Metabolismul lipidelor structurale

1.

METABOLISMUL
LIPIDELOR
STRUCTURALE.

2. Obiectivele

• Biosinteza colesterolului – etapele, reacţiile primei etape (până la acidul mevalonic), enzimele, coenzimele, reglarea.
Catabolismul şi excreţia colesterolului (noţiuni generale).
• Biosinteza glicerofosfolipidelor: localizarea, reacţiile, enzimele şi coenzimele. Substanţele lipotrope, rolul lor.
• Biosinteza sfingofosfolipidelor şi a glicolipidelor: precursorii, reacţiile principale, enzimele.
• Catabolismul tisular al glicerofosfolipidelor, sfingomielinelor şi al glicolipidelor (sediul, enzimele, produsele de
hidroliză).
• Noțiuni de dieta cetogena și calea metabolica a etanolului.
• Lipidozele tisulare ereditare (Neimann-Pick, Tay-Sachs) – cauzele, modificările biochimice, manifestările clinice.
• Noțiuni referitor la transportul sangvin al lipidelor. Lipoproteinele plasmatice: structura, metodele de separare, fracţiile
(chilomicronii, VLDL, LDL şi HDL), compoziţia chimică (lipidele şi apoproteinele), funcţiile.
• Valorile normale ale lipidelor plasmatice. Importanţa diagnostică a determinării concentraţiei plasmatice a
trigliceridelor, colesterolului total, HDL- şi LDL-colesterolului.
• Relaţiile reciproce dintre metabolismul energetic, glucidic şi lipidic.

3. Colesterolul

• Sterol C27
• Origine animală
• Solid, alb, insolubil în apă
• Rol:
• 1. structural (MB – Col liber)
• 2.Precursorul tuturor compuşilor steroidici
(vitaminei D, acizilor biliari, hormonilor steroizi)
• 2 forme: liber şi esterificat
Cholesteryl Ester
O
R C O

4. Sinteza Colesterolului

Se sintetizează din Acetil-CoA
Necesită 18 moli de Acetil-CoA, 16 NADPH+H şi 18 de ATP
Localizarea:
Ficat (80%), dar are loc şi în intestin, suprarenale, tegumente
Începe în citoplasmă (continuă în RE şi peroxisomi)

5. Sinteza Colesterolului

• Are loc în 3 etape:
1.Sinteza acidului mevalonic
2.mevalonatul prin mai multe reacţii - 3∆-izopentenil pirofosfat. 6
molecule de 3∆-izopentenil pirofosfat – scualen
3.Scualenul se supune ciclizării – lanosterol- Col
De scris reacțiile etapei 1 – până la acidul mevalonic

6.

7. Синтез холестерола

8. Sinteza de colesterol

9. REGLAREA SINTEZEI COLESTEROLULUI

Reacţia – limită a biosintezei e formarea acidului mevalonic,
catalizată de o enzimă compusă reglatoare – β hidroxi β metilglutaril-CoA reductaza
HMG-CoA reductaza – localizată la nivelul RE
Structura: 887 AA cu 2 domenii structurale: unul hidrofob
(membranar) şi altul citoplasmatic (posedă activitate catalitică).

10. Reglarea HMG-CoA reductaza

1.la nivelul sintezei (reglare dependentă de steroli a expresiei
genice)
2.la nivel de degradare a enzimei accelerată de steroli (degradarea
de către proteaze)
3. Retroinhibiţie - enzima este inhibată de mevalonat şi de
colesterol
4. Reglare covalentă- forma activă este forma defosforilată
5. Reglarea hormonală - insulina şi hormonii tiroidieni activeză
HMG-CoA reductaza, iar glucagonul are efect opus

11. Reglarea HMG-CoA reductazei

la nivelul sintezei (reglarea dependentă de steroli a expresiei genice)
• expresia genei HMG-reductazei este controlată de SREBP(proteină care leagă elementul reglator al
sterolilor), proteină integrală a membranei RE.
• Ea este asociată cu proteina care activează clivarea ei – SCAP.
• Când nivelul sterolilor scad – complexul SREBP-SCAP părăseşte RE şi la nivelul aparatului Golgi,
proteazele acţionează asupra SREBP şi formează un fragment solubil care pătrunde în nucleu şi
funcţionează ca factor de transcripţie ---- se intensifică sinteza HMG-reductazei.
• Cînd sterolii sunt în c% mari --- are loc reţinerea complexului SCAP-SREPB în RE şi nu are loc
activarea SREBP --- inhibarea sintezei de Col.

12. REGLAREA SINTEZEI COLESTEROLULUI

Inhibarea de către medicamente: statinele
(atorvastatină, fluvastatină, lovastatina, pravastatina,
rosuvastatină și simvastatină) sunt structuri analoge
HMG CoA și sunt (sau sunt metabolizate la) inhibitori
reversibili, competitivi ai HMG CoA reductazei.
Ele sunt utilizate pentru a scădea nivelul colesterolului
plasmatic la pacienții cu hipercolesterolemie.

13. Căile de transformare ale colesterolului

• 1. În tegumente ---colecalciferol
• 2. În suprarenale- sinteza corticosteroizilor
• 3.În glande sexuale- sinteza hormonilor sexuali
• 4. În ficat – sinteza AB primari
• 5. În ficat şi intestin – LP plasmatice

14. DEGRADAREA COLESTEROLULUI

• Structura inelară a colesterolului nu poate fi metabolizată în CO2
și H2O la om.
• Nucleii de steroli intacți sunt eliminați din organism:
prin conversie în acizi biliari și săruri biliare (din care un mic procent este
excretat în fecale)
prin secreția de colesterol în bilă, care ajunge în intestin
O parte din Col din intestin este modificat de bacterii înainte de excreție.
Compușii obținuți sunt izomerii coprostanol și colestanol (care sunt
derivați redusi ai Col). Împreună cu colesterolul, acești compuși
reprezintă partea sterolilor fecale neutri.

15. Catabolismul şi eliminarea Col

• 1. Calea biliară:
Col biliar---intestin --reducere la coprostanol sau
colestanol---fecale
AB neabsorbiţi (0,25g/zi)----fecale
2. Celule epiteliale descuamate----fecale
3.Secreţia sebacee la nivelul tegumentelor
4.Eliminare urinară a metaboliţilor hormonilor steroizi şi a
vitaminelor D

16.

LITIAZA BILIARĂ
Trecerea colesterolului din ficat în bilă trebuie să fie însoțită de secreția simultană de
fosfolipide și săruri biliare.
Dacă acest proces dual este dezechilibrat și cantitatea de colesterol care pătrunde în bilă e
mai mare decât cantitatea care poate fi solubilizată de către sărurile biliare și fosfatidilcolină
disponibile, colesterolul precipită în vezica biliară – formarea calculilor biliari colesterolici litiază biliară – colelitiază.
Această tulburare este de obicei cauzată de o scădere a AB din bilă care rezultă din:
Malabsorbția intensă a AB din intestin (boala ileacă)
Obstrucția ductului biliar (se întrerupe circuitul enterohepatic)
Disfuncție hepatică severă (scăderea sintezei de săruri biliare sau anomalii ale
producției de bilă)
Supresie excesivă a prin feed back a sintezei de AB ca rezultat a unei rate accelerate a
reciclării AB
Colelitiaza poate rezulta, de asemenea, din creșterea excreției de Col biliar (tratament cu
fibrați)
Tratament - colecistectomia laparoscopică
La care intervenția chirurgicală este contraindicată - administrarea acidului chenodeoxicolic
(suplimentează cantitatea de AB ce are ca rezultat o dizolvare treptată (de la luni la ani) a
calculilor biliari).

17. Sinteza glicerofosfolipidelor

• LOCALIZAREA:
• Are loc intensiv în ficat; peretele intestinului, testicule, ovare, glanda
mamară
• Sunt sintetizate în reticulul endoplasmatic neted, transportate în aparatul
Golgi, iar ulterior către membrane
• 2 căî de sinteză:
1. sinteză PC și PE din colina sau etanolamina preexistentă
2. Sinteza PI și cardiolipinei ce utilizează ca intermediar comun acidul
fosfatidic
• Particularitatea biosintezei FL este participarea precursorilor în forme
active de derivaţi ai citidin fosfatului (CDP) ca CDP-colina, CDPetanolamina, CDP-diglicerid.

18. SINTEZA FOSFATIDILCOLINEI (PC) ȘI FOSFATIDILETANOLAMINEI(PE)

• Colina si etanolamina se obtin din alimentatie sau
din catabolizarea FL
• Reacțiile cuprind:
1. fosforilarea colinei/etanolaminei
2. conversia la forma activata: CDP-colina/CDPetanolamina
3. colin-fosfatul sau etanol-fosfatul sunt transferate
din nucleotid (parasind CMP) pe o molecula de
DAG

19. IMPORTANȚA REUTILIZĂRII COLINEI

• COLINA în organism:
1. Sintetizată de novo (insuficientă)
2. Din alimente - necesarul zilnic:
• La femei – 425 mg
• La bărbați – 550 mg
• Deasemenea ea este utilizată la sinteza acetilcolinei

20. 1. Sinteza PC

21.

(etanolamină)
(Fosfoetanolamină)
(CDP-etanolamină)
Selectați ordinea
reacțiilor!!!!
(Fosfatidiletanolamină)

22.

SINTEZA FOSFATIDILSERINEI (PS)
FOSFATIDILETANOLAMINA
ETANOLAMINĂ
SERINA
FOSFATIDILSERINĂ

23.

SINTEZA PC ÎN FICAT din PS

24.

SUBSTANȚELE LIPOTROPE
• Ficatul este un organ specific de sinteză a fosfolipidelor plasmei.
• În lipsa cholinei sau a grupelor CH3, necesare pentru sinteza lor,
diminuează viteza de sinteză a fosfolipidelor şi, respectiv, viteza cu
care acizii graşi (TAG) sunt eliminaţi din ficat.
• În consecinţă, are loc depozitarea lipidelor în ficat - provoacă
distrofia grasă a ficatului
• Orice substanţă donatoare de CH3 pentru sinteza cholinei este
denumită lipotropă.
• O serie de substanţe, medicamente poartă denumirea de substanţe
lipotrofe (colina,etanolamina,serina,inozitol,AG polinesaturati;
metionina, B6,B12, acid folic).

25.

The synthesis of PE,
PC, PS in eukaryotic
cells.

26. Sinteza PI și cardiolipinei din A. FOSFATIDIC

27.

4
5

28. Catabolismul fosfogliceridelor are loc sub acţiunea fosfolipazelor

A1 – este prezentă în multe dintre ţesuturile
mamiferilor
A2- este prezentă în ţesuturi şi sucul
pancreatic E prezentă în veninul de şarpe şi
cel de albine
Prin acţiune asupra fosfatidilinozitolului –
eliberează a. arahidonic (precursorul
prostaglandinelor)
Fosfolipaza C se afşă în lizozomii hepatici
(produce mesagerul secund:DAG și Inozitol 3
fosfații)

29. Sinteza sfingolipidelor

• Se formează din palmitoil CoA şi Ser
• Sfingozina liberă se formează din ceramidă
• Sinteza are loc pe suprafaţa citozolică a membranelor
reticulului endoplasmatic

30.

Ceramida+CDPcolina---SM+CMP

31. Catabolismul sfingomielinelor

• Sfingomielinaza (lizozomală): ceramid+fosforilcolină
• Ceramidaza – degradează legătura N acilică

32. Catabolismul sfingomielinelor

• Ceramida poate fi implicată în
răspunsul la stres
• Sfingozina inhibă proteinkinaza C

33. Sinteza glicolipidelor

CH (CH2)12 CH3
O
C R
HO CH CH
• Sinteza cerebrozidelor:
CH
NH
CH2 O
E necesar:
CH2OH
OH
OH
O
• Ceramida și UDP-Gl sau UDP-Gal
Sinteza sulfatidelor:
• Se obține din cerebrozide și PAPS ( 3'fosfoadenozin-5'-fosfosulfat)
OH
CH (CH2)12 CH3
O
C R
HO CH CH
CH
NH
CH2 O
CH2OH
O
OH
OH
OH
• Galactocerebrozid +PAPS-----Sulfatida

34. Sinteza glicolipidelor

O
HOH2C
H
OH
O
H
OH
OH
P
O-
CERAMIDA
O
O
O
H
NH
H
N
O
P
O
H2C
O
OOH
O
UDP-Gl
UDP- Gal
OH
UDP
Glucocerebrozid
UDP
Galactocerebrozid
PAPS
NH2
N
O
O
PAP
Sulfatidă
-O
S
O
O
P
N
O
O-
H2C
O
O
-O
P
O-
O
OH
NH
N

35. SINTEZA GANGLIOZIDELOR

• La sinteză participă:
• Derivați UDP a
monozaharidelor – n (UDPGl) și n(UDP-Gal)
• UDP-N-acetil galactozamină
• CMP- acid sialic (NANA)n (CMP-NANA)

36.

37. Catabolismul glicolipidelor

• Cerebrozidele sunt degradate de hexozidaze care îndepărtează
resturile de glicozil (capătul nereducător)
• Gangliozidele sunt degradate de neuraminidaza,hexozaminidaza,
ceramidaza
• fiecare tip de legătură glicozidică este scindată de o glicozidază
spesifică.
• Carenţa acestor E (localizate în lizozomi) - lipidoze

38. Lipidoze tisulare

• Boli ereditare, caracterizate prin acumularea de
sfingolipide în creier şi ţesuturi, datorate deficienţei
enzimelor implicate în catabolizarea lor (scindarea are
loc în lisosomi)

39. Lipidoze tisulare

1. Neimann-Pick - deficienţa de sfingomielinază
• sfingomielina SM- se acumulează în ficat, splină, creier
• Hepato- şi splenomegalie,
• tulburări digestive,
• întîrziere psihomotorie,
• convulsii,
• retard mintal
• Decedează în vârsta fragedă

40. Lipidoze tisulare

• 2. afecţiunea Tay-Sachs – lipsa hexozaminidazei A (hidrolază ce
scindează N acetil-galactozamina din GM2)
Acumularea de GM2 în celule nervoase și retină – retard mental,
creșterea în volum şi masă a creierului, atrofie musculară,
paralizie, orbire timpurue.
• pe retina ochiului – apar pete de culoare roşie-vişinie –
gangliozid GM2

41. LIPOPROTEINELE (LP)

• LP- sînt complexe lipoproteice, alcătuite din componente lipidice
(TAG, FL, Col, colesteride) şi proteice.
• Componentele proteice sînt denumite apolipoproteine (Apo).
• miez hidrofob - lipidele nepolare (TAG şi esterii Col)
• învelişul hidrofil - lipidele amfipatice (FL, Col) şi Apo
• LP cuprind şi cantităţi mici de glucide (sub formă de glicoproteine).

42. Rolul lipoproteinelor

Lipoprotenele
Sediul sintezei
Rolul
Chilomicronii
Intestin
VLDL
Ficat
LDL
Sânge
Transportul lipidelor exogene de la
intestin spre țesuturi.
Transportul TAG endogene de la ficat
spre țesuturi.
Transportul Col spre țesuturile
extrahepatice.
HDL
Ficat,
intestin
Transportul Col de la țesuturile
extrahepatice spre ficat.

43. LIPOPROTEINELE (LP)

Rolul Apo:
1. componente amfipatice a LP
2. oferă situsuri de recunoaştere pentru R de pe suprafaţa celulelor
3. sunt activatori sau inhibitori ai E ce participă la metabolismul lor

44. Metodele de separare

• Ultracentrifugare
• Electroforeză

45. LIPOPROTEINELE

LIPOPROTEINELE
ULTRACENTRIFUGAR ELECTROFOREZĂ
E
chilomicronii
chilomicronii
chilomicronii
VLDL
very low density
lipoproteins
LP cu densitate foarte
mică
pre - - LP
LDL,
low density lipoproteins
LP cu densitate mică
- LP
HDL,
LP cu densitate mare
high density lipoproteins
- LP

46. APOPROTEINELE

Apo
LP
Locul sintezei
Rolul
A -I
HDL
intestin, ficat
Constituent major al HDL. Activator al
LCAT. Legarea de receptorii HDL şi
transportul invers al Col
A-II
HDL
intestin, ficat
Rol structural Activator al TGLH
A-IV
CM, HDL
intestin, ficat
Activator al LCAT. Transportul invers al
Col
B-48
CM
Intestin
Secreţia chilomicronilor
B-100
VLDL, LDL,
IDL
ficat
Biosinteza şi secreţia VLDL. Legarea cu
receptorii specifici pentru LDL (exercită
un feedback negativ asupra sintezei Col)

47. APOPROTEINELE

Apo
LP
Locul sintezei
Rolul
C-I
CM, VLDL,
HDL
t ficat
Activator al LCAT (in vitro)
C-II
CM, VLDL,
HDL
ficat
Activator al
lipoproteidlipazei
C-III
CM, VLDL,
HDL
ficat
Inhibitor al lipoproteidlipazei
D
HDL
ficat
Transportor de Col
esterificat între diverse LP
E
IDL, CM,
VLDL
Ficat, macrofage Legarea cu receptorii apo E
(E3/4) din hepatocit.
Legarea cu receptorii B/E
din ţesut (E4/4).

48. ENZIMELE IMPLICATE ÎN METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR

ENZIMA
FUNCŢIA
Lipoproteidlipaza (LPL) –
Hidroliza TAG din CM şi VLDL
suprafața endoteliului capilar în mușchii scheletici, inimă, țesut
adipos.
Lipaza hepatică (LH)
Hidroliza TAG din resturile chilo şi IDL (dar și
din HDL2)
Lecitincolesterolaciltransferaza (LCAT)
Esterificarea colesterolului pe suprafaţa HDL
Acilcolesterolaciltransferaza (ACAT)
Esterificarea colesterolului în ţesuturi
Proteina de transfer al esterilor colesterolului
(PTEC)
Transferul CE de pe LDL şi HDL pe CM şi
VLDL, iar al TAG – în sens invers
Hidroximetilglutaril-CoA-reductaza (HMGCoA- Enzima reglatoare în calea de sinteză
R)
endogenă a Col

49. Enzime implicate în metabolismul lipoproteinelor

• Lipoproteinlipaza endotelială (LPL-aza):
- localizată în ţesutul adipos, miocard, musculatura scheletică, glanda mamară;
Rol: - hidroliza TAG din CM și VLDL
Activată de apo CII; inhibată de apo CIII
• Lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) plasmatică- sintetizată în ficat şi înglobată în HDL;
• Rol - Transferă un acid gras din poziția 2 a lecitinei pe Col - în îmbogăţirea miezului LP cu Col (HDL)
lecitină + Col
2-lizolecitină + CE
Lizolecitina hidrofilă părăseşte LP, iar Col liber din periferia LP, esterificându-se devine mai hidrofob şi pătrunde
în miezul particulei LP.
Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT) intracelulară- catalizează esterificarea Col; rol în depozitare
intracelulară a CE (reacție necesară pentru stocarea excesului de Col furnizat celulelor de către LDL)

50. METABOLISMUL CHILOMICRONILOR

• Sunt sintetizaţi în celulele mucoasei intestinale şi încorporează
lipidele resintetizate (alimentare) (TAG- 85-90%, Col).
• Particulile primare cuprind apo-B48 şi apoA.
• ROLUL: transportă lipidele exogene din intestin spre țesuturi și ficat
• CM sunt prezenţi în plasmă după îngerarea grăsimilor. După 6-7
ore de la îngestia de grăsimi CM dispar din sînge.

51. METABOLISMUL CHILOMICRONILOR

• După sinteză sunt secretaţi în vasele limfatice care drenează intestinul
şi la nivelul canalului toracic trec în plasmă.
• În plasmă CM primesc Apo C şi E de la HDL

52. Catabolismul chilomicronilor

• În prima etapă
a. sub acţiunea lipoproteinlipazei (LPL, activată de apo C-II) -TAG
sunt hidrolizate în AG+glicerol.
Ţesuturile utilizează AG pentru oxidare (muşchi scheletici, miocard),
depozitare (ţesut adipos), secreţie de grăsimi (glanda mamară).
b. pe când Col, FL, Apo C sunt transferate pe HDL.
CM devin resturi CM
A două etapă
constă în captarea resturilor de CM de către ficat, facilitată de apo E
(interacţionează cu E-receptorii din hepatocit) unde sunt degradate.
Pe această cale ajunge la ficat o parte din Col exogen şi cel
intestinal

53.

Type I hyperlipoprotemia
Apo E
mediates uptake

54. Patologia

• Deficitul înăscut de LPL- hiper-CM-emie
Mărirea c% CM, TAG, depunerea TAG în ţesuturi (xantoame)
• Anomalia sintezei de Apo B-48 – imposibilitatea formării CM şi
transportului lipidelor exogene
TAG se acumulează în celulele intestinale; este perturbată absorbţia
lor; ele fiind eliminate prin masele fecale – steatoree
În sânge: micşorarea lipidelor totale; TAG; Col

55. Pre--LP (VLDL)

Pre- -LP (VLDL)
• sintetizate în ficat din lipidele endogene
• au un conţinut ridicat de lipide (90-93%): 55-65% TAG, 12-18% FL,
Col esterificat 12-14% şi Col liber 6-8%.
• VLDL sunt prezente în plasmă după îngerare de raţii bogate în
glucide
• cuprind apo B-100 ,
• Funcţia principală- transportul TAG sintetizate în ficat spre ţesuturile
extrahepatice.
• în plasmă primesc apo C (apo CII) şi apo E de la HDL.

56. Catabolismul VLDL

La nivelul ţesuturilor extrahepatice sub acţiunea LPL-azei TAG din
VLDL se scindează în AG şi glicerol.
• Odată cu scăderea TAG are loc:
a. pierderea de apo C-II care trece pe HDL
b. Îmbogăţirea cu esteri de Col, furnizat de HDL astefl VLDL sunt transformate în IDL.
• IDL – IDL pot fi îndepărtate rapid din circulație prin interacțiunea
cu receptorii LDL sau pot fi metabolizate în continuare până la
LDL.

57.

58.

VLDL
CE
PL ,TAG
HDL
Choleteryl Ester Transfer Protein

59. Patologia

• Steatoza (infiltraţia grasă a ficatului) – acumularea grăsimilor în ficat
• Cauza: amplificarea sintezei TAG în ficat sau perturbarea căilor de
sinteză şi transport (export) de VLDL
• Acţiune protectoare o au factorii lipotropi: Met; proteine bogate în Met;
grăsimile nesaturate; vitamina E – ele favorizează exportul TAG
hepatice

60. LDL - -LP

LDL - -LP
• se formează în plasmă din VLDL după îndepărtarea TAG (sub
acţiunea LPL, TGL) şi îmbogăţire cu Col.
• au un conţinut lipidic de 75-86%, componenta majoră fiind Col:
35-40% - Col esterificat, 3-10% -Col liber; 20-25% - FL şi 8-12% TAG.
• Apo majoritară este B-100.
• sunt prezente în sângele recoltat dimineaţa după un post de 8-10
ore şi cuprinde 70% din Col total plasmatic.
• ROLUL: transportă Col de la ficat diverselor ţesuturi periferice.

61.

62. Catabolismul lui LDL

1. Calea specifică prin LDL-receptori reglabili caracteristică
pentru ficat, suprarenale, limfocite, fibroblasste, celule
musculare netede.
2. Calea nespecifică caracteristică pentru macrofage.

63.

Catabolismul LDL
RECEPTORII LDL
1) Receptori LDL clasici- sunt subiectul down-reglării - în funcţie de
cantitatea de colesterol acumulat celular
2) Receptori de tip scavenger- captează LDL alterate (ex. oxidate);
nu sunt subiectul down-reglării, ca receptorii LDL clasici; rol în
iniţierea aterogenezei şi formarea celulelor spumoase (macrofage
care au "înghiţit" prea mult colesterol)

64. Catabolismul LDL

I: În ficat, suprarenale, limfocite, celule
musculare netede:
LDL prin intermediul apo B-100 şi
apo E interacţionează cu R clasici
fixate pe R, LDL sunt translocate
în interiorul celulei şi fuzionează
cu lizozomii
În lizozomi LDL sub acţiunea E
lizozomale sunt hidrolizate în:
proteine, FL, Col , TAG.

65.

LDL: Receptor-Mediated Endocytosis
Col liber:
a.
este utilizat la construcţia membranelor, sinteza
de hormoni steroidici, acizi biliari
b.
surplusul este esterificat şi depozitat în celulă (
esterificarea Col e catalizată de E - acil-CoACol-aciltransferaza (ACAT)
DECI: excesul de colesterol liber:
1.
inhibă HMG-CoA-reductaza, ca rezultat sinteza
Col în ţesuturile extrahepatice este menţinută la
un nivel scăzut;
2.
inhibă sinteza R- B,E, astef determină
micşorarea numărului lor pe membrană şi
diminuarea captării LDL
3.
activează E microzomială ACAT
4.
creșterea sintezei de ABCA1 și ABCG1 (ATPbinding cassette A1 și G1 proteins) = proteine
transportoare care facilitează efluxul
colesterolului liber din celule pe particulele de
HDL native

66. LDL aterogene

• Există posibilitatea transferului de TG de pe VLDL pe LDL, la
schimb cu esteri de colesterol și fosfolipide sub acțiunea CETP
(Cholesterol Ester Transfer Protein).
• Particulele LDL care se îmbogățesc cu TG vor deveni LDL mici
și dense, în care TG "achiziționate" vor fi hidrolizate de lipaza
hepatică.
• LDL mici și dense fac parte din categoria LDL intens aterogene
deoarece penetrează cu ușurință peretele arterial prin calea
nespecifică, independentă de LDLr (au afinitate scăzută pentru
aceștia).

67. II. În macrofage:

• Macrofagele încorporează LDL mici și dense care prezintă
alterări ale componentelor proteice sau lipidice.
• Receptorii care recunosc LDL modificate nu sunt reglaţi prin
feed-back negativ (cum se reglează receptorul clasic LDL) şi, ca
urmare, prin încărcarea macrofagelor în mod excesiv cu Col
apar “celulele spumoase”.
• Modificările biochimice ale LDL constau în acetilări, glicozilări
ale apo (apo B-100, apo E) şi /sau alterări oxidative ale acizilor
graşi nesatiuraţi.

68.

69. Patologia

• Hiperlipoproteinemia de tip II – deficienţă calitativă şi
cantitativă a R membranari pentru LDL
• IIa – mărirea Col LDL – xantomatoză
• IIb – mărirea Col LDL+VLDL (Tg)- obezitate (lipsesc
xantomele)
• Risc de aterogeneză înaltă

70. -LP - HDL

-LP - HDL
• conţinut lipidic de 45-55%, predominînd FL – 20-30%, Col 30%
şi TAG 3-6%.
• Componenţa proteică - apo A (AI, AII) dar conţin cantităţi mici
de apo C, D, E. Nu cuprind apo B.
• Apo A I – activator al LCAT (HDL sunt asociate cu LCAT)
• Ligand pentru ABCA1 (mediază efluxul de Col și FL de pe
membrane pe suprafața HDL)
• HDL sînt secretate şi sintetizate de hepatocite şi enterocite sub
forma unor particule nascente de formă discoidală, alcătuite
dintr-un strat dublu lipidic (FL; Col) şi apo A, apo E.
• Particulele nascente din intestin nu conţin apo E.

71. METABOLISMUL HDL

• HDL captează Col liber atât din ţesuturile periferice
(acceptă colesterolul din țesuturi prin intermediul transportorului
ABCA1) cât și din LP plasmatice (CM, VLDL).
• Sub acţiunea LCAT (activată de apo AI)- Col este
imediat esterificat şi migrează în interiorul particulei ---HDL sferic matur (HDL3, sărace în CE, iar in final HDL2 bogate
in CE ce sunt transportati la ficat)

72.

HDL Metabolism
PC = Phosphatidylcholine/Lecithin

73. Catabolismul HDL

• HDL sînt catabolizaţi la nivelul ficatului:
• Prin intermediul apo E, particulele interacţionează cu R
de pe suprafaţa hepatocitelor, sunt internalizaţi şi
componentele degradate.
• cedează colesterol ficatului prin intermediul receptorilor de tip
”scavenger” SR B-1
• Rolul principal al HDL este transportul Col din celulele
extrahepatice în ficat, sediul catabolismului Col
(transformare în AB şi excreţie prin bilă).

74.

75. Patologia

• Hipolipoproteinemia familiară –
deficit de HDL
• Cauza: deficit al sintezei de apoA
• Caracteristic: micşorarea HDL; Col
HDL; FL
• Splenomegalie, hipotrofie
amigdaliană; anomalii neurologice

76. EXPLORĂRI UZUALE ALE METABOLISMULUI LIPIDIC

77. Explorări uzuale

Pentru efectuarea determinărilor:
• pacienţii urmează
• o dietă normală timp de 2 săptămâni
• este eliminată medicaţia care ar putea
afecta metabolismul lipidic
• valorile obţinute – corelate cu vârsta şi
sexul pacienţilor

78. Explorări uzuale

1. Aspectul plasmei
2. Trigliceridele
3. HDL-colesterolul
4. LDL- colesterolul
5. Colesterol total/HDL-colesterol
6. Lipoproteina (a)

79. 1. Aspectul plasmei

Clar
Normal
Hipercolesterolemie
Opalescent sau
lactescent
Hipertrigliceridemie
Supernatant cu inel
cremos
Creşterea chilomicronilor

80. Colesterolul total

• normal
<5,2 mmol/L
• înalt
>6,2 mmol/L
• HIPERCOLESTEROLEMIA
• se întîlneşte în boli erediatre (hipercolesterolemia ereditară) sau
dobândite (obezitate, sindrom nefrotic, ATS, hipotiroidie, icter
obstructiv)

81. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ

deficiența totală sau parțială genetic
determinată a LDL-receptorului
deficitul genetic al apoB100
blocarea catabolismului
LDL ---Creşterea nivelului
de LDL (Xantoame;
încorporarea lor în celulele
spumoase; modificarea
oxidativă a LDL)
creşterea sintezei
endogene de colesterol,

82. LDL-COLESTEROLUL

• Formula de calcul:
• LDL-col (mmol/L) = Col total – HDL-col – 0,45*TAG
• LDL-col (g/L) = Col total – HDL-col – 0,2*TAG
• normal
<2.8 mmol/L
• Pentru pacienții cu risc moderat < 2,6 mmol/L
• Risc înalt
< 1,8 mmol/L
• risc foarte înalt
< 1,4 mmol/L
• Creşterea LDL-Col apare în HLP ereditare (tip II a, II b); sau
dobândite (hipotiroidie, sindrom nefrotic, DZ).

83. TRIGLICERIDELE

• normal
<1,7 mmol/L
Hipertrigliceridemia
se întîlnesc în HLP esenţiale (tip II b, IV şi V) sau secundar în
DZ, consum crescut de grăsimi, alcool sau glucide, în insuficienţa
renală, utilizarea de corticosteroizi sau estrogeni.

84. HDL-colesterolul

• Valorile normale:
• Bărbaţi – 0,35 – 0,75 g/l (1,4 mmol/L);
• Femei – 0,45 – 0,85 g/l (1,7 mmol/L).
• Valorile HDL-Col < 1 mmol/L la bărbați și <1,2 mmol/L la femei se
consideră joase.
• Nivele joase de HDL-col sunt prezente în afecţiuni ereditare (analfa-lipoproteidemia) şi dobîndite (obezitate, DZ, terapie cu
progesteron, fumat, sedentarism).
• Nivele crescute de HDL-col pot avea o cauză ereditară (hiperalfa-lipoproteinemie) şi sunt corelate cu o creştere a longevităţii

85.

86. Lipoproteina (a)

LP modificată din clasa LDL (LDL + proteină adiţională)
structură similară cu a plasminogenului
Conține mult Col și Col esterificat
Conține apo B100 și apo (a)
în concentraţii crescute se depozitează în pereţii arteriali
inducând o
aterogeneză accelerată
Sunt catabolizate prin intermediul receptorului LDL

87. Dislipoproteidemie sau dislipidemie

• modificarea c% lipidelor totale plasmatice, a
uneia dintre fracţiuni sau modificarea
raportului diverselor componente.
• Se clasifică:
• Hiperlipiproteidemii (primare şi secundare)
• Hipolipoproteidemii primare (ereditare,
familiale)

88. HIPERLIPIDEMIILE

• Hiperlipidemiile primare sunt de
natură genetică,
• Hiperlipidemiile
secundare sunt
determinate de diferite afecţiuni renale,
diabet, hipotireoză, intoxicaţii de alcool.

89. HLP primare

• după Fredrickson, în funcţie de aspectul fenotipic
HLP primare au fost clasificate în şase tipuri, I-VI,
tipul II avînd două variante IIa şi IIb

90.

Tipul
Vârsta
Aspecte biochimice
Clinic
I
copilărie deficienţa
genetică a LPL sau a
apoCII
hiperCM
hiperTg
Col normal
pancreatite
xantoame eruptive,
hepatosplenomegalie
IIa
La orice vârstă mutaţii ale genei ce
codifică receptorul
pentru LDL
LDL ↑ hiperCs
xantoame tendinoase
Ateroscleroză
prematură
IIb
La orice vârstă
LDL, VLDL ↑
hiperTg
hiperCs
Obezitate, lipsesc
xantoa- mele, ateroscleroză prematură

91.

Tipul
Vârsta
Asp. Bioch.
Clinic
III
Adult
formarea unei LP
anormale cu
proprietăţi comune
LDL şi VLDL
IDL
hiperTg
hiperCol
DZ, Xantoame
eruptive ATS
accelerată
IV
Adult
scăderea
catabolismului
VLDL
VLDL ↑
hiperTg
HDL↓
Obezitate, DZ,
hepatosplenomegalie,
hiperuricemie, ATS
lentă
V
Adult
diminuarea
catabolismului CM
şi VLDL
CM↑ VLDL ↑
hiperTg
Xantoame, ATS
prematură
VI
activarea sintezei
apoAI
HDL ↑; diminuarea
Col VLDL şi LDL.
creşterea uşoară a
longevităţii şi
protecţie anti ATS

92. XANTOAME TENDINOASE

93. Hiperlipidemiile secundare

• HLP secundare au două
cauze principale: ƒ
Afecțiuni sistemice:
• diabet zaharat
• hipotiroidism
• alcoolism cronic
• boli hepatice
• boli renale ƒ
Induse
medicamentos:
• diuretice tiazidice
• beta-blocante ‫܈‬
• glucocorticoizi
• contraceptive
orale

94. Hiperlipidemiile secundare

• Diabetul zaharat:
• HLP din DZ tip 1 : ƒdeficitul absolut de insulină
determină ↑ TG pe seama ↑ VLDL (CM) ƒ
• Mecanisme PATOGENICE:
• activarea lipazei hormonsensibilă de la nivelul
țesutului adipos determină mobilizarea TAG de AGL
care vor fi utilizați de ficat pentru producția de VLDL
+ cetogeneză
• în deficitul cronic de insulină: ↓ activității LPL
determină scăderea catabolismului VLDL ‫܈‬și CM - ↑
VLDL (CM) în plasmă
• scade activitatea LDLr (nivelele crescute de LDL plasmatic NU
sunt caracteristice în DZ tip 1, dar contribuie la aterogeneza accelerată )

95. Hiperlipidemiile secundare

• Diabetul zaharat:
• HLP din DZ tip 2 : ƒ
insulinorezisteța și hiperinsulinismul sunt
responsabile de triada: TG ↑ + HDL↓ + particule LDL cu aterogenitate
crescută (LDL mici și dense, LDL-oxidate și LDL-glicozilate)
• ↓ activității LPL ƒ- ↓ catabolismului VLDL și CM
• ↑ activității lipazei hormonosensibile ƒ- ↑ AGL pentru sinteză de VLDL
• ↑ activității CETP (↑ transferului de TG de pe VLDL pe LDL, la schimb
cu esterii de colesterol și fosfolipide) + ↑ activității HL ( ↑ hidrolizei TG
din LDL)
LDL mici și dense cu aterogenitate crescută
• ↓ activității LCAT ( ↓ esterificării colesterolului captat de HDL) +
clearance-ul plasmatic crescut al HDL3 ƒ--- ↓ HDL în plasmă

96. Hiperlipidemia alcoolică:

• Cantități MODERATE consumate regulat:
potențează efectul insulinei de inhibiție a CETP și
HL‫܈‬și de stimulare a LCAT (↑ HDL2) ƒ ↑ HDL
• Cantități MARI consumate regulat ƒ ↑ TG (HLP
tip IV sau V)
• Alcoolul amplifică sinteza şi secreţia pre-βlipoproteinelor determinate de valorile majorate
ale NADH+H (formate
la metabolizarea
alcoolului sub acţiunea alcool DH).

97.

• Consecințe:
• creșterea [NADH] hepatic ƒ↑ sintezei de novo a
AGL
• excesul de AGL ƒ ↑ sintezei de VLDL
• Creșterea sintezei/stocării de TG ƒ steatoză
hepatică
• ↑ sintezei de VLDL ƒ acumularea CM prin
competițe la nivelul LPL
• Alcoolul favorizeză inducţia enzimelor microzomale
în ficat.

98. Obezitatea

• Excesul de aport caloric, raportat la cheltuielile
energetice ale organismului conduce la activarea
marcată a lipogenezei şi dezvoltarea excesivă a
ţesutului adipos

99.

OBEZITATEA
IMC
Denumirea
18,5-24,9
25,0-29,9
30,0-34,9
35,0-39,9
>40,0
Normal
Supragreutate
Obezitate gr. I
Obezitate gr. II
Obezitate gr. III
Evaluarea obezităţii se efectuează prin calcularea
indicelui de masă corporală (IMC)
IMC = greutatea(kg)/înălţimea(m) la pătrat

100.

TIPUL OBEZITĂŢII
• Se stabileşte în funcţie de distribuţia
ţesutului adipos
• Se evaluează prin măsurarea
circumferinţei taliei (CT)
Tipul
obezităţii
Abdominal
Gluteofemural
bărbaţi
femei
CT≥94 cm
CT< 94 cm
CT≥80 cm
CT< 80 cm

101. RISCUL CARDIOVASCULAR ÎN FUNCŢIE DE CT ŞI SEX

Risc
scăzut
Risc
probabil
Risc cert
Bărbaţi
CT< 94 cm 94-101 cm
CT≥102 cm
Femei
CT< 80 cm 80-87 cm
CT≥88 cm

102. DISLIPIDEMIA DIN OBEZITATE

• Hipertrigliceridemie;
• Hiperlipidemie postprandială;
• Scăderea HDL-colesterolului, în special
fracţiunea HDL2;
• Creşterea raportului Col total/HDLcolesterol;
• Creşterea concentraţiei apoB;
• Majorarea proporţiei de LDL mici şi dense
(fenotipul B).

103. Ateroscleroza

Se caracterizează prin depunerea Col în intima vaselor
sub formă de plăci aterosclerotice, ceea ce duce la
îngustarea lumenului capilarelor şi împedică fluxul
circulator normal.
Se reduce elasticitatea pereţilor arteriali
favorizează BIC şi a accidentelor vasculare cerebrale.

104.

FACTORI DE RISC MAJOR AL
ATEROSCLEROZEI
• Dislipidemiile ereditare (IIa, IIb şi III) şi
dobândite (diabetul zaharat, obezitatea,
sindromul metabolic, hipotiroidia);
• Hipertensiunea arterială;
• Fumatul;
• Diabetul zaharat (în special de tipul 2);
• Sexul masculin (până la 75 ani).

105.

FACTORI DE RISC MODERAT
AL ATEROSCLEROZEI
obezitatea (în special cea abdominală);
sedentarismul;
stresul cronic;
hiperuricemia;
majorarea concentraţiei homocisteinei;
diminuarea concentraţiei acidului folic;
hipervitaminoza D;
utilizarea contracepţionalelor orale.

106. Ateroscleroza

1.
2.
3.
4.
Patogenie:
leziunea pereţilor endoteliali
Infiltrarea LDL oxidate
Proliferarea “celulelor spumoase”
Formarea unor depozite lipidice la nivelul
pereţilor arteriali formate din: cristale de Col şi
esteri ai Col; “celule spumoase”; celule
necrotizate.
Alte modificări: proliferarea fibrelor musculare
netede, infiltrarea macrofagelor şi a limfocitelor,
eliberarea locală de citokine; agregarea
trombocitelor şi extinderea leziunilor endoteliale
iniţiale.

107. Rolul lipoproteinelor în ateroscleroză

108. Rolul lipoproteinelor în ateroscleroză

109.

PROFILUL LIPIDIC
ATEROGEN
Majorarea LDL (îndeosebi LDL mici şi dense, LDL modificate –
oxidate, glicate, acilate etc.),
Mărirea apo B100 (reflectă mai exact numărul de particule LDL,
comparativ cu calcularea LDL-colesterolului);
Diminuarea concentraţiei HDL:
Sporirea concentraţiei LP(a);
Creşterea concentraţiei trigliceridelor (în special când este
însoţită de mărirea concentraţiei AGL):
- sporirea TAG contribuie la formarea LDL mici şi dense.

110. Hipolipoproteidemiile primare (ereditare, familiale)

• sunt datorate genelor care controlează
sinteza, transportul sau utilizarea LP.
• afecţiunea Tangier,
• A beta-lipoproteinemia familială;

111. Hipolipoproteidemiile primare

• afecţiunea Tangier - cauzată de insuficienţa sau
lipsa totală de α-LP (HDL), datorate deficitului
sintezei de apo A
• acumularea în ţesuturi a esterilor colesterolului.
• Splenomegalie, anomalii neurologice, hipertrofie
amigdaliană
• Afecţiunea este incurabilă.

112. A beta-lipoproteinemia familială

• Afecţiune transmisă autosomal recesiv
• Cauzată de deficienţa ereditară a apo B100.
• Diminuarea sintezei şi secreţiei VLDL şi/sau
accelerarea catabolismului VLDL.
• Reducerea Tg, Col, FL; sunt absente LDL, VLDL,
CM
• Malabsorbţia lipidelor şi a vitaminelor liposolubile;
• Neuropatie, ataxie.

113.

114. Va multumesc pentru atentie !