Современные представления о геноме человека

1.

1

2.

Геном
1920 год Ганс Винклер
"совокупность
генов,
заключенных
в
гаплоидном наборе хромосом организмов
одного биологического вида"
2

3.

Геном организма
суммарная ДНК гаплоидного набора
хромосом и каждого из внехромосомных
генетических элементов, содержащаяся в
отдельной клетке зародышевой линии
многоклеточного организма
3

4.

ПРОГРАММА «ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА»
Целями проекта были:
Идентифицировать все гены (примерно 2000025000 генов) генома человека
Определить последовательность 3 млрд. пар
нуклеотидов, составляющих геном
Сохранить всю информацию в базах данных
Усовершенствовать методы анализа данных
Установить какие этические и социальные
проблемы могут возникнуть в связи с Проектом
4

5.

Физический размер генома
Прокариоты - до 8*106 п.н.
Эукариоты 10 - 10
6
11
п.н.
Человек 3,3*109
кишечная палочка 4*106
Дрозофила 1,4*108
5

6.

Ген
совокупность сегментов ДНК, которые
вместе составляют экспрессируемую
единицу, обусловливающую образование
специфического функционального
продукта – либо молекулы РНК, либо
полипептида.
6

7.

Сегменты ДНК,
составляющие ген
Единица транскрипции, которая представляет
собой протяженный участок ДНК, кодирующий
последовательность первичного транскрипта:
Минимальные последовательности, которые
необходимы для начала правильной
транскипции (промоторы) и для образования
правильного 3’ конца зрелой РНК
Последовательности, регулирующие частоту
инициации транскрипции
7

8.

Продукты генов
14% – белки, связывающиеся с ДНК
12% - трансдукторы сигнала
10% - ферменты
17% - структурные функции
8

9.

Функции генов
23% - экспрессия, репликация,
поддержание функций генома
20% - передача сигналов между клетками
17% - "здоровье" и состояние самой клетки
40% - функция не классифицирована
9

10.

Число генов
около 24 000 генов
3777 известен фенотип
(11.11.12)
10

11.

РАЗМЕРЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ
ГЕНОВ
min 250 п.н. – max 2 200 000 п.н.
<27 000 п.н.>
ген IGF2 - 250 н.п. - инсулин-подобный фактор
роста II, 67 аминокислот
ген DMD - 2 220 223 н.п., 79 экзонов, 3685
аминокислот
11

12.

СТРУКТУРА ГЕНОВ
Промоторы
Кодирующая часть
генов
3’ нетранслируемый
участок
12

13.

промотор
регуляторная последовательность в 5’
области гена, определяющая место
прикрепления РНК-полимеразы к ДНК и
интенсивность (частоту) считывания
13

14.

КОДИРУЮЩАЯ ЧАСТЬ
экзон-интронная структура генов
Начало транскрипции
Транскрипция
Первичный транскрипт
Сплайсинг
Зрелый транскрипт
14

15.

Экзон
Последовательность ДНК, которая
представлена в каком-либо из вариантов
зрелой мРНК.
15

16.

Интрон
участок гена, не несущий информацию
о
первичной
структуре
белка,
расположен
между
кодирующими
участками - экзонами, удаляется во
время сплайсинга и не представлен в
зрелой мРНК
16

17.

Размеры генов
Min 1 экзон (гены тРНК, гистонов)
Max 364 экзона - TITIN
<8> экзонов
17

18.

Гены
Эукариоты
Прокариоты
гены 90% ДНК
опероны
кодирующая область
гена непрерывна
Нет повторяющихся
последовательностей
гены - 30% всей ДНК
экзон-интронная
структура
кодирующие области
3%
15%-50% ДНК повторяющиеся
последовательности
18

19.

Мутация (mutatio — изменение) — стойкое
(то есть такое, которое может быть унаследовано
потомками
данной
клетки
или
организма)
изменение генотипа, происходящее под влиянием
внешней или внутренней среды.
19

20.

1.
2.
Типы мутаций
Нуклеотидные замены
Missense – замена одного нуклеотида на другой
Nonsense – замена нуклеотида, приводящая к
образованию преждевременного STOP-кодона
3. Еще синонимичные
4. Мутации сайта сплайсинга – замена нуклеотида в
регуляторной области, приводящая к
выпадению/вставке экзона
Frameshift – со сдвигом рамки считывания
1. Делеции
2. Инсерции
Еще без сдвига ( в рамке)
20

21.

МУТАЦИИ ГЕНОВ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК
Мутации
генов
соматических
клеток,
являются
одной
из
основных
причин
онкологических заболеваний. Наиболее важная
роль в малигнизации клеток принадлежит
мутациям в генах протоонкогенов (гены
факторов роста и их рецепторов, G-белков,
ядерных транскрипционных факторов), генах
супрессорах опухолевого роста (Rb1, BRCA1 и 2,
р53), генах репарации повреждений ДНК (MSH2 ,
MLH1 , PMS1 и PMS2), теломеразы. Продукты
этих генов в норме имеют непосредственное
отношение к клеточному делению.
21

22.

МУТАЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК
Еще одна из частей изменчивости у человека, в том числе
патологической, т.е. проявляющейся заболеваниями, объясняется
мутациями митохондриальных генов, т.е. генов, локализованных в
митохондриальной ДНК. Известно более 30 митохондриальных
болезней, обусловленных мутациями в митохондриальной ДНК.
22

23.

ИЗМЕНЕНИЕ ЧИСЛА И СТРУКТУРЫ ХРОМОСОМ
Часть изменчивости, проявляющаяся, как правило, множественными
врожденными пороками развития и умственной отсталостью,
обусловлена изменением числа и структуры хромосом. Известно более
800 хромосомных синдромов, проявляющихся более или менее
специфичным фенотипом.
23

24.

А. А. Прокофьева-Бельговская
внесла огромный вклад в
разработку новых методов анализа
хромосом, позволяющих оценить их
роль в патологии человека.
Цитогенетик с мировым именем,
она внесла значительный вклад в
исследование проблемы
организации эукариотической
хромосомы. Основатель советской
школы цитогенетики человека и
медицинской цитогенетики. На
протяжении нескольких
десятилетий она была ведущим
цитогенетиком нашей страны.
«Гетерохроматические
А.А. Прокофьева-Бельговская (1903-1984)
районы хромосом».
- Наука – Москва,
1986 г.
24

25.

Один из ведущих отечественных
медицинских генетиков 70-х – первой
половины 80-х гг. 20 в., автор
приоритетных исследований в области
структурно-функциональной
организации хромосом, хромосомных
болезней,
цитогенетики
злокачественных
опухолей.
Разработал
методы
исследования
линейной структуры хромосомы по
неоднородности
ее
конденсации.
Сформулировал
положение
о
характере
и
природе линейной
дифференцированности метафазной
хромосомы.
Показал
роль
хромосомных вариантов в патологии
развития у человека.
А. Ф. Захаров (1928 – 1986).
Хромосомы человека.
25
Атлас.– М., 1982

26.

ХРОМОСОМНЫЕ ПЕРЕСТРОЙКИ
ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ
ЧИСЛОВЫЕ
АНЕУПЛОИДИЯ
ПОЛИПЛОИДИЯ
ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ
СТРУКТУРНЫЕ
ДЕЛЕЦИЯ
ДУПЛИКАЦИЯ
ИНВЕРСИЯ
ИНСЕРЦИЯ
ТРАНСЛОКАЦИЯ
ИЗОХРОМОСОМА
КОЛЬЦЕВАЯ
ХРОМОСОМА
26

27.

ЧИСЛОВЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ
ПЕРЕСТРОЙКИ
ПОЛИПЛОИДИЯ
АНОМАЛИИ ХРОМОСОМ,
СВЯЗАННЫЕ С
НАРУШЕНИЕМ ЧИСЛА
ЦЕЛЫХ ХРОМОСОМНЫХ
НАБОРОВ
АНЕУПЛОИДИЯ
АНОМАЛИИ ХРОМОСОМ,
СВЯЗАННЫЕ С
НАРУШЕНИЕМ ЧИСЛА
ОТДЕЛЬНЫХ ХРОМОСОМ
27

28.

ПОЛИПЛОИДИЯ
ТРИПЛОИДИЯ
ГЕНОМНАЯ
МУТАЦИЯ, ПРИ
КОТОРОЙ В
КАРИОТИПЕ
ИМЕЕТСЯ ТРИ
ГАПЛОИДНЫХ
НАБОРА ХРОМОСОМ
69,XXX, 69, XXY, 69XYY
ТЕТРАПЛОИДИЯ
ГЕНОМНАЯ
МУТАЦИЯ, ПРИ
КОТОРОЙ В
КАРИОТИПЕ
ИМЕЕТСЯ ЧЕТЫРЕ
ГАПЛОИДНЫХ
НАБОРА ХРОМОСОМ
92,XXXX, 92,XXYY
28

29.

АНЕУПЛОИДИЯ- геномная мутация при
которой изменяется число копий
гомологичных хромосом
НУЛЛИСОМИЯ – ПОЛНОЕ ОТСУТСТВИЕ ГОМОЛОГОВ КАКОЙЛИБО ПАРЫ ХРОМОСОМ
МОНОСОМИЯ - ОТСУТСТВИЕ ОДНОЙ ИЗ ГОМОЛОГИЧНЫХ
ХРОМОСОМ
ТРИСОМИЯ - НАЛИЧИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ГОМОЛОГИЧНОЙ
ХРОМОСОМЫ (САМАЯ ЧАСТАЯ ГЕНОМНАЯ МУТАЦИЯ!)
ТЕТРАСОМИЯ И ПОЛИСОМИЯ - НАЛИЧИЕ ЧЕТЫРЕХ И БОЛЕЕ
КОПИЙ ГОМОЛОГИЧНЫХ ХРОМОСОМ
ДВОЙНЫЕ И ТРОЙНЫЕ ТРИСОМИИ - НАЛИЧИЕ
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ КОПИЙ ДВУХ ИЛИ ТРЕХ ПАР
ГОМОЛОГИЧНЫХ ХРОМОСОМ
29

30.

СТРУКТУРНЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ
ПЕРЕСТРОЙКИ
ДЕЛЕЦИЯ (del) - УТРАТА ЧАСТИ
ХРОМОСОМНОГО МАТЕРИАЛА
ДУПЛИКАЦИЯ (dup) - УДВОЕНИЕ УЧАСТКА
ХРОМОСОМЫ
ИНВЕРСИЯ (inv) - ПОВОРОТ УЧАСТКА
ХРОМОСОМЫ НА 180°
ТРАНСЛОКАЦИЯ (t) - ПЕРЕНОС УЧАСТКА
ОДНОЙ ХРОМОСОМЫ НА ДРУГУЮ
ХРОМОСМУ
30

31.

СТРУКТУРНЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ
ПЕРЕСТРОЙКИ
КОЛЬЦЕВАЯ ХРОМОСОМА (r) - ХРОМОСОМА,
ФОРМИРУЮЩАЯСЯ ПРИ УТРАТЕ ОБОИХ
ТЕЛОМЕРНЫХ УЧАСТКОВ ОДНОЙ
ХРОМОСОМЫ С ВОСОЕДИНЕНИЕМ ЕЕ
КОНЦОВ
31

32.

ИЗОХРОМОСОМА (i) - ХРОМОСОМА, ФОРМИРУЮЩАЯСЯ
ВСЛЕДСТВИЕ АНОМАЛЬНОГО ПОПЕРЕЧНОГО ДЕЛЕНИЯ
ЦЕНТРОМЕРЫ, ЧТО ВЕДЕТ К РАЗДЕЛЕНИЮ
КОРОТКОГО (p-) И ДЛИННОГО (q-) ПЛЕЧ
p-плечо
q-плечо
i(p10)
32
i(q10)