Gen-MCOLN1-Obzor 3

1.

Ген MCOLN1: Обзор
Ген MCOLN1 расположен на хромосоме 19p13.2, в координатах 7 522 624–7 534
009 п.н. Он состоит из 14 экзонов и кодирует белок TRPML1 длиной 580
аминокислот с молекулярной массой около 65 кДа.

2.

Структура гена MCOLN1
1
2
Промотор
Энхансеры
Богат GC-участками, без
CLEAR-мотивы в промоторах
классического TATA-бокса.
лизосомных генов действуют как
Содержит CLEAR-элемент для
функциональные энхансеры,
связывания TFEB/TFE3,
координируя активацию
усиливающих экспрессию при
TFEB/TFE3.
стрессе.
3
Сайленсеры
Конкретные сайленсеры плохо охарактеризованы. Репрессия происходит
через фосфорилирование TFEB/TFE3, снижая транскрипцию MCOLN1.

3.

Кодирующая
последовательность и экзонинтронная архитектура
Ген MCOLN1 состоит из 14 экзонов, формирующих одну основную кодирующую
рамку для белка из 580 аминокислот. Экзоны кодируют N-концевую цитозольную
область с дилеуциновым сортировочным мотивом, шесть трансмембранных
сегментов (S1–S6), крупную люминальную петлю с серин-липазоподобным мотивом
и сайты N-гликозилирования, а также C-концевой цитозольный хвост с вторым
дилеуциновым мотивом.

4.

Функция MCOLN1:
Молекулярный уровень
Ионный канал TRPML1
Активация и регуляция
MCOLN1 кодирует неселективный
Активируется фосфоинозитидом
катионный канал TRPML1,
PI(3,5)P₂, агонистом ML-SA1,
проницаемый для Ca²⁺, Fe²⁺, Na⁺,
чувствителен к pH и ROS.
K⁺, H⁺.
Транспорт катионов
Обеспечивает выход Ca²⁺ и других катионов из лизосомы в цитозоль, а также
транспорт ионов железа.

5.

Функция MCOLN1: Клеточный
уровень
Регуляция кальциевого сигнала
Выход Ca²⁺ через TRPML1 запускает слияние лизосом с плазматической
мембраной, участвует в репарации мембраны и секреции лизосомального
содержимого.
Контроль аутофагии
TRPML1-опосредованный Ca²⁺-сигнал активирует кальциневрин, стимулируя
аутофагию и биогенез лизосом. Дефект MCOLN1 нарушает слияние
аутофагосом и лизосом.
Трафик липидов
TRPML1 необходим для нормального внутриклеточного транспорта
лактозилцерамида и мембранного ремоделинга.
Гомеостаз железа
Действует как канал вывода Fe²⁺ из лизосомы, предотвращая накопление
железа и оксидативный стресс.

6.

TRPML1 как сенсор ROS и его роль на организменном уровне
TRPML1 как сенсор ROS
На организменном уровне
TRPML1 активируется реактивными формами кислорода (ROS), выступая ROS-сенсором в лизосомах и регулируя запуск
Обеспечивает правильное развитие и функцию ЦНС, фотосенсорных клеток сетчатки, эпителия желудка.
аутофагии в ответ на окислительный стресс.
Поддерживает общий лизосомный клиренс, удаляя повреждённые белки и органеллы.
Регулирует секрецию кислоты в желудочных париетальных клетках.

7.

Патологии, связанные с MCOLN1
Муколипидоз IV
Дистрофия роговицы Лиша
При утрате функции MCOLN1 развивается муколипидоз IV —
Гетерозиготные варианты MCOLN1 связаны с дистрофией
тяжёлое лизосомное заболевание с психомоторной задержкой,
роговицы Лиша — доброкачественной эпителиальной
помутнением роговицы, дегенерацией сетчатки и
дистрофией роговицы.
гастроинтестинальными проявлениями.

8.

Экспрессия гена MCOLN1
Тканевая экспрессия
MCOLN1 экспрессируется широко, с особенно высокими уровнями в селезёнке
и надпочечниках, а также в мозге, печени, почках, лёгких и сетчатке.
Транскрипция
Активность промотора определяется доступностью CLEAR-элемента для
TFEB/TFE3. При стрессе TFEB/TFE3 усиливают транскрипцию MCOLN1.
Посттранскрипция
мРНК проходит сплайсинг. Сайты связывания miRNA в 3′-UTR позволяют тонко
регулировать стабильность мРНК.
Трансляция и транспорт
Синтез начинается на рибосомах ЭПР. Полипептид ко-трансляционно
встраивается в мембрану ЭПР.

9.

Регуляция экспрессии MCOLN1
Положительная регуляция
Отрицательная регуляция
TFEB/TFE3 через CLEAR-элемент промотора (голодание, лизосомный стресс, ROS, некоторые
инфекции).
Дополнительные стимулы через пути mTOR, AMPK, p53.
Активный mTORC1 фосфорилирует TFEB/TFE3, удерживая их в цитозоле, что снижает экспрессию
MCOLN1.
В опухолевых контекстах MCOLN1 может повышаться/понижаться в зависимости от потребностей
клетки.

10.

Функции белка TRPML1: Сводка
Регулятор аутофагии
Ионный канал
Через Ca²⁺-сигнал активирует TFEB,
Пропускает Ca²⁺, Fe²⁺, Na⁺, K⁺, H⁺, запуская
стимулируя аутофагию и лизосомный
локальные Ca²⁺-сигналы.
клиренс.
Роль в патологии
Липидный транспорт
Дефицит вызывает муколипидоз IV.
Необходим для правильного транспорта
Влияет на миграцию опухолевых клеток и
лактозилцерамида и сфинголипидов.
резистентность к химиотерапии.
Железный обмен
ROS-сенсор
Реагирует на увеличение ROS, стимулируя
Канал выхода железа из лизосом, защищает
аутофагию.
от оксидативного повреждения.
Подпись