Введение в обмен веществ: биохимические основы регуляции метаболизма

1.

ЛЕКЦИЯ
ВВЕДЕНИЕ В ОБМЕН ВЕЩЕСТВ:
БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РЕГУЛЯЦИИ
МЕТАБОЛИЗМА
Дисциплина: Б1.Б.8 –Биологическая химия, биохимия
полости рта
Специальность: 31.05.03 –Стоматология
НГМУ, КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ
К.М.Н., ДОЦЕНТ ЛЕБЕРФАРБ ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

2.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Постоянство гомеостаза в организме
обеспечивается несколькими регуляторными
системами (нервная, эндокринная, иммунная).
Все уровни регуляции в организме
интегрированы и действуют как единое целое.

3.

ПЛАН ЛЕКЦИИ
Роль гормонов в регуляции метаболизма
Механизмы действия гормонов
Регуляция обмена углеводов, липидов и
аминокислот
Основные этапы катаболизма
Энергетический обмен
Регуляция метаболизма основных
энергетических субстратов

4.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ
РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Эндокринная система обеспечивает регуляцию и
интеграцию метаболизма в разных тканях в ответ на
изменения условий внешней и внутренней среды.
Гормоны функционируют как химические
посредники, переносящие информацию об этих
изменениях в различные органы и ткани.
Ответная реакция клетки на действие гормона
определяется как химическим строением гормона,
так и типом клетки, на которую направлено его
действие.
Гормоны присутствуют в крови в очень низкой
концентрации, и их действие обычно
кратковременно.

5.

Гормоны (греч. hormao – привожу в движение) – это вещества, к
признакам которых относятся:
синтез в специализированных клетках,
регулирование обмена веществ в отдельных органах и во всем
организме в целом,
высокая специфичность действия (влияние на конкретные
органы-мишени либо на определенные метаболические процессы),
высокая биологическая активность в очень малых количествах,
большая длительность действия (по сравнению с нервной
системой),
дистантный характер действия (удаленность мишени от места
синтеза гормона),
действуют через рецепторы, изменяя активность ферментативных
систем.
С нарушением гормонального обмена связан ряд наследственных и
приобретенных заболеваний, сопровождающихся серьезными
проблемами в развитии и жизнедеятельности организма
(карликовость и гигантизм, сахарный и несахарный диабет,
микседема, бронзовая болезнь и др).

6.

Взаимосвязь нервной и эндокринной систем регуляции
1 - синтез и секреция гормонов стимулируется внешними и внутренними
сигналами
2 - сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез и
секрецию рилизинг-гормонов
3 – рилизинг-гормоны стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) синтез
и секрецию тропных гормонов гипофиза
4 – тропные гормоны стимулируют синтез и секрецию гормонов периферических
эндокринных желез
5 – гормоны эндокринных желез поступают в кровоток и взаимодействуют с
клетками-мишенями
6 , 7 - изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму
отрицательной обратной связи подавляет синтез гормонов, действуя либо на
эндокринные железы, либо на гипоталамус; синтез и секреция тропных гормонов
подавляется гормонами периферических желез

7.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СТРОЕНИЮ
Гормоны – производные аминокислот
(адреналин, норадреналин, тироксин,
трийодтиронин)
Белково-пептидные гормоны (тропные гормоны
гипофиза (СТГ, АКТГ, ТТГ,МСГ, ФСГ, ЛГ),
инсулин, глюкагон, АДГ, кальцитонин,
паратгормон)
Стероидные гормоны (кортизол, кальцитриол,
альдостерон, тестостерон, эстрадиол)

8.

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ ГОРМОНАЛЬНЫХ СИГНАЛОВ В
КЛЕТКИ

9.

ВИДЫ МЕМБРАНОСВЯЗАННЫХ РЕЦЕПТОРОВ
СТГ
Инсулин
Интерлейкины
Ацетилхолин
Глицин
ГАМК
Серотонин
Большинство белковых
и пептидных гормонов
(глюкагон, адреналин),
некоторые медиаторы
(серотонин, гистамин)

10.

Этапы передачи сигнала через
аденилатциклазный механизм
выглядят следующим образом:
1. Взаимодействие лиганда с рецептором
приводит к изменению конформации
последнего. Это изменение передается
на G-белок, который состоит из трех
субъединиц (α, β и γ), α-субъединица
связана с ГДФ.
2. В результате взаимодействия с
рецептором на α-субъединице ГДФ
заменяется на ГТФ.
3. Активированная таким образом αsсубъединица
стимулирует аденилатциклазу, которая
начинает синтез цАМФ.
4. Циклический АМФ (циклоАМФ, цАМФ)
– вторичный мессенджер – в свою очередь
связывается с регуляторными (R)
субъединицами протеинкиназы А и
вызывает их диссоциацию от
каталитических. В результате
каталитические (C) субъединицы становятся
активными..
5. Протеинкиназа А (ПК А) фосфорилирует
ряд ферментов (среди которых киназа
фосфорилазы гликогена, гликогенсинтаз
а, гормончувствительная липаза,).

11.

Этапы передачи сигнала через кальцийфосфолипидный механизм выглядят
следующим образом:
1.Взаимодействие гормона с рецептором п
риводит к изменению конформации
последнего. Это изменение передается на Gбелок который состоит из трех субъединиц
(αP, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ.
2.В результате взаимодействия с
рецептором на αP-субъединице ГДФ
заменяется на ГТФ.
3.Активированная таким образом αPсубъединица стимулирует фосфолипазу С,
которая начинает расщепление ФИФ2 до
двух вторичных мессенджеров – ИФ3 и ДАГ.
4.Инозитолтрифосфат открывает
кальциевые каналы в эндоплазматическом
ретикулуме, что вызывает увеличение
концентрации ионов
Cа2+. Накопление ионов Са2+ в цитоплазме
вызывает активацию определенных
кальций-связывающих белков
(например, кальмодулина) и активирует
кальмодулин-зависимую ПК.
Диацилглицерол совместно с ионами
Са2+ активирует протеинкиназу С.
5.Протеинкиназа С фосфорилирует ряд
ферментов и в целом участвует в процессах
клеточной пролиферации.

12.

Некоторые гормоны, такие как стероидные
гормоны и гормоны щитовидной железы, по
свойствам являются гидрофобными. В плазме крови
для их транспортировки используются специальные
белки-транспортеры. Через клеточную мембрану эти
гормоны способны диффундировать внутрь клетки.
После перехода в цитозоль связываются
с рецепторами.
Комплекс гормон-рецептор далее проникает в ядро,
где может связываться с ядерным рецептором. В
результате гормон приобретает сродство к ДНК.
Связываясь с гормон-чувствительным
элементом в ДНК, гормон влияет на транскрипцию
определенных генов, изменяет концентрацию РНК и,
соответственно, количество белков (транспортных,
ферментативных. структурных) в клетке.
Энхансер (англ. enhancer — усилитель, увеличитель) —
последовательность ДНК, способная связываться
с факторами транскрипции, при этом увеличивая уровень
транскрипции гена или группы генов.
Сайленсер (англ. Silencer-глушитель) — последовательность ДНК, с
которой связываются белки-репрессоры (факторы транскрипции), при
этом понижая или к полностью подавляя синтез РНК
ферментом ДНК-зависимой РНК-полимеразой.

13.

Каталитические рецепторы.
Каталитические рецепторы являются
ферментами. В активной форме рецепторы-ферменты фосфорилируют
специфические белки по -ОН-группам
тирозина, поэтому их называют
тирозиновыми протеинкиназами.
Активация инсулинового рецептора
Рецептор инсулина представляет
собой гликопротеин, построенный из
двух димеров, каждый из которых
состоит из α- и β-субъединиц,(αβ)2.
Связывание инсулина с рецептором
инициирует ферментативный каскад
реакций фосфорилирования. Первым
делом аутофосфорилируются
тирозиновые остатки на
внутриклеточном домене самого
рецептора. Это активирует рецептор и
ведет к фосфорилированию остатков
серина ряда бедков, обуславливая
эффекты инсулина на обменные
процессы.

14.

ПЛАН ХАРАКТЕРИСТИКИ ГОРМОНОВРЕГУЛЯТОРОВ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Химическая природа гормона (белково-пептидный,
стероидный, производное аминокислоты)
Место синтеза (органы, ткани)
Особенности синтеза (для стероидных и тиреоидных гормонов,
адреналина)
Сигнал для секреции гормона
Транспортная форма гормона в крови (для стероидных и
тиреоидных гормонов)
Мишени гормона (органы, ткани)
Механизм действия гормона (аденилатциклазный,
фосфолипазный, геномный; ключевые ферменты, активность
которых гормон повышает и запускает таким образом
соответствующие метаболические процессы)
Конечный биологический эффект
14

15.

АДРЕНАЛИН
Химическая природа: Гормоны надпочечников адреналин и
норадреналин под общим названием катехоламины
представляют собой производные аминокислоты тирозина.
Место синтеза - Осуществляется в клетках мозгового слоя
надпочечников
Сигнал для секреции
гормона – сигнал ЦНС
при реакции на острый
стресс

16.

Механизм действия гормона - Механизм действия гормонов разный в
зависимости от рецептора.
Например, в жировой ткани при низких концентрациях адреналина более
активны α2-адренорецепторы, при повышенных концентрациях (стресс)
– стимулируются β1-, β2-, β3-адренорецепторы.
при возбуждении α1-адренорецепторов – инозитолфосфатный
при задействовании β1- и β2-адренорецепторов аденилатциклазный
Мишени гормона (органы, ткани) и биологический эффект
Печень - Активация гликогенолиза - повышение концентрации
глюкозы в крови
Мышцы – стимуляция гликогенолиза в скелетных мышцах;
Усиление сократительной активности скелетных мышц
расслабление гладких мышц трахеи, бронхов, кишечника
Сокращение гладких мышц кровеносных сосудов в разных областях
тела
Жировая ткань – стимуляция липолиза в жировой ткани

17.

ГЛЮКАГОН
Химическая природа гормона - пептидный гормон, состоит из
29 аминокислот
Место синтеза – предшественник гормона синтезируется αклетками поджелудочной железы и превращается в глюкагон
путем частичного протеолиза
Сигнал для секреции – снижение уровня глюкозы в крови,
«гормон голода»
Мишени – печень и жировая ткань
Механизм действия гормона – аденилатциклазный (в жировой
ткани активирует ТАГ-липазу; в печени активирует
гликогенфосфорилазу и ферменты глюконеогенеза)
биологический эффект – повышение концентрации глюкозы
и жирных кислот в крови

18.

ИНСУЛИН
Химическая природа гормона – полипептид из 51 аминокислоты,
состоящий из двух А и В цепей, связанных между собой дисульфидными
мостиками
Место синтеза –β-клетки поджелудочной железы в виде проинсулина,
упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и
С-пептид
Сигнал для секреции – повышение уровня
глюкозы в крови в абсорбтивный период

19.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНА
Быстрые эффекты
Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей
фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических
ферментов и регуляторных белков.
Печень
торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
формирование ЛПОНП,
повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

20.

Мышцы
торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).
Жировая ткань
стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
активирует запасание жирных кислот в тканях
(липопротеинлипаза),
активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоАкарбоксилазы),
создание возможности для запасания ТАГ (инактивация
гормон-чувствительной-липазы).

21.

Медленные эффекты (минуты-часы)
Медленные эффекты заключаются в изменении
скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за
рост и деление клеток, например:
1. Индукция синтеза ферментов в печени глюкокиназы и пируваткиназы
(гликолиз),АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы
жирных кислот(синтез жирных кислот),глюкозо-6фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь),
2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы
и синтазы жирных кислот.
3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы
(глюконеогенез)
КОНЕЧНЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
Действие инсулина направлено на ускорение анаболических
процессов в абсорбтивный период: увеличение поступления
глюкозы, жирных кислот и аминокислот в ткани, синтеза гликогена
в печени и мышцах, синтеза жирных кислот и ТАГ в печени и
жировой ткани, синтеза белков во многих тканях.

22.

КОРТИЗОЛ
Химическая природа – гормон
стероидной природы, производное
холестерола
Место синтеза – сетчатая и пучковая
зоны коры надпочечников
Синтез и секреция кортизола
регулируются гипоталамогипофизарной системой и
стимулируются при различных видах
продолжительного стресса.
Регулируется синтез по принципу
отрицательной обратной связи.
Транспортный белок – транскортин
Мишенью
является лимфоидная, эпителиаль
ная (слизистые оболочки и
кожа), жировая, костная и мышеч
ная ткани, печень.
Механизм действия - цитозольный

23.

Особенности синтеза
1 - превращение
холестерола в прегненолон;
2 - образование
прогестерона;
3 -гидроксилирование
прогестерона (17-21-11) и
образование кортизола;
4 - гидроксилирование
прогестерона (21-11) и
образование альдостерона;
5 - путь синтеза андрогенов

24.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
Белковый обмен
значительное повышение катаболизма белков в лимфоидной,
эпителиальной, мышечной, соединительной и костной тканях,
в печени в целом стимулирует анаболизм белков (например,
ферменты трансаминирования и глюконеогенеза),
стимуляция реакций трансаминирования через синтез
аминотрансфераз, обеспечивающих удаление аминогрупп от
аминокислот и получение углеродного скелета кетокислот,
Углеводный обмен
В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови:
усиление мощности глюконеогенеза из кетокислот за счет
увеличения синтеза фосфоенолпируват-карбоксикиназы,
увеличение синтеза гликогена в печени за счет активации
фосфатаз и дефосфорилирования гликогенсинтазы.
снижение проницаемости мембран для глюкозы в
инсулинзависимых тканях.

25.

Липидный обмен
стимуляция липолиза в жировой ткани благодаря увеличению
синтеза ТАГ-липазы
Водно-электролитный обмен
слабый минералокортикоидный эффект на канальцы почек
вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия,
Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие
увеличение перемещения лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов
и базофилов в лимфоидную ткань,
повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из
костного мозга и тканей,
подавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов через
снижение синтеза эйкозаноидов посредством уменьшения
транскрипции ферментов фосфолипазы А2 и циклооксигеназы.

26.

ЙОДТИРОНИНЫ
ТИРОКСИН-Т4, ТРИЙОДТИРОНИН-Т3
Химическая природа - производные аминокислоты тирозина
Место синтеза – фолликулярные клетки щитовидной железы
Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах, далее
поступает в комплекс Гольджи, а затем во
внеклеточный коллоид, где он хранится и где
происходит иодирование остатков тирозина. Под
действием тиреопероксидазы окисленный йод
реагирует с остатками тирозина с образованием
моноиодтиронинов (МИТ) и дийодтиронинов (ДИТ).
Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием
Т4, а МИТ и ДИТ - с образованием Т3.
Йодтиреоглобулин транспортируется в клетку путем
эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с
освобождением Т3 и Т4.
В крови йодтиронины находятся в связанной форме в комплексе с
тироксинсвязывающим белком.

27.

Регуляция синтеза и секреции
Активируют: тиреотропин на этапах поглощения йода, синтеза
тиреоглобулина, эндоцитоза и секреции Т3 и Т4 в кровь.
Уменьшают: тироксин и трийодтиронин (по механизму обратной
отрицательной связи).
Мишени гормона - ВСЕ
ткани организма
Механизм действия гормона
- цитозольный
Тиреоидные гормоны увеличивают
скорость базального метаболизма.
Главным эффектом является повышение
активности Na+,K+-АТФазы, что приводит
к быстрому расходованию АТФ и по
механизму дыхательного контроля
запускает катаболизм углеводов и
липидов. В митохондриях увеличивается
количество АТФ/АДФ-транслоказы и
потребление кислорода.
Сопутствующим эффектом усиления
катаболизма является термогенез
(наработка тепла).

28.

Белковый обмен: Усиливает транспорт аминокислот в клетки.
Активирует синтез дифференцировочных белков в ЦНС, гонадах, костной
ткани и обусловливает развитие этих тканей.
У детей действие тиреоидных гормонов в целом анаболическое, т.к.
трийодтиронин усиливает выделение соматолиберина, что стимулирует
секрецию гормона роста.
У взрослых действие тиреоидных гормонов, в основном,
катаболическое.
Углеводный обмен: Увеличивает гликогенолиз и аэробное окисление
глюкозы.
Липидный обмен: Стимулирует липолиз, β-окисление жирных кислот,
подавляет стероидогенез.
Нуклеиновый обмен: Активирует начальные стадии синтеза
пуринов и синтеза пиримидинов, стимулирует дифференцировочный
синтез РНК и ДНК.

29.

ЗАДАНИЕ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ
РАБОТЫ
Используя материал слайда №15 и
материал учебника составьте
характеристику тканевых гормонов,
производных ВЖК (эйкозаноидов)
Объясните принцип лекарственной
регуляции синтеза эйкозаноидов на
примере нестероидных
противовоспалительных препаратов
(аспирин, ибупрофен) и препаратов
кортизола (преднизолон,
дексаметазон)

30.

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН
Метаболизм, или обмен веществ - это набор
химических реакций, которые протекают в живом
организме обеспечивая его жизнедеятельность.
включает два неразрывных процесса анаболизм и
катаболизм.
Функции метаболизма:
Энергетическая – снабжение клетки химической
энергией,
Пластическая – синтез макромолекул,
Специфическая – синтез и распад биомолекул,
необходимых для выполнения специфических
клеточных функций.

31.

АНАБОЛИЗМ
Анаболизм – это биосинтез сложных органических
макромолекул из молекул-предшественников.
Поскольку он сопровождается усложнением
структуры, то требует затрат энергии. Источником
такой энергии является энергия АТФ.

32.

КАТАБОЛИЗМ
Катаболизм – расщепление и окисление сложных
органических молекул до более простых конечных
продуктов. Реакции катаболизма сопровождаются
высвобождением энергии, заключенной в сложной
структуре веществ. Часть высвобожденной энергии
рассеивается в виде тепла. Часть этой энергии
используется для синтеза АТФ.

33.

В высокоэргических связях АТФ
аккумулируется энергия, выделяемая в
процессах катаболизма. Энергия,
выделяющаяся при окислении
пищевых веществ, обеспечивает синтез
АТФ из АДФ и Н3РО4, а энергия
гидролиза АТФ, в свою очередь,
используется в различных видах
работы
Два способа синтеза АТФ
1. Основным способом получения АТФ в клетке является окислительное
фосфорилирование, протекающее в структурах внутренней мембраны митохондрий.
При этом энергия атомов водорода молекул НАДН и ФАДН2, образованных в
гликолизе и ЦТК, при окислении жирных кислот и аминокислот, преобразуется в
энергию связей АТФ.
2. Субстратное фосфорилирование. Этот способ связан с передачей макроэргического
фосфата или энергии макроэргической связи какого-либо вещества (субстрата) на
АДФ. К таким веществам относятся метаболиты гликолиза (1,3-дифосфоглицериновая
кислота, фосфоенолпируват), цикла трикарбоновых кислот (сукцинил-SКоА) и
резервный макроэрг креатинфосфат.

34.

ЭТАПЫ КАТАБОЛИЗМА
1 этап - ГИДРОЛИТИЧЕСКИЙ
(образование мономеров из
полимеров)
2 этап – ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ
(образование из мономеров
ключевых соединений ОПК
(ПВК, ЩУК и Ацетил-КоА)
3 этап – ЦТК (окисление
Ацетил-КоА), тканевое
дыхание и окислительное
фосфорилирование

35.

Первый этап - происходит в жкт (переваривание
пищи) или в лизосомах (самообновление клеток).
При этом освобождается около 1% энергии, заключенной в
молекуле. Она рассеивается в виде тепла.
Второй этап – происходит в цитозоле и митохондриях.
При этом вещества, образованные в первом этапе
превращаются
в ПВК (моносахариды в гликолизе)
в ПВК, в Ацетил-КоА (катаболизма аминокислот)
в Ацетил-КоА (при β- окислении жирных кислот)
На этом этапе выделяется около 30% энергии, заключенной в
молекуле

36.

ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЕ ПИРУВАТА
Эту реакцию катализирует сложно
организованный пируватдегидрогена
зный комплекс (ПДК). Состоит из трех
типов каталитических протомеров,
образующих три фермента:
Е1 - пируватдекарбоксилазу
(кофермент ТДФ)
Е2 - дигидролипоилтрансацетилазу
(коферменты Липоамид, НS-КоА)
Е3 - дигидролипоилдегидрогена
(коферменты FAD, NAD)
Суммарное уравнение окислительного
декарбоксилирования пирувата

37.

РЕГУЛЯЦИЯ ПДК
Активность ПДК регулируется различными способами:
-доступностью субстратов,
- гормонами (инсулин, адреналин)
- ингибированием продуктами реакции,
- аллостерическим путём,
- путём ковалентной модификации.

38.

Два вспомогательных фермента –киназа и фосфатаза
обеспечивают регуляцию активности
пируватдегидрогеназы
киназа активируется при избытке конечного продукта
биологического окисления - АТФ и продуктов ПВКдегидрогеназного комплекса – НАДН и ацетил-S-КоА.
Активная киназа фосфорилирует пируватдегидрогеназу,
инактивируя ее, в результате первая реакция процесса
останавливается.
фосфатаза, активируясь ионами кальция или инсулином,
отщепляет фосфат и активирует пируватдегидрогеназу.

39.

Третий этап – все реакции этапа проходят в
митохондриях.
Ацетил-SКоА включается в реакции цикла трикарбоновых
кислот и окисляется до углекислого газа. Выделенные
атомы водорода восстанавливают НАД и ФАД и после
этого НАДН и ФАДН2 переносят водород в цепь
ферментов дыхательной цепи, расположенную на
внутренней мембране митохондрий. Сюда же отдают
свои атомы водорода молекулы НАДН и ФАДН2,
образованные на втором этапе (гликолиз, окисление
жирных кислот и аминокислот).
В третьем этапе выделяется до 70% всей энергии вещества.
На внутренней мембране митохондрий в результате процесса
под названием "окислительное фосфорилирование"
образуется вода и главный продукт биологического окисления
– АТФ.

40.

ЦИКЛ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Ацетил-КоА, образовавшийся в
реакции, катализируемой ПДК,
далее вступает в цитратный цикл
[цикл трикар боновых кислот
(ЦТК), цикл Кребса] - основной
источник доноров водорода для
ЦПЭ.
В ходе одного полного цикла
происходит:
полное окисление ацетильного
остатка до двух молекул СО2;
• образование трех молекул
восстановленного NADH + H+ и
одной молекулы FADH2;
• синтез одной молекулы ГТФ в
результате субстратного
фосфорилирования.
Реакции цитратного цикла,
ферменты и их характеристика
приведены на рисунке

41.

ФУНКЦИИ ЦТК
1. Энергетическая (генерация атомов водорода для
работы дыхательной цепи, а именно трех молекул НАДН и
одной молекулы ФАДН2,синтез одной
молекулы ГТФ (эквивалентна АТФ).
2. Анаболическая (в ЦТК образуются предшественник
гема – сукцинил-SКоА, кетокислоты,
способные превращаться в аминокислоты – αкетоглутарат для глутаминовой кислоты, оксалоацетат для
аспарагиновой, лимонная кислота, используемая
для синтеза жирных кислот,оксалоацетат, используемый
для синтеза глюкозы.

42.

Использование метаболитов ОПК в синтезе различных
соединений:
1, 2, 3 - заменимых аминокислот; 4, 5, 6 - глюкозы; 7 - жирных кислот; 8 гема

43.

РЕГУЛЯЦИЯ ЦТК
Скорость ЦТК регулируется
на уровне трех
регуляторных реакций,
катализируемых:
цитратсинтазой;
изоцитратдегидрогеназой
(самая медленная
реакция цитратного
цикла);
α-кетоглутаратдегидрогеназным комплексом.

44.

ЦИТРАТСИНТАЗА
не является аллостерическим ферментом. Активность
фермента регулируется, главным образом, концентрациями
оксалоацетата - субстрата фермента и цитрата - продукта
реакции.

45.

ИЗОЦИТРАТДЕГИДРОГЕНАЗА
самый медленный фермент ЦТК. Фермент
аллостерически активируется АДФ и Са2+. Кроме того,
активность изоцитратдегидрогеназы зависит от величины
отношения NADH/NAD+, как у всех NAD-зависимых
дегидрогеназ

46.

Α-КЕТОГЛУТАРАТДЕГИДРОГЕНАЗНЫЙ КОМПЛЕКС
по структуре и функциям сходен с ПДК. В его состав
входят 3 ферментных комплекса: αкетоглутаратдекарбоксилаза,
дигидролипоилтранссукцинилаза и
дигидролипоилдегидрогеназа.
Набор коферментов аналогичен таковому в ПДК.
Активность фермента зависит от концентраций АТФ и
АДФ, NAD+ и NADH, ингибируется сукцинил-КоА и
активируется Са2+

47.

Суммарное уравнение ЦТК:
СН3СО-S-КoA + 2H2O + 3HAД + ФАД+ ГДФ+ Pi →
2CO2 + 3HAДH + ФАДН2+ КoA-SH + ГТФ.
Молекулы НАДН и ФАДН2, образуемые в реакциях окисления
углеводов, жирных кислот, спиртов и аминокислот, далее
поступают в митохондрии, где ферментами дыхательной
цепи осуществляется процесс окислительного
фосфорилирования.

48.

ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ
– это многоэтапный процесс, происходящий во внутренней
мембране митохондрий и заключающийся в окислении
восстановленных эквивалентов (НАДН и ФАДН2)
ферментами дыхательной цепи (ЦПЭ) и
сопровождающийся синтезом АТФ.
Процесс может происходить только в аэробных условиях.

49.

ПРИНЦИП РАБОТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
Образующиеся в реакциях катаболизма НАДН и
ФАДН2 передают атомы водорода (т.е. протоны водорода и
электроны) на ферменты дыхательной цепи.
Электроны движутся по ферментам дыхательной цепи и
теряют энергию.
Эта энергия используется на выкачивание протонов Н+ из
матрикса в межмембранное пространство.
В конце дыхательной цепи электроны попадают на
кислород и восстанавливают его до воды.
Протоны Н+ стремятся обратно в матрикс и проходят через
АТФ-синтазу.
При этом они теряют энергию, которая используется для
синтеза АТФ.

50.

КОМПЛЕКСЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
Комплекс I - NADH-дегидрогеназа
Комплекс II - сукцинатдегидрогеназа
Комплекс III - QН2-дегидрогеназа
Комплекс IV - цитохромоксидаза
+ низкомолекулярные переносчики (кофермент Q и
цитохром с)
Комплекс V - фермент АТФ-синтаза
Все компоненты ЦПЭ расположены в митохондриальной мембране в порядке
возрастания редокс-потенциалов; Это обеспечивает последовательное
перемещение электронов от дегидрируемых субстратов на кислород,
сопровождающееся освобождением части свободной энергии электронов

51.

Комплекс I (НАДН-дегидрогеназа) включает ФМН и железосерный
белок FeS). Комплекс I окисляет НАДН, перенося с него 2 электрона на KoQ.
Комплекс I также перекачивает 4 протона из матрикса в межмембранное
пространство митохондрии.
KoQ (убихинон) - некрупная липофильная молекула. Перемещаясь в
липидном слое мембраны, убихинон обеспечивает передачу электронов
между комплексами I - III и II - III.
Комплекс II (сукцинат-дегидрогеназа) включает ФАД и железосерный
белок. Обеспечивает вход в цепь дополнительных электронов за счёт
окисления сукцината.
Комплекс III (QН2-дегидрогеназа)включает цитохромы b и с1 и
железосерный белок. Комплекс III переносит электроны с убихинона
на цитохром с и перекачивает 2 протона в межмембранное пространство.
Комплекс IV (Цитохром c оксидаза)состоит из цитохромов a и a3, которые,
помимо гема, содержат ионы меди. Комплекс IV катализирует перенос
электронов с молекул цитохрома на O2 и перекачивает 4 протона в
межмембранное пространство.

52.

СОПРЯЖЕНИЕ ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ И СИНТЕЗА АТФ
Перенос электронов по ЦПЭ при участии комплексов I, III и IV
сопровождается выделением наибольшего количества энергии. Часть
этой энергии используется для переноса Н+ из матрикса в
межмембранное пространство, в результате чего
возрастает протонный электрохимический потенциал ΔμΗ+
При достижении определенного протонного градиента происходит
активация АТФ-синтазы (комплекс V), в ней открывается канал,
через который протоны возвращаются в матрикс из
межмембранного пространства, а энергия ΔμΗ+ используется для
синтеза АТФ.
Образующаяся АТФ при участии АДФ-АТФ-транслоказы транспортируется из
матрикса на наружную сторону мембраны и попадает в цитозоль. Одновременно
та же транслоказа переносит АДФ в обратном направлении, из цитозоля в
матрикс митохондрии.

53.

Количество молекул АТФ, образованных при восстановлении одного атома кислорода до
Н2О при прохождении двух электронов по ЦПЭ, эквивалентно количеству
использованного фосфата Н3РО4 (Р) и выражается коэффициентом окислительного
фосфорилирования (Р/О). Если водород поступает в ЦПЭ от кофермента NADH, то Р/О
имеет максимальное значение, равное 3. Если водород поступает от FAD-зависимых
дегидрогеназ, то Р/О равен 2.

54.

ДЫХАТЕЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ
Ускорение тканевого дыхания и окислительного
фосфорилирования при повышении концентрации
AДФ называется дыхательным контролем.
Гипоэнергетические состояния подразделяются на:
- алиментарные (голодание, авитаминоз);
- гипоксические:
- нарушение поступления кислорода в кровь (легочная гипоксия),
- нарушение транспорта кислорода в ткани (гемодинамическая
(кровопотеря, шок, пороки сердца) и гемоглобиновая (патология
гемоглобина, блокирование его ядами) гипоксия),
- митохондриальные (затруднение использования кислорода в клетках) нарушение функций митохондрий ингибиторами ферментов дыхательной
цепи, разобщителями окисления и фосфорилирования,
мембранотропными веществами.

55.

РАЗОБЩЕНИЕ ОКИСЛЕНИЯ И ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ
Разобщители - липофильные вещества, которые способны
принимать протоны и переносить их через внутреннюю мембрану
митохондрий, минуя его протонный канал. В результате этого
снижается протонный градиент и прекращается синтез АТФ.
Разобщители (протонофоры) бывают:
- естественные – продукты перекисного окисления липидов,
жирных кислот с длинной цепью; большие дозы тиреоидных
гормонов;
- искусственные - динитрофенол, эфир, анестетики, антибиотики
(грамицидин, валиномицин)
При действии разобщающих факторов большая часть энергии
выделяется в виде теплоты, количество АДФ и поглощение
кислорода при этом увеличиваются. Следствием эффекта
протонофоров является возрастание катаболизма жиров и
углеводов в клетке.

56.

ИНГИБИТОРЫ ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ
Ряд веществ может ингибировать ферменты дыхательной цепи и
блокировать движение электронов от НАДН и ФАДН2 на кислород.
В результате прекращается движение электронов, выкачивание
ионов Н+ и работа АТФ-синтазы. Синтез АТФ резко снижается,
метаболизм в клетке нарушается вплоть до ее гибели. Выделяют
три основных группы ингибиторов:

57.

Ответьте на вопрос:
Амитал, ротенон, угарный газ,
цианиды – ингибиторы
дыхательной цепи
Почему барбитураты (амитал
натрия и др.) используются
в медицинской практике
как снотворные средства, а
цианид калия является
смертельным ядом?

58.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Живые организмы осуществляют непрерывную и
постоянную связь с окружающей средой в процессе
метаболизма. Эндокринная система обеспечивает
регуляцию и интеграцию метаболизма в разных
тканях в ответ на изменения условий внешней и
внутренней среды.

59.

ЛИТЕРАТУРА
Биологическая химия с упражнениями и задачами:
учебник для студентов ВУЗов / ред. С. Е. Северин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 380 с.
Березов Т.Т. Биологическая химия: учебник для студ.
мед. ВУЗов [Рекомендовано УМО] / Т. Т. Березов, Б.
Ф. Коровкин. -3-е изд., перераб. и доп. -М.:
Медицина, 2004. -704 с.
Биохимия для студента (Электронный
ресурс):сайт. – Режим доступа:
https://biokhimija.ru/- Свободный доступ