. Аденилатциклаза синтезирует цАМФ из
АТФ
5. 4 молекулы цАМФ активируют цАМФзависимую протеинкиназу А (ПК А),
котораяе фосфорилирует
ключевые ферменты по Сер или Тре
6. Ключевые ферменты изменяют скорость
метаболизма разных биомолекул в клетке.
Эффект действия гормонов – быстрый и
кратковременный

25.

1. Комплекс гормон-рецептор активирует Gi-белок (ингибирующий)
2. Gi-белок ингибирует активность аденилатциклазы без непосредственного
взаимодействия с каталитическим участком.
Активатор аденилатциклазы – холерный токсин, а ингибитор – коклюшный
токсин.
Прекращение действия гормонов 1 группы
1.Удаление остатка фосфорной кислоты от фосфорилированного белка под
действием фосфатаз
2.Гидролиз вторичного мессенджера под действием фермента
фосфодиэстеразы
цАМФ+Н2О=АМФ
3.Обратимая инактивация АЦ благодаря ГТФ-азной активности α-субъединиц

26.

Аналогично активируется
гуанилатциклаза, которая
синтезирует цГМФ из ГТФ, но в
процессе не принимают участие Gбелки.
По данному механизму работают:
• оксид азота (NO);
• предсердный и мозговой
натрийуретические пептиды
цГМФ разрушается
3’,5’-фосфодиэстеразой до ГМФ

27.

• α1-адренергические КА;
• ангиотензин II;
• вазопрессин;
• окситоцин;
• холецистокинин;
• гастрин;
• PDGF (фактор роста тромбоцитов);
• тиреотропин RH;
• соматостатин;
• гонадотропин RH.
• ацетилхолин (М-холинорецепторы);

28.

1.Комплекс гормон-рецептор взаимодействует с Gq-белком
2.Gq-белок активирует мембранный фермент фосфолипазу С
3.Фосфолипаза С гидролизует мембранный фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (ФИФ) до
двух вторичных мессенджеров:
- инозитол-1,4,5-триcфосфата (ИФ-3) – действует в цитозоле;
- 1,2-диацилглицерола (ДАГ) – действует в мембране.
Действие ИФ-3 в клетке
1.Связывается с Са2+-каналами ЭПР, что приводит к высвобождению Са2+ из
внутриклеточного депо.
2.Увеличивается концентрация Са2+ в цитозоле, где он играет роль третичного мессенджера.
3.Са2+ связывается с кальций-зависимым регуляторным белком кальмодулином (4:1) и
активирует ферменты.
Действие ДАГ в клетке
1.Активирует протеинкиназу С (с Са2+ и фосфатидилсерином мембраны), что приводит к
фосфорилированию белков (ферментов) по Сер и Тре, которые влияют на метаболизм
веществ в клетке.
2.Является источником арахидоновой кислоты во 2-м положении для синтеза эйкозаноидов.

29.

30.

1. Существуют рецепторы с тирозинкиназной и серин-треонин
киназной активностью, а также рецепторы с тирозинфосфатазной
активностью
2. Комплекс гормон-рецептор активирует соответствующую
мембранную протеинкиназу:
3. Протеинкиназа запускает соответствующий метаболический путь.
Например, инсулин соединяется с центрами связывания,
образованный а-субъединицами, в результате чего β-субъединицы
проявляют тирозинкиназную активность и катализируют
фосфорилирование по нескольким остаткам тирозина.
Фосфорилирование приводит к активации тирозиновой
протеинкиназы (Тир-ПК). Тирозиновая-ПК фосфорилирует
определенные клеточные белки
• фосфопротеинфосфатазы (ФПФ) – дефосфорилирует
фосфопротеины;
• фосфодиэстеразы – превращает цАМФ в АМФ и цГМФ в ГМФ;
• ГЛЮТ 4
• тирозиновой протеинфосфатазы, которая дефосфорилирует βсубъединицы рецептора инсулина;
• регуляторных белков ядра, факторов транскрипции.
ПРЕДСТАВИТЕЛИ
адипонектин;
хорионический соматомаммотропин;
фактор роста эпидермиса (EGF);
фактор роста фибробластов (FGF);
эритропоетин;
гормон роста;
инсулин;
инсулиноподобный фактор роста;
лептин;
фактор роста нервов (NGF);
PDGF (фактор роста тромбоцитов).
пролактин.

31.

Рецептор
является
интегральным
мембранным
белком,
действующим
одновременно как ионные каналы и как
рецепторы.
Например, рецептор к ацетилхолину
состоит из пяти субъединиц: α2, β, γ, δ.
Между ними находится заполненный водой
канал.
Субъединицы состоят преимущественно из
гидрофобных аминокислот. Центральный
канал рецептора выстлан остатками серина
и треонина.
В средней части субъединиц, обращенной к каналу, расположены остатки лейцина. В
неактивном состоянии канал закрыт. В присутствии ацетилхолина боковые взаимодействия
между субъединицами поддерживают канал в открытом состоянии. При этом в клетку заходят
ионы.

32.

• Проникновение гормона через липидный бислой в клетку;
• Образуется комплекс гормон-рецептор;
• Комплекс гормон-рецептор связывается с ядерным
хроматином;
• Синтезируется м-РНК;
• м-РНК служит матрицей для синтеза белков;
• Изменяется количество белков.
- Тироксин;
- Альдостерон;
- Кортизол;
- Кальцитриол;
- Тестостерон;
- Эстрогены;
- Прогестерон.

33.

1. Уменьшение биосинтетической и секреторной активности самих
гормон-продуцирующих клеток.
2. Разрушение (катаболизм) части выделенных гормонов. В результате
значительная доля гормонов исчезает из крови после того, как они
высвободились из гранул.
3. Часть свободных и конъюгированных гормонов поступает в желчь и
выводится из организма через кишечник.
4.
Секреция
контр-регуляторных
гормонов,
т.е.
гормонов
противоположного действия. Например, избыток инсулина вызывает
гипогликемию, которая, в свою очередь, индуцирует секрецию
контринсулярных гормонов.
Торможение секреции по принципу обратной связи.