Введение в медицинскую генетику

1. Введение в медицинскую генетику

Вклад генетики
в медицину

2. Генетика

Изучает два свойства
живых организмов:
• Наследственность
• Изменчивость

3. Значение генетики для медицины

• Генетика – теоретическая основа
современной медицины
• 50% коек в педиатрических
стационарах занято больными с
наследственной патологией!!!
• 5% детей рождается с
наследственными и врожденными
заболеваниями

4.

Фенотип = Генотип + среда
Ген → белок → признак
Любой патологический процесс
имеет молекулярную, а
следовательно генетическую
основу!!!
Появилась молекулярная медицина!

5. Медицинская генетика

1. Изучает роль генетических
факторов в патологии человека
2. Разрабатывает методы
диагностики, лечения и
профилактики наследственной
патологии

6. История развития генетики

• Гиппократ (v век до
н.э.) – теория
прямого
наследования:
репродуктивный
материал
собирается из всех
частей тела

7. Аристотель

• Аристотель (IV век до
н.э.) – теория непрямого
наследования –
репродуктивный
материал производится
из специальных
веществ, по своей
природе
предназначенных для
построения разных
частей тела

8. Ф.Гальтон – впервые выделил «наследственность» человека как предмет исследования (1865г)

• предложил ряд методов генетического
анализа человека: генеалогический,
близнецовый, статистический,
дерматоглифики
• изучал вопросы количественной оценки
признаков человека (характер,
интеллект, талантливость,
трудоспособность) и их наследования
• создал особое направление в генетике
– евгенику (греч.eu –
добрый, genesis – род,
происхождения) и определил
основную цель ее – улучшить человека
и человеческий род в целом. Пути
такого “улучшение” он усматривал в
выборочном размножении одних людей
(например, одаренных, талантливых) и
ограничении других браков.

9. Основные законы наследования

• Сформулированы чешским
естествоиспытателем Грегором
Менделем
• в 1865г. – «Опыты над
растительными гибридами»
• Главная идея:
наследственные задатки
(гены) дискретны, не
смешиваются друг с другом и
могут свободно
комбинироваться при
образовании половых клеток

10. Рождение генетики 1900г.

• 1900г. –
переоткрытие
законов Менделя
• Гуго Де Фриз в
Голландии
• Чермак в Австрии
• Корренс в Германии
• Гуго Де Фриз (18481935)

11. Этапы развития генетики ( по С.М. Гершензону)

Сергей Михайлович
Гершензон 1906-1998
• Изучал химический
мутагенез
• обнаружил феномен
«прыгающих генов» и
обратную
транскрипцию.
• Намного раньше
американца Хейнца
Френкель-Конрата он
собрал из белков и
нуклеиновых кислот
живой вирус

12. Iэтап 1900-1912гг «Триумфального шествия менделизма»

• Доказана универсальность законов Менделя
( более 200 признаков)
• Генетика оформилась в самостоятельную
науку
• 1906г. – Бэтсон дал название «генетика» (от
лат. «geneo» - порождаю)
• 1909г. – Иогансен ввел понятия «ген»,
«генотип», «фенотип»
Уровень изучения: организменный
Объект изучения: генотип, фенотип, их
взаимодействие

13. Iэтап 1900-1912гг

Основные достижения:
1. Наследственные задатки дискретны и
их наследование подчиняется
определенным закономерностям
2. Сформировался гибридологический метод
изучения наследования
3. Создание мутационной теории Де ФризаКоржинского
Идеи:
1.
2.
Гены контролируют течение биохимических процессов (1908г.
А.Гэррод)
Хромосомы являются носителями генетической информации
(1902г Т.Бовери, В.Сэттон, К.Корренс)

14. Главный вопрос генетика

Что такое ген
и как он
работает
?

15. Гены контролируют течение биохимических процессов

А. Гэррод
• Изучения наследственных болезней
начал английский врач А. Гэррод (1908).
• Исследуя родословные больных с
алкаптонурией, он установил
наследственный характер этой болезни
и предложил генетическую гипотезу
происхождения наследственных
болезней обмена веществ
как “врожденных ошибок
метаболизма”, которые возникают
вследствие генетически обусловленного
дефицита определенного фермента.
• Предположил, что заболевание
наследуется по законам Менделя как
рецессивный признак

16. IIэтап 1912-1925 Создание и утверждение хромосомной теории наследственности Т.Моргана

Уровень изучения:
клеточный
Объект изучения:
хромосомы
Основные достижения:
• Доказано нахождение
генов в хромосомах и их
линейное расположение
• Созданы первые
генетические карты

17. Николай Константинович Кольцов (1872-1940)

• Основоположник
экспериментальной цитологии и
генетики (Институт
экспериментальной биологии в
Москве)
• Сформулировал идею о матричном
самоудвоении хромосом
• Генетика групп крови, корреляция
групп крови и заболеваемостью
раком и туберкулезом
• Первые работы по исследованию
ассоциации генетических маркеров с
заболеваниями

18. IIэтап 1912-1925 генетические школы в России

• 1919г. –основал первую кафедру Юрий Александрович
генетики в Петроградском
Филипченко
университете
• 1921г. – первая
исследовательская лаборатория
по генетике
• 1929г. – первый учебник по
генетике
• научные интересы: генетика
качественных и количественных
признаков, евгеника, генетические
основы эволюции
• предложил понятия
«микроэволюция» и
«макроэволюция».

19. Николай Иванович Вавилов (1887-1943)

• Основоположник
эволюционной генетики
растений
• Сформулировал закон
гомологических рядов
наследственной
изменчивости
• Создал теорию о
центрах происхождения
культурных растений

20. III этап -1925-1940гг изучение мутагенеза

• 1925г. Надсон и Филиппов – мутагенное
действие радиоактивного излучения на
клетки дрожжей
• 1927г. –Меллер – мутагенное действие
рентгеновских лучей на дрозофиллу
• 1930г.- открыты химические мутагены
(Сахаров, Лобашов, Гершензон)

21. III этап -1925-1940гг

Основные достижения:
Мутации можно получать искусственно
Показана сложная структура гена, его
дробимость (А.С. Серебровский 1929-1937)
Доказана возможность объединения геномов
разных видов растений ( 1932г.- Г.Д.
Карпеченко – капустно-редичный гибрид)
Заложены основы генетики человека и
медицинской генетики (С.Н. Давиденков
1929г.)

22. Александр Сергеевич Серебровский (1892-1948)

• С 1921 по 1927 год
работал в Институте
экспериментальной
биологии АН СССР,
• С 1930 года и до конца
своей жизни —
заведующий основанной
им кафедрой генетики
на биологическом
факультете МГУ.

23. Сергей Николаевич Давиденков (1880-1961)

• В 1925 г. - “Наследственные
болезни нервной системы”.
• Сформулировал понятие о
гетерогенности наследственных
болезней
• Поставил вопрос о создании каталога
генов человека
• В 1920 г. С.Н. Давиденковым была
создана первая медико-генетическая
консультация в Москве, а в 1934 г. - в
Ленинграде.
• Создал основы учение о полигенных
мультифакториальных заболеваниях.

24. Г.А. Левитский

Г.А. Левитский -в 1924г
ввел термин «кариотип»
в современном его
понимании.
Автор одного из первых в
мире учебников по
цитогенетике
Григорий Андреевич
Левитский (1878-1942)

25. IV этап 1940- 1955гг. Генетика бактерий и вирусов

Основные достижения
• Заложены основы биохимической генетики
(Бидл и Тэйтум: ген-фермент-признак)
• Доказана роль ДНК в передаче
наследственной информации
1944г Эвери – трансформация у пневмококков
1952г.- Ледерберг и Зиндер – открыли явление
трансдукции
• Расшифрована структура ДНК - 1953г. –
Д.Уотсон и Ф.Крик

26. «Один ген – один фермент» 1945г

• Работали с хлебной
плесенью Neurospora,
получили много разных
мутантов, у которых были
нарушены разные этапы
биосинтеза.
• Поскольку большинство
мутантов были
чувствительны к отсутствию
только какого-то одного
соединения (аминокислота,
витамины, пурины,
пиримидины, холин), то
можно было предположить,
что один ген определяет
специфичность одного
фермента.
• Эту гипотезу «один ген
один ─ фермент» впервые
со всей определенностью
сформулировал Бидл в 1945
г.

27. Лайнус Карл Полинг- лауреат двух Нобелевских премий

Лайнус Карл Полинглауреат двух Нобелевских премий
В 1949г. Показал
молекулярную природу
серповидно-клеточной
анемии (методом
электрофореза)
Изменение структуры гена
ведет к изменению
структуры белка
Выпускник
университета
1954г

28.

• 1953г – Джеймс
Уотсон и Фрэнсис
Крик расшифровали
вторичную структуру
ДНК
James
Watson
Francis
Crick

29. V этап 1955- 1990гг. Молекулярная генетика и генная инженерия

Уровень изучения: молекулярный
Объект изучения: ДНК
Основные достижения:
• Расшифрован генетический код – Ниренберг 1961г.
• Изучен механизм регуляции работы генов – гипотеза
оперона Жакоб и Моно 1961г.
• Изучен механизм репликации ДНК и биосинтеза
белка – Шапвиль, Эрепштейн – роль т-РНК,
Спирин – роль рибосом 1968г.
• Открыто явление обратной транскрипции

30.

• Изучен кариотип человека. Создана
международная классификация хромосом
• Изучен механизм многих наследственных
болезней
• Составлены генетические карты хромосом
многих организмов, в том числе и человека
• Сформировались новые направления: генная
инженерия, генетика соматических клеток,
фармакогенетика, иммуногенетика и др

31. У человека 46 хромосом!!!!

26 января 1956 года,
опубликована статья
в Scandinavian
Journal Hereditas
Альберт Леван
Джо Хин Тио

32.

• 1959 г. – Ж. Лежен (J.Lejeune)
идентифицировал трисомию по
хромосоме 21 при синдроме Дауна
• 1960 г . – Х. Эдвардс (H. Edwards) описал
синдром трисомии по хромосоме 18
• 1960 г.– К. Патау (K.Patau) описал
синдром трисомии по хромосоме 13
• Рождение медицинской цитогенетики!

33. Франсуа Жакоб и Жак Моно

1961г- гипотеза оперона
Расшифровали механизм
регуляции работы генов у
кишечной палочки

34. Виктор Маккьюсик

2001 году присуждена
высшая научная награда
США — Национальную
медаль науки.
в 1966 г. - первое издание книги
В.Мак Кьюсика «Менделевское
наследование у человека.
Каталог аутосомнодоминантных, аутосомнорецессивных и Х-сцепленных
фенотипов».
Всего было описано 574 фенотипа,
для которых было установлено
менделевское наследование, и
913 фенотипов, для которых
менделевское наследование
можно было предполагать
онлайновая версия ОМIM сейчас
насчитывает почти 19 тыс.
известных науке генетических
нарушений.

35. конец 60-х – начало 70-х годов XX в. - появление методов идентификации хромосом и их отдельных районов

конец 60-х – начало 70-х годов XX в. появление методов идентификации
хромосом и их отдельных районов
• 1968 г. – Т. Касперсон (T.
Caspersson) применил для
исследования метафазных
хромосом метод
дифференциальной Q-окраски
• 1971 г. – М. Дретс (M.Drets) и
М. Шау (M.Shaw)
использовали GTG-метод
дифференциальной окраски
хромосом

36. ПЦР –полимеразная цепная реакция

ПЦР – репликация
ДНК "in vitro"
• ПЦР — это циклический процесс, в
каждом цикле которого происходит
тепловая денатурация двойной
цепи ДНК-мишени, последующее
присоединение коротких
олигонуклеотидов-праймеров и
наращивание их с помощью ДНКполимеразы путем присоединения
нуклеотидов. В результате
накапливается большое количество
копии исходной ДНК-мишени,
которые легко подаются детекции.
• ПЦР позволяет найти и
идентифицировать в исследуемом
материале ДНК любого организма

37. ПЦР

• Сам принцип метода
цепной полимеразной
реакции (ПЦР) был
разработан в 1983г.
Кэри Мюллисом.
• Кэрри Мюллис в 1993 г.
уже был удостоен в
области химии
Нобелевской премии.
Кэрри Мюллис

38. Изобретение ПЦР стлало возможным благодаря:

В 1953 г. Д. Уотсон и Ф. Крик расшифровали структуру ДНК и
предсказали механизм ее удвоения
В 1955 г. А. Корнберг открыл фермент ДНК-полимеразу.
В 70-х годах были открыты специальные ферменты –
рестрикционные эндонуклеазы, которые расщепляют ДНК в
специфических точках. Исследователи получили возможность
"разрезать" ДНК на более короткие и более стабильные
фрагменты, которые просто идентифицировать.
В 1971 г. Клеппе и соавт. Показал необходимость праймеров
для синтеза ДНК
В 1966 г. был открыт новый вид термофильной бактерии
Thermusaquaticus (Taq), содержащий термостабильную TaqДНК-полимеразу.
В начале 80-х годов проблема с синтезом праймеров была
разрешена благодаря разработке автоматических
синтезаторов ДНК.
К. Мюллис в 1983-1984 гг. использовал Taq-ДНК-полимеразу
вместо ранее использовавшейся неустойчивой к высоким
температуры ДНК-полимеразы.

39. Молекулярно-цитогенетические методы

• 1986 г . - первые
молекулярноцитогенетические
эксперименты на хромосомах
человека – FISH-метод
• 1992 г. - разработка метода
сравнительной геномной
гибриидзации (CGH Array Comparative genome
hybridization )
D. Pinkel
A. Kallionieme

40. Молекулярно-цитогенетические методы

• 24-х цветный FISH
(флюоресцентная гибридизация in situ)
D. Pinkel
Многоцветовая FISH : в клетке лимфомы обнаружены делеция хромосомы 1,
трисомия 3, несбалансированная транслокация (8;17), сбалансированная
транслокация (11;22), утрата хромосомы 17 и несбалансированная
транслокация (X;1). (C.K. Rocha et al., 20011)

41. Секвенирование

• Метод определения
нуклеотидной
последовательности ДНК.
• разработан Ф.Сенгером в
1977г
Фредерик Сенгер (1918-2013)
Дважды лауреат Нобелевской
премии по химии

42. Секвенирование

43. VI этап 1990г- … Изучение генома

• Геном – полный состав ДНК клетки, т. е.
совокупность всех генов и межгенных
промежутков
• Выделяют геном хромосом (95%) и геном
органоидов (5%)- плазмон
Геномика - Изучает общие принципы
построения геномов и их структурнофункциональную организацию

44. Проект «Геном человека»

международный научно-исследовательский проект,
начат в 1990г под руководством Джеймса Уотсона
Цели:
• Секвенирование – определение
нуклеотидной последовательности
всего генома
• Картирование- создание точной
генетической и физической карты
генома
• Определение функций генов и
межгенных элементов

45. Значение изучения генома

1.
2.
3.
4.
5.
Практическое:
Разработка методов ДНК диагностики
наследственных болезней
Разработка методов ДНК диагностики
инфекционных агентов
Разработка ДНК вакцин - новое направление
профилактической медицины
Генотерапия
Фармакогенетика (генотипирование для
выявления индивидуальной чувствительности к
лекарствам)
Теоретическое:
Новый взгляд на эволюцию
Реконструкция этапов антропогенеза

46. ГЕНОТЕРАПИЯ

• Генотерапия – это метод для исправления дефектного гена,
ответственного за развитие заболевания. Для исправления
дефектного гена могут быть использованы разные
подходы:
• Наиболее часто в ядро вводится нормальный ген
без специфической локализации для замещения
дефектного гена .
• Дефектный ген может быть замещен нормальным
геном с помощью гомологичной рекомбинации.
• Дефектный ген может быть исправлен с помощью
селективной обратной мутации.
• Может быть изменена регуляция определенного
гена (уровень его активности).

47. Генная терапия

48. Перспективные направления геномики

• Функциональная геномика (изучение
функций генов и межгенной ДНК)
• Изучение регуляции работы генов
• изучение молекулярных механизмов
патогенеза
• Изучение МФБ ( генетические маркеры
предрасположенности)

49. ДРУГИЕ ПРИЛОЖЕНИЯ ГЕНЕТИКИ В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ

• Тестирование на мутагенность факторов
окружающей среды
• ДНК- типирование для идентификации
личности в судебной медицине
• Синтез лекарственных препаратов
(гормонов, ферментов, факторов
свертывания крови, интерферонов) с
помощью генноинженерных
микроорганизмов

50.

Медицинская генетика
Молекулярная генетика
(структура гена, мутации, взаимодействие продуктов генов)
Биохимическая генетика
(ферменты, реакции обмена, продукты)
Цитогенетика
(структура хромосом, ее нарушения)
Клиническая генетика
(методы диагностики, лечения и профилактики)

51. Фенотип = Генотип + среда

С точки зрения относительного влияния генотипа и среды все
болезни можно разделить на:
• Наследственные болезни- вызваны мутациями. Проявление
не зависит от окружающей среды. Среда меняет степень
выраженности и тяжесть течения
• Болезни с наследственной предрасположенностью (МФБмультифакториальные болезни)- у лиц с определенным
генотипом при определенных условиях среды. Наследование
полигенное (атеросклероз, гипертония, язвенная болезнь,
сахарный диабет, бронхиальная астма, шизофрения, ревматизм
и др.)
• Ненаследственные болезни – главную роль играет внешняя
среда (травмы, инфекционные болезни). Генетические факторы
влияют на течение патологического процесса (скорость
выздоровления, исход)

52. ВПР –врожденный порок развития

• Стойкое морфологическое изменение
органа или всего организма, выходящее
за пределы нормы реакции,
сопровождающееся нарушением функции
(врожденное отсутствие органа, его
неправильное положение, нарушение
размеров, строения).
• БАР –большие аномалии развития.
• Возникают в результате нарушения
эмбриогенеза
• Большинство является
мультифакториальными
• Причины: наследственные (мутации) или
ненаследственные (инфекции: краснуха,
сифилис, химические вещества).
• Факторы, вызывающие ВПР называют
тератогенными

53. МАР

• МАР –малые аномалии развития (стигмы) –
морфологические изменения органа без
изменения функции
Микрогнатия
Низкий рост волос на
шее
Низко посаженные
уши

54.

55.

Наследственные болезни
Моногенные
(изменение последовательности нуклеотидов ДНК гена)
Митохондриальные
( мутации генов митохондрий)
Хромосомные
(изменение структуры и числа хромосом)
Мультифакториальные
(определенный мутантный генотип + определенные факторы среды)
Эпигенетические
(нарушение регуляции работы генов, без изменения структуры ДНК)

56.

Сравнительная характеристика
наследственной патологии.
моногенные
Митохондриальные
хромосомные
МФБ
Тип
наследования
По законам
Менделя
По
материнской
линии
Не
наследуются
Полигенное,
реже
моногенное
Время
манифестации
В детском
возрасте
Чаще во
взрослой
жизни
С момента
Во взрослой
рождения, ВПР жизни
(кроме половых
хромосом)
Степень
поражения
Несколько
систем
Несколько
систем, чаще
нервная,
мышечная
Несколько
систем
Характер
течения
Прогредиентный
(прогрессирую
щий)
Прогредиент- Конститутивный
ный (не
(прогрессирую изменяется)
щий
Чаще одна
система
Прогредиент
ный
(прогрессиру
ющий)

57.

генные
Митохондриальные
Характер
течения
Характерно: задержка
физического и
психического
развития,
неврологические
симптомы (судороги,
рвота, изменение
тонуса мышц),
необычный запах
Миопатии,
атаксия,
неврологические
симптомы
(судороги),
снижение
работоспособност
и, памяти, слуха,
потеря зрения
Характерно:
Множественные
пороки развития,
умственная
отсталость
Основной
метод
диагностики
Биохимический,
ДНК-диагностика
Биохимический,
ДНК-диагностика
Цитогенетический
(кариотипирование)
Лечение
Диетотерапия
Заместительная
терапия
Индукция или подавление
синтеза ферментов
Клеточная или органная
трансплантация
Устранение
отрицательного
воздействия факторов
среды
Пируват,
витамины,
Коэнзим Q, АТФ
Специфическое
лечение
отсутствует
Хирургическая
коррекция ВПР,
лекарственная
терапия
умственной
отсталости и
функции систем
органов
хромосомные

58. Моногенные болезни

• Причина: генные мутации -изменение
последовательности нуклеотидов ДНК,
следствие - нарушение синтеза белка
• 50-60% - мутации структурных генов
• 40-50% мутации регуляторных генов
• Согласно ОМIМ на 2008г описано 4000
генных болезней
• Для 16% ген не установлен
• Частота рождения 3-6,5%
• В структуре детской смертности до 5 лет
составляют10-14 %

59. Фенотипический эффект

• 50%случаев гибели зиготы до
имплантации обусловлены генными
мутациями
• 25% мутаций проявляются
внутриутробно
• 45% - до полового созревания
• 20% -в пубертатном и юношеском
возрасте
• 10% - старше 20лет

60. Классификация по пораженным системам (клиническая)

• Болезни нервной системы (350форм): мышечные
дистрофии, митонии, нейрофиброматоз
• Болезни сердечно-сосудистой системы:
семейная гиперхолистеринемия
• Болезни ЖКТ: непереносимость лактозы, хлоридная
диарея
• Болезни соединительной ткани и скелета:
синдром Марфана
• Болезни кожи: ихтиоз, пигментная
ксеродерма,синдром недержания пигмента
• Болезни эндокринной системы:
адреногенитальный синдром, врожденный
гипотиреоз, гипофизарный нанизм

61. Классификация по нарушению обмена (биохимическая)

• Болезни аминокислот: фенилкетонурия,
альбинизм, алкаптонурия, лейциноз
• Болезни углеводов: галактоземия, гликогенозы,
мукополисахаридозы, непереносимость фруктозы
• Болезни липидов: гиперхолистеринемия,
сфинголипидозы
• Болезни нуклеотидов: подагра, синдром ЛешаНихана
• Болезни кортикостероидов: адреногенитальный
синдром
• Болезни металлов: болезнь Коновалова- Вильсона
(нарушение обмена меди)

62. Болезни накопления

• Причина: недостаток ферментов
лизосом
• Проявляются прогрессирующим
отложением в клетках определенных
веществ
• Например: гликогенозы,
сфинголипидозы, мукополисахаридозы

63. Типы наследования признаков

Зависит:
• От количества генов, определяющих
формирование признака
• От расположения генов в хромосомах
• От типа взаимодействия генов

64. Типы наследования признаков

По количеству
генов
По локализации
генов
По форме
взаимодействия
Расщепление по
фенотипу
Моногенное ( за
аутосомное
признак отвечает
один локус )
1. Ген имеет две
аллельные формы
Аиа
2.Ген существует в
Сцепленное с
нескольких
полом
аллельных
формах А1, А2 А3
1. Хсцепленное
2.
Yсцепленное
Полное
доминирование
3:1
Неполное
доминирование
1:2:1
кодоминирование 1:2:1
Аллельное
исключение
Мозаичное
проявление
признака

65. Типы наследования признаков

Полигенное –
за проявление
признака
отвечает
несколько
локусов
1. Сцепленное
наследование
(гены
расположены в
одной
А
хромосоме В
Полное сцепление
(кроссинговер
отсутствует)
Имитирует
моногенное
Неполное
сцепление
(происходит
кроссинговер)
Зависит от
расстояния
между генами
2. Независимое
наследование
(гены
расположены в
разных
хромосомах
Комплементар
ность
9:7, 9:3:4, 9:6:1,
9:3:3:1
Эпистаз
Доминантный
рецессивный
13:3, 12:3:1
9:3:4
Полимерия
Кумулятивная
некумулятивная
1:4:6:4:1
15:1

66. Типы наследования признаков

Плейотропное
– ген
определяет
несколько
признаков
Ген не оказывает
влияния на
жизнеспособность
Летальное действие 2:1
гена

67. Основные типы наследования

Aутосомное:
1. доминантное
2. рецессивное
Сцепленное с полом:
X-сцепленное
рецессивное
X-сцепленное
доминантное
Y-сцепленное
(голандрическое)
Mитохондри
альное

68. Аутосомно-доминантное наследование

Частота встречаемости 1: 10 000. Поражен чаще один родитель и он
является гетерозиготным
Признаки:
1.
Больные в каждом поколении. Один из родителей больного ребенка
тоже болен
2.
У здоровых потомков больного все дети здоровы.
3.
Мужчины и женщины поражаются в равной степени (примерно
половина потомков). Вероятность рождения больного ребенка 50%.
4.
Наблюдается передача от отца к сыну

69. Аутосомно-доминантные:

• ахондроплазия
(карликовость)
• полидактилия
• нейрофиброматоз
• синдром Марфана
• Гиперхолистеринэмия
(снижено количество
липопротеиновых
рецепторов)
• Ретинобластома
• Несовершенный остеогенез
• хорея Гентингтона
• Вульгарный ихтиоз

70. Отклонения

• Вновь возникшие мутации в половых клетках
(чаще в сперматогенезе). Чем сильнее влияет
заболевание на жизнеспособность, тем
больше доля вновь возникших мутаций
• Возникновение соматических мутаций
• Различная экспрессивность (степень
выраженности) и неполная пенетрантность
гена
• Фенотипическое проявление гена в зрелом и
пожилом возрасте (болезнь Шарко-Мари,
Альцгеймера)

71. Пенетрантность

Оценка пенетрантности аутосомнодоминантного гена с помощью
метода анализа цепей а —
первая трехпоколенная цепь; б
— вторая трехпоколенная цепь.
• Пенетрантность можно
определить как долю лиц, у
которых обнаруживается
проявление мутантного гена,
от всех лиц, унаследовавших
этот ген.
• понятие было предложено
Н.В.Тимофеевым-Ресовским в
1925 г.
• Пенетрантность может быть
полная или неполная либо
выражена в процентах.
• В родословных неполная
пенетрантность гена будет
проявляться так называемым
пропуском поколения

72. Аутосомно-рецессивное наследование

Признаки:
Заболевания встречаются редко.
В родословной больные в
основном «по горизонтали»
(сибсы)
Родители больных часто
являются кровными
родственниками
Родители больного ребенка
клинически здоровы и являются
гетерозиготными носителями
мутантного гена
Вероятность рождения больного
ребенка в такой семье – 25%
Мужчины и женщины поражаются
в равной степени

73. Синдром Коккейна

Ген находится в 5 хромосоме. Белок участвует в репарации тиминовых
димером ДНК, возникающих после облучения ультрафиолетом
Признаки: карликовость, раннее старение, атрофия зрительных нервов,
тугоухость, умственная отсталость

74. Аутосомно-рецессивные:

74
Фенилкетонурия
галактоземия
альбинизм
Муковисцидоз
идиотия ТеяСакса
Синдром Коккейна

75. Механизмы доминантности

• Чаще доминантно наследуются дефекты
структурных белков, а рецессивно - дефекты
ферментов.
• Мутация гена, кодирующего фермент, часто приводит
к потере его активности. При этом у гетерозигот
нормальный аллель обеспечивает 50% нормальной
ферментативной активности, что достаточно для
нормальной жизнедеятельности организма. Такие
мутации называют гаплодостаточными
• Доминантными часто являются мутации генов
структурных белков, которые состоят из нескольких
субъединиц. Если хотя бы одна субъединица
дефектна, нормальный белок не образуется. Такие
мутации называют гаплонедостаточными

76. Несовершенный остеогенез

• вызван дефектом коллагена 1
типа. Молекула коллагена
состоит из 3-х субъединиц:
две субъединицы кодируются
геном 17 хромосомы, а третья
– геном 7 хромосомы
• Мутации в генах любой из
цепей коллагена будут
приводить к нарушению
образования зрелой молекулы
и фибрилл, построенных из
этого белка

77. Несовершенный остеогенез

78. Исключения:

Аутосомно- рецессивные мутации
структурных белков:
1. муковисцидоз (нарушена функция
хлорного канала
2. Спинальная амиотрофия: мутация
белка гемина,блокирующего апоптоз
Аутосомно-доминантные мутации
ферментов:
наследственная порфирия

79. X-сцепленное наследование

Мужчины имеют одну Х и одну Yхромосому. Гены, локализованные в
негомологичных участках, находятся
в единственном числе
(представлены только одним
аллелем). Такое состояние
называется гемизиготностью.
• Известно около 300
заболеваний
• Мужчина передает свою
Х-хромосому дочерям, а
Y-хромосому - сыновьям.
• Следовательно, мужчина
никогда не передает
Х-сцепленное
заболевание
сыновьям!!!

80. X-сцепленное рецессивное наследование

81. X-сцепленное рецессивное наследование

•Заболевание никогда не
передается от отца к сыновьям.
•Чаще поражаются мужчины,
родственники по материнской
линии (двоюродные братья,
матери которых родные сестры,
дяди и племянники больного по
материнской линии)
•Если больные мужчины не дают
потомства, то поражаются только
мужчины
•Признак передается от больного
дедушки через его дочьносительницу половине ее
сыновей

82. Родословная по гемофилии в царской семье

83. X-сцепленное рецессивное

Примеры:
• гемофилия
• дальтонизм
• Мышечная
дистрофия
Дюшена
• Х-сцепленный
иммунодиффицит
• несколько форм
умственной
отсталости

84.

X-сцепленное доминантное наследование
• Имитирует аутосомно-доминантное
• НО! Больной мужчина никогда не передает
заболевание сыновьям, но передает всем дочерям!
• Если мутантный ген вызывает внутриутробную гибель
особей мужского пола (синдром недержания пигмента), то
данный тип наследования выявить особенно сложно.

85. X-сцепленное доминантное наследование

Примеры:
Витамин D устойчивый
рахит
Синдром недержания
пигмента
Некоторые формы
пигментного
ретинита
Тестикулярной
феминизации
Синдром Ретта

86. Х-сцепленное доминантное

Синдром тестикулярной феминизации (Синдром Мориса)

87. Y-сцепленное наследование

Данный тип наследования
характеризуется только прямой
передачей признака от отца к сыну
(голандрическое наследование).
В настоящее время идентифицировано
около 100 генов, локализованных в Yхромосоме. Большинство из них
обусловливают развитие организма по
мужскому типу, участвуют в
сперматогенезе и контроле роста тела и
зубов. Мутации в некоторых генах
приводят к развитию рака яичек,
простаты и другим гонадобластомам.
Y-сцепленные заболевания, как правило,
возникают вследствие мутаций de novo.
Мальчики, которые получили от своего
отца мутацию, нарушающую развитие и
функционирование мужских гонад,
оказываются стерильными и не могут
передать ее своему потомству.

88. Y-сцепленное наследование

Все гены Y-хромосомы можно разделить на три группы.
Первую группу составляют гены псевдоаутосомных
областей, идентичные в Х- и Y- хромосомах. Мутации в
генах этой группы нарушают коньюгацию гоносом в
мужском мейозе, приводя к бесплодию.
Вторая группа включает 10 Х-Y-гомологичных генов,
локализованных в нерекомбинирующих областях Yp и
Yq. Эти гены экспрессируются во многих тканях и
органах, включая яички и простату.
Третью группу составляют 11 Y-специфичных генов,
располагающихся в нерекомбинирующих областях Yp и
Yq. Продукты этих генов могут играть роль
транскрипционных факторов и цитокиновых рецепторов,
выполнять функции протеинкиназ и фосфатаз.
Некоторые из этих генов формируют так называемый
AZF-peгион, микроделеции в котором часто приводят к
мужскому бесплодию: в 10%-15% случаев - вследствие
азоспермии, а в 5%-10% - олигоспермии тяжелой
степени.

89. Митохондриальное наследование

• Обусловлено генами, локализованными
в митохондриальном геноме
Известно около 30 заболеваний
(синдрома Пирсона, Синдром МELAS)
• Передаются по материнской линии, т.к.
сперматозоиды не содержат
цитоплазмы.
• Женщина передает заболевание всем
своим детям
89