Бабашева Д. ACTN-3

1. Ген альфа-актИнин-3

ГЕН АЛЬФА-АКТИНИН-3

2. Альфа-актинин-3, также известный как изоформа 3 альфа-актинина скелетных мышц или сшивающий белок F-актина, представляет

Альфа-актинин-3, также известный как изоформа 3 альфа-актинина скелетных мышц или сшивающий белок
F-актина, представляет собой белок, который у человека кодируется ACTN3 (называемый геном спринтера, ген скорости
или ген спортсмена), расположенный на хромосоме 11 в регионе 11q13.2 и содержит 22 экзона. Длина гена — более 16
тысяч пар нуклеотидов. ACTN3 стабилизирует сократительный аппарат скелетных мышц и участвует в большом
количестве
метаболических
процессов.
У
всех
людей
есть
две
копии
(аллели)
этого
гена.
Альфа-актинин - это актин-связывающий белок, выполняющий множество функций в разных типах клеток. Экспрессия
этого гена ограничена скелетными мышцами. Он локализован в Z-диске и аналогичных плотных телах, где помогает
закреплять миофибриллярные актиновые нити.
Сшивающий белок — это белок, который соединяет между собой актиновые филаменты, образуя пучки
и ортогональную сеть. В различных клетках могут экспрессироваться различные сшивающие белки.
Они взаимодействуют сразу с двумя актиновыми филаментами и поэтому должны иметь для них два сайта связывания.
В некоторых случаях фосфорилирование сшивающих белков блокирует связывание актина и образование структурной
сети. Сшивающие белки обладают модульным строением и содержат домены связывания с актином, разделённые
спейсерными участками разной величины.

3. Хромосома 11 является одной из 23 пар хромосом у людей. Обычно у людей есть две копии этой хромосомы. Хромосома 11 охватывает

Хромосома 11 является одной из 23 пар хромосом у людей. Обычно у людей есть две копии этой
хромосомы. Хромосома 11 охватывает около 135 миллионов пар оснований (строительный материал ДНК) и составляет
от 4 до 4,5 процентов от общего количества ДНК в клетках. Более короткое плечо (p-плечо) называется 11p, а более длинное
плечо (q-плечо) - 11q. Имея около 21,5 генов на мегабазу, хромосома 11 является одной из наиболее богатых генами и болезнями
хромосом в геноме человека. Более 40% из 856 генов обонятельных рецепторов в геноме человека расположены в 28 однои многогенных кластерах вдоль хромосомы.
Идеограмма
G-полосчатости
хромосомы
11
человека
с
разрешением
850
ударов
в секунду. Длина полосы на этой
диаграмме пропорциональна длине
пары
оснований.
Этот
тип
идеограммы
обычно
используется в браузерах генома
Шаблоны
G-полосчатости
11-й хромосомы человека в трех
различных разрешениях (400, 550 и
850). Длина полосы на этой
диаграмме основана на идеограммах
из ISCN (2013). Этот тип идеограммы
представляет
фактическую
относительную
длину
полосы,
наблюдаемую
под
микроскопом
в разные моменты митотического
процесса.

4. Z-диски область или линия, образованная в саркомере, в которую вставлены тонкие нити Саркомер, сократительная единица

Z-диски область или линия, образованная в саркомере, в которую вставлены тонкие нити
Саркомер, сократительная единица миофибриллы, состоит из высокоорганизованного набора нитей. Это мельчайшие
функциональные структуры и молекулы, необходимые для сокращения мышц. Два основных белка в саркомере - это
актин и миозин. Актин образует тонкую нить, тогда как миозин образует толстую нить. Тонкие и толстые нити
расположены таким образом, что они частично накладываются друг на друга, что позволяет им скользить друг мимо
друга во время сокращения. Саркомер ограничен двумя Z-дисками (также называемыми Z-линиями, Z-полосами или
промежуточными дисками). При рассмотрении под микроскопом Z-диск выглядит как окрашенная в темный цвет
полоса, которая делит пополам I (изотропную) полосу поперечно-полосатой мышцы (т. е. область, окружающую Z-диск,
и зону актиновых нитей, не перекрытых миозиновыми нитями). Z-диск - это место, к которому прикрепляются
актиновые нити и таким образом, он служит точкой закрепления актиновых нитей в саркомере.

5. Миофибрилла — нитевидное образование, состоящее из саркомеров. Толщина миофибрилл в общем случае менее 1 мкм. В состав

Миофибрилла — нитевидное образование, состоящее из саркомеров. Толщина миофибрилл в общем случае
менее 1 мкм. В состав саркомеров входят толстые миозиновые нити и тонкие актиновые нити.
Актин — сократительный белок, состоящий из 375 аминокислотных остатков с молекулярной массой 42300.
В физиологических условиях, в присутствии АТФ и ионов магния, актин становится полимером и образует длинные
волокна (актин фибриллярный), которые состоят из спирально закрученных двух цепочек молекул актина.
Соединяясь с другими белками, волокна актина приобретают способность сокращаться, используя энергию,
содержащуюся в АТФ.

6. Скелетные мышцы состоят из длинных цилиндрических клеток, называемых мышечными волокнами. Существует два типа мышечных волокон:

БЫСТРОЕ И МЕДЛЕННОЕ СОКРАЩЕНИЕ МЫШЕЧНЫХ ВОЛОКОН
Скелетные мышцы состоят из длинных цилиндрических клеток, называемых мышечными
волокнами. Существует два типа мышечных волокон: медленное подергивание или сокращение мышц (тип I) и быстрое
подергивание (тип II). Волокна с медленным сокращением более эффективно используют кислород для выработки
энергии, в то время как волокна с быстрым сокращением менее эффективны. Однако волокна с быстрым подергиванием
срабатывают быстрее, что позволяет им генерировать больше энергии, чем волокна с медленным подергиванием
(тип I). Волокна с быстрым и медленным сокращением также называются белыми мышечными волокнами и красными
мышечными волокнами соответственно. Белок альфа-актинин-3 содержится в мышечных волокнах II типа.

7. В гене ACTN3 был идентифицирован аллель (rs1815739; 577X), который приводит к дефициту альфа-актинина-3 у индивидуумов.

АЛЛЕЛИ
В гене ACTN3 был идентифицирован аллель (rs1815739; 577X), который приводит к дефициту альфаактинина-3
у
индивидуумов.
Х
гомозиготный
генотип
X
(ACTN3
577XX)
вызван
переходом
С на Т в экзоне 16 гена ACTN3, который вызывает трансформацию аргининового основания
(R) в преждевременный стоп-кодон (X), что приводит к мутации rs1815739, не вызывающей выработку белка альфаактинин 3 в мышечных волокнах. Полиморфизм 577XX не вызывает выработки белка альфа-актинин -3, который
необходим для быстро сокращающихся мышечных волокон. В результате не вырабатывается альфа-актинин-3 белка.
Было высказано предположение, что вариации в этом гене эволюционировали для удовлетворения потребностей людей
в расходовании энергии в различных частях мира. Более 75% людей имеют одну или две копии ACTN3 577R и альфаактинин-3. Гомозиготные особи (ACTN3 577XX) не имеют альфа -актинина-3 (16% -20% популяции), но у них высокий
уровень альфа-актинина-2.

8.

Основные аллели гена ACTN3:
R — обозначение наличия аминокислоты аргинин (Arg) в позиции 577 аминокислотной последовательности белка
ACTN3.
Х — обозначение терминального кодона (стоп-кодона) (Ter) в позиции 577 аминокислотной последовательности
белка ACTN3.
Встречаемость аллелей R и X у профессиональных спортсменов скоростно-силовых видов спорта отличается
от распределения их в обычной популяции:
Аллель R чаще выявляется у высококлассных спортсменов в видах, требующих наличия взрывной скорости
и силы, таких как спринтерский бег, тяжелая атлетика и т. д.
Аллель Х преобладает у спортсменов, которым для достижения высоких результатов необходима выносливость,
например, у марафонцев.

9. Существует связь между полиморфизмом ACTN3 R577X в спринте и выступлениях в пауэрлифтинге элитного уровня (варианты RR и RX

ACTN3 кодирует структурный белок альфа-актинин-3, который относится к семейству актин-связывающих
белков. Белок ACTN3 имеет N-концевой актин-связывающий домен, состоящий примерно из 250 аминокислот,
центральные
спектрин-подобные
домены
и
два
домена
типа
“EF-рука”
в
районе
С-конца.
ACTN3 экспрессируется в основном в быстрых волокнах скелетных мышц (мышцы, способные к значительному
и быстрому сокращению за счет окисления углеводов гликолитическими ферментами). Этот белок участвует
в стабилизации сократительного аппарата и регуляции мышечных сокращений. Если в быстрых мышечных волокнах
наблюдается дефицит альфа-актинина-3, например связанный с мутацией, то это может привести к снижению скоростносиловых показателей.
Существует связь между полиморфизмом ACTN3 R577X в спринте и выступлениях в пауэрлифтинге
элитного уровня (варианты RR и RX лучше), и, по-видимому, это связь с восстановлением при физической нагрузке
и снижением риска травм. Похоже, что генотип XX связан с более высоким уровнем повреждения мышц и более
длительным временем, необходимым для восстановления. Дефицит белка альфа-актинин-3 наблюдается при различных
формах мышечной дистрофии, однако имеет ли это патогенетическое значение, пока не ясно. В базе данных dbSNP
содержится информация о более чем 5 000 полиморфизмов гена ACTN3, однако в литературе на данный момент широко
обсуждается только одна вариация — R577X (rs1815739), которая приводит к замене аминокислоты аргинина (R) стопкодоном (X) в позиции 577.
Мутация rs1815739 C>T расположена в гене ACTN3
и представляет собой однонуклеотидную замену "C" на "T" в позиции
66,560,624 в хромосоме 11. Для заболевания, считается, что патогенный
эффект от данной мутации отсутствует. То есть наличие мутации не имеет
известных негативных проявлений. Данная вариация влияет на фенотип
"Дефицит альфа-актинина-3 (ACTN3)". В статистических исследованиях была
обнаружена корреляция (или антикорреляция) данной мутации с признаком:
"Содержание белков в крови". При этом достоверно не известно, является
ли мутация причиной этого проявления или же не имеет с ним причинно3D-график эффектов полиморфизма ACTN3 следственной связи. Частота встречаемости в мире 43 на 100 человек
в силовых видах спорта.
(по данным проекта dbGaP_PopFreq). Данных о частоте встречаемости
в России не найдено. В англоязычной литературе существует не менее
89 публикаций об этой мутации.

10.

Согласно исследованию опубликованному в Российском центре научной информации в томе №15, выпуск
1 от 2017 года замена C→T в локусе rs1815739 гена альфа-актинина-3 приводит к терминации синтеза белка
в аминокислотной позиции 577 (замена R577X). Предполагается, что дефицит этого белка в мышечных
волокнах повышает выносливость и способствует адаптации человека к холоду. В настоящей работе приводятся
результаты исследования полиморфизма локуса rs1815739 в популяциях коренного (чукчи, коряки, эвены)
и пришлого (русские) населения Северо-Восточной Азии. Обнаружено понижение частоты варианта rs1815739T в популяциях Северо-Восточной Азии. Аналогично по результатам анализа экзомного полиморфизма
у коренного населения этого региона наблюдается пониженная частота гаплотипа, включающего в свой состав
аллель rs1815739-T. Полученные данные не поддерживают гипотезу об адаптивном значении локуса rs1815739.
Потеря активности гена ACTN3 из-за стоп-кодона в локусе rs1815739 (аллель rs1815739-T или 577X)
приводит к отсутствию α-актинина-3 в быстросокращающихся мышечных волокнах, что способствует
повышению выносливости и устойчивости к холоду. Эти обстоятельства стали основой для гипотезы
о том, что повышение частоты аллеля rs1815739-T в популяциях Евразии и Америки в сравнении с Африкой
произошло под действием отбора еще на начальных этапах освоения планеты человеком. В настоящей работе
нами проанализирован полиморфизм локуса rs1815739 в популяциях Сибири - на юге (буряты, алтайцы,
тувинцы, тоджинцы) и на севере (чукчи, коряки, эвены, эвенки) региона. Показано, что, вопреки
вышеупомянутой гипотезе, частота аллеля rs1815739-T выше на юге Сибири, а к северу, наоборот, повышается
частота аллеля rs1815739-C и генотипа CC. Результаты исследования позволяют предположить, что характер
распространения вариантов полиморфизма локуса rs1815739 гена ACTN3 в сибирских популяциях не связан
с адаптацией к холоду.

11.

Существует два типа мышечных волокон: медленные (тип I) и быстрые (тип II). Медленные волокна более эффективно расходуют кислород
для получения энергии, в то время как быстросокращающиеся волокна менее эффективны для этих целей. Однако быстрые мышечные волокна
возбуждаются быстрее и генерируют больше силы что может быть полезно в видах спорта требующих взрывной силы и быстрых движений. Ген
ACTN3 кодирует белок α-актинин 3, который участвует в стабилизации сократительного аппарата быстрых мышечных волокон.
Существуют 3 генотипа, которые определяют количество актинина 3 в мышечных волокнах:
•R/R (альфа-актинин-3 присутствует в мышцах в достаточном количестве);
•R/X (альфа-актинин-3 присутствует в мышечных волокнах в меньшем количестве, по сравнению с генотипом RR);
•X/X (дефицит альфа-актинина-3 в скелетной мышце)
Генетически вы можете обладать одним из трёх генотипов, который не только определяет ваши возможности в скоростно-силовых видах
спорта, но и тип телосложения. В исследовании связи генотипа ACTN3 с соматотипом мужчины и женщины, носители генотипа R/R, имели
большую мезоморфность, за ними следовали носители генотипа RX, а обладатели генотипа XX имели большую эктоморфность .
Исследование влияния генотипа на скорость и выносливость футболистов показало, что обладатели R/R были более быстрыми
чем R/X, а X/X обладали наименьшей скоростью бега. Взрывная сила измеряемая длинной прыжка имела ту же тенденцию, а вот тест
на выносливость показал выгоду генотипа X/X в сравнении с R/X и R/R.
Распространённость генотипа X/X (предрасположенных к выносливости) довольно велика в азиатских популяциях - до 25% от численности
населения, у европейцев - от 16 до 18%, а у африканцев <1%.
У учёных есть несколько объяснений данному явлению. По одной из версий считается что удалённость народов от Африки по мере
переселения на другие континенты была сопряжена с длительной ходьбой и выработала эволюционный механизм, который позволяет более
эффективно распоряжаться энергией для ходьбы. Мыши с воссозданным нокаутом ACTN3 в лабораторных исследованиях подтвердили тенденцию,
продемонстрировав большую выносливость мышц, но медленную скорость.
Теперь вернёмся к другим исследованиям из спорта - цифры распространённости генотипов нам нужны были для сравнения. Спринтерские
спортсмены имели более низкую частоту генотипа XX (отсутствия α-актинин-3) (6% против 18% среди общей популяции европейцев), а элитные
спринтерские спортсменки или спортсмены олимпийцы вообще не имели генотипа XX.

12.

Также подборка выдающихся спринтеров более высокую частоту генотипа RR (50% против 30% в общей популяции) и более низкую частоту
генотипа RX (45% против 52%). У элитных спортсменов на выносливость встречаемость генотипа ХХ была немного выше (24%), чем в общей
популяции (18%). Это исследование показывает нам что генотип X/X почти исключает возможность стать выдающимся спринтером и слегка
повышает вероятность стать выдающимся марафонцем.
В другом исследовании среди китайских спринтеров и тяжелоатлетов также был более распространён генотип R/R и чуть менее распространён
R/X. При этом ни один спортсмен международного уровня не имел генотипа X/X.
Среди скалолазов процентное распределение генотипа RR у боулдеристов (с короткой дистанцией) было значительно выше, чем у скалолазов
на длинную дистанцию (62 против 26%).
Исследование турецких бодибилдеров показало преобладание генотипа R/X что можно объяснить отсутствием прямой связи с силовым
максимумом и скоростью спортсмена. Возможно этот генотип играет большую роль в культуризме, обеспечивая середину между силой и скоростью,
хотя выводы делать пока рано, так как исследование имело небольшую выборку участников.

13.

14.

Ген ACTN3 отвечает за сборку молекул альфа-актинина-3 — одного из основных
белков быстросокращающихся мышечных волокон.
Мутация в этом гене, которая есть у большинства жителей Европы и северных
областей Земли, делает мышцы человека менее восприимчивыми к холоду.
Раньше эта мутация помогала людям выживать в холодном климате Европы.
Однако в современном обществе она может вредить человеку.

15.

Исследования показали, что нарушения в гене, кодирующем α-актенин-3, могут быть связаны с определенными метаболическими
заболеваниями.
Одним из примеров является синдром дефицита α-актенина-3 (RAPDDS), который характеризуется снижением физической
работоспособности, повышенной утомляемостью и нарушениями в жировом и углеводном обмене. Было установлено, что отсутствие или
мутации в гене ACTN3, отвечающем за синтез α-актенина-3, приводят к ослаблению мышечной силы и выносливости, а также к
метаболическим нарушениям, таким как повышение содержания жира в организме и снижение толерантности к глюкозе. Эти изменения
могут способствовать развитию ожирения, инсулинорезистентности и других метаболических расстройств.
Кроме того, исследования показывают, что генетические варианты, затрагивающие α-актенин-3, могут влиять на эффективность
физических тренировок и адаптацию организма к различным видам физической нагрузки. Этот белок играет важную роль в регуляции
метаболических процессов в мышечной ткани, и его дисфункция может приводить к нарушениям энергетического обмена и снижению
физической работоспособности. Таким образом, альфа-актенин 3 является ключевым белком, связанным с метаболическими
заболеваниями, и его изучение может помочь в понимании механизмов развития этих патологий и разработке новых подходов к их
профилактике и лечению.

16.

Альфа-актенин 3 - это белок, который играет важную роль в регулировании структуры и функции
мышечных волокон. Этот белок участвует в формировании и поддержании сократительных свойств
мышц, что может влиять на спортивную производительность. Исследования показали, что
определенные варианты гена, кодирующего альфа-актенин 3, могут быть связаны с улучшением
спортивных показателей, особенно в видах спорта, требующих взрывной силы и мощности, таких
как бег на короткие дистанции, прыжки и поднятие тяжестей.
Люди, несущие определенные варианты этого гена, могут иметь преимущества в развитии быстрых
мышечных волокон, что позволяет им демонстрировать более высокую скорость, ускорение и
взрывную силу во время соревнований. Однако влияние альфа-актенина 3 на спортивную
производительность является комплексным и может взаимодействовать с другими генетическими и
факторами окружающей среды. Поэтому не следует рассматривать этот белок как единственный
определяющий фактор в спортивных достижениях.

17.

Благоприятные варианты гена ACTN3 связаны с более высокой мышечной мощностью и скоростью сокращения мышц, что может быть
преимуществом в следующих видах спорта:
Спринт и короткие дистанции в легкой атлетике: Благоприятные варианты гена ACTN3 могут способствовать лучшей взрывной силе,
ускорению и максимальной скорости, что является ключевыми факторами успеха в спринтерских дисциплинах.
Тяжелая атлетика и силовые виды спорта: Повышенная мышечная сила и мощность, которые могут быть обусловлены благоприятными
вариантами гена ACTN3, могут дать преимущество в таких видах спорта, как тяжелая атлетика, пауэрлифтинг и другие силовые
дисциплины. Командные игровые виды спорта:
Виды спорта, такие как футбол, баскетбол, регби и другие, в которых требуются взрывные движения, рывки и ускорения, могут получить
пользу от благоприятных вариантов гена ACTN3. Таким образом, виды спорта, в которых важны мышечная сила, мощность и скорость
сокращения мышц, в большей степени могут выиграть от благоприятных вариантов гена, кодирующего альфа-актенин 3.

18.

Мутации в гене ACTN3, кодирующем α-актинин-3, связаны с различными фенотипами. Нормальный вариант гена,
обозначаемый как R (аргинин), ассоциируется с высокой мышечной силой и анаэробной выносливостью,
предпочтительный для спортсменов, занимающихся скоростно-силовыми видами спорта. Мутантный вариант,
обозначаемый как X (стоп-кодон), приводит к отсутствию α-актинина-3 и связан с повышенной выносливостью и меньшей
мышечной силой, что характерно для спортсменов, специализирующихся в видах на выносливость.
Наличие двух копий R-аллеля (генотип RR) обеспечивает наибольшую мышечную силу и анаэробную мощность, в то время
как два X-аллеля (генотип XX) дают преимущества в выносливости и аэробной производительности. Гетерозиготный
генотип RX демонстрирует промежуточные характеристики между RR и XX. Кроме того, мутации в ACTN3 могут влиять
на профиль фитнеса, риск травм и адаптацию к тренировкам, а также предрасположенность к некоторым заболеваниям,
таким как диабет второго типа и сердечно-сосудистые заболевания.

19.

Ген альфа-актинина играет ключевую роль в организме человека. Он отвечает за синтез альфа-актинина, белка,
который входит в состав актиновых микрофиламентов цитоскелета клетки. Альфа-актинин обеспечивает
структурную целостность актиновых филаментов, участвует в связывании актина с другими белками и в
организации актиновых сетей внутри клетки. Кроме того, альфа-актинин вовлечен в процессы, связанные с
клеточной подвижностью, адгезией и сигнальной трансдукцией. Нарушения в структуре или экспрессии гена
альфа-актинина могут приводить к ряду заболеваний, таких как миопатии, кардиомиопатии и некоторые виды
рака..

20.

Заключение и перспективы исследований гена ACTN3
Ген ACTN3, кодирующий α-актинин-3, играет важную роль в функционировании быстрых мышечных
волокон. Исследования показали, что носительство определенного варианта этого гена (R577X) связано с
физическими характеристиками спортсменов и особенностями мышечной ткани. Носители аллеля Х обладают
преимуществами в выносливости, в то время как носители аллеля R отличаются более высокой взрывной силой и
скоростью. Эти открытия открывают возможности для применения генетического тестирования в спорте,
персонализации тренировочных программ и идентификации талантливых спортсменов на ранних этапах.
Дальнейшие исследования гена ACTN3 могут также пролить свет на механизмы адаптации мышц к
различным физическим нагрузкам и пути метаболических изменений в мышечных клетках. Кроме того, изучение
ассоциаций этого гена с возрастными изменениями и заболеваниями, связанными с мышечной функцией, может
привести к новым терапевтическим подходам в области геронтологии и регенеративной медицины.