Белковый обмен. Обмен нуклеопротеинов

1. ОБМЕН НУКЛЕОПРОТЕИНОВ

2.

• Нуклеопротеины – сложные белки,
простетической группой которых являются
нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК).
• Их функция – хранение и передача генетической
информации, участие в синтезе белковой молекулы.

3.

Продукты, богатые
нуклеопротеинами
мясо
печень
икра
яйца
горох
фасоль
крупы
кофе
шоколад

4. Переваривание нуклеопротеинов

• В желудке под влиянием НСl отщепляются белки
(протамины и гистоны), которые денатурируют →
переваривание белков.
• В 12-перстной кишке ДНК-азы и РНК-азы
поджелудочной железы расщепляют нуклеиновые
кислоты на олигонуклеотиды.
• В тонком кишечнике: фосфодиэстеразы завершают
расщепление до мононуклеотидов,
• фосфатазы отщепляют фосфорную кислоту от
нуклеотидов,
• а нуклеозидазы расщепляют нуклеозиды на азотистое
основание и пентозу
• Всасываться могут нуклеозиды, азотистые основания,
пентозы, соли фосфорной кислоты.

5.

Переваривание нуклеопротеинов в ЖКТ
Нуклеопротеины
НСl желудок
Белки
(протамины,
гистоны)
нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК)
12-перст.
ДНК-азы
РНК-азы
Олиго-, ди-, мононуклеотиды
Тонк.кишечн.
аминокислоты
фосфодиэстеразы
мононуклеотиды
Тонк.кишечн.
нуклеотидазы
(фосфатазы)
нуклеозид
нуклеозидазы
пентоза
Н3РО4
Тонк.кишечн.
азотистое основание

6.

• Пищевые нуклеотиды почти полностью
распадаются до конечных продуктов (вне
зависимости от поступившего количества).
• Часть нуклеозидов может быть использована в
биосинтезе НК.
• Гуанин не используется для синтетических целей,
другие азотистые основания могут быть
использованы.

7. Нуклеотидный пул клетки

Биосинтез (90%)
тканевые н.к.
пища
Нуклеотидный
пул
•Синтез нуклеиновых кислот,
•Коферментов (ФАФС, НАД, ФАД, ФМН и др.),
•Макроэргов (АТФ, ГТФ и др.),
•Циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ),
•Распад до конечных продуктов.

8.

Синтез пуриновых
нуклеотидов

9.

2 пути синтеза:
1. Синтез de novo
образованиe адениловой и гуаниловой кислот из
низкомолекулярных предшественников, продуктов
обмена углеводов и белков.
2. Реутилизация пуриновых оснований
Повторное использование свободных пуриновых
оснований для синтеза пуриновых нуклеотидов .

10. Синтез de novo

Рибозо-5-фосфат + АТФ
Фосфорибозилпирофосфат
(ФРПФ)
Сборка пуринового ядра идет на ФРПФ с
участием доноров С- и N- (аминокислот, СО2,
витаминов)

11. Источники пуринового ядра

12.

ФРПФ + Глн
РРн
амидотрансфераза
Фосфорибозиламин + Глу
• далее цепь реакций, формируется
пуриновое ядро и появляется нуклеотидпредшественник - инозиновая кислота.
• Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов
по принципу обратной связи. Накопление
нуклеотидов ингибирует первый фермент
синтеза пуринов – амидотрансферазу.

13.

• Процесс идет с затратой энергии
• ИМФ - предшественник АМФ и ГМФ
Требуется:
на синтез ИМФ – 6 молекул АТФ,
на синтез АМФ – 7 молекул АТФ,
на синтез ГМФ – 8 молекул АТФ

14.

АМФ
АТФ
ИМФ
ГМФ
нуклеозидмонофосфат-
и
ГТФ
нуклеозиддифосфаткиназы
ГМФ + АТФ <=> ГДФ + АДФ; ГДФ + АТФ <=> ГТФ + АДФ

15. Путь реутилизации

• Это использование для синтеза пуриновых
нуклеотидов готовых азотистых
оснований, не подвергшихся дальнейшему распаду.
• Процесс простой и энергетически менее
затратный

16.

Аденин + ФРПФ аденинфосфорибозил АМФ + РРн
трансфераза
Гуанин + ФРПФ
ГМФ + РРн
гуанингипоксантин
фосфорибозил
трансфераза
Гипоксантин + ФРПФ
ИМФ + РРн

17.

Распад пуриновых
нуклеотидов

18.

АМФ
аденозин
инозин
гипоксантин
ГМФ
гуанозин
гуанин
ксантин
мочевая
кислота

19.

NH2
О
N
N
N
N
N
N
НО2НС
Н
ОН
NH3
аденозин
дезаминаза
О
Н
Н2О
Н
ОН
аденозин
Н
N
N
НОН2С
Н
рибозо-1Н3РО4 фосфат
нуклеозид
фосфорилаза
О
Н
Н
ОН
ОН
инозин
Н

20.

О
Мо
N
2 Н2О
НN
О
2+
О2
2 Н2О2
N
НN
ксантиноксидаза
О
NН
N
NН
гипоксантин
ксантин
Мо
2 Н2О
О2
О
2+
2 Н2О2
NН
НN
О
ксантиноксидаза
О
NН
NН
мочевая кислота
NН

21.

О
О
N
N
Н3РО4
НN
нуклеозидфосфорилаза
Н2N
Н
Н2N
N
N
N
НОН2С
НN
рибозо-1фосфат
гуаниндезаминаза
Н
ОН
гуанин
Н2О
О
Н
NН
Н
NН3
ОН
О
N
НN
гуанозин
О
ксантиноксидаза
Мочевая кислота
NН
NН
ксантин

22.

• Мочевая кислота – труднорастворимое соединение
(60 мг на 1 литр воды)
• Урат натрия в 17 раз более растворим.
• При рН менее 5,75 – мочевая кислота, более – урат
натрия.
• Из эндогенных нуклеозидов ≈ 500 мг/сут, из
поступающих с пищей ≈ 200 мг/сут.
• Мочевая кислота из тканей: 75% выделяется мочой,
остальное с калом.
• В сутки с мочой выделяется ≈ 0,7 г.
• Содержание мочевой кислоты в сыворотке крови 210
– 420 мкмоль/л (мужчины)

23. Гиперурикемия – увеличение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови

Первичная при:
• подагре
• синдроме Леша-Нихана
Вторичная при:
• почечной недостаточности
• сахарном диабете
• алкоголизме
• усиленном катаболизме нуклеиновых кислот
(метастазирование опухолей, голодание,
повреждение тканей, гемоглобинопатии и т.д.)

24. Синдром Леша-Нихана

• Отсутствует фермент
гуанингипоксантинфосфорибозилтрансфераза, не
образуются ГМФ и ИМФ
• Гуанин и гипоксантин повторно не используются и
распадаются до мочевой кислоты
• Клиника: умственная отсталость, спастические
центральные парезы, приступы агрессии со
склонностью к членовредительству.
• Болеют мальчики (наследование с Х-хромосомой).

25. Подагра

Распространенное заболевание – до 1,7%
населения. Мужчины болеют в 20 раз чаще.
Этиология:
Нарушение синтеза ферментов утилизации
пуринов
Активация синтеза пуринов
Избыточное поступление пуринов с пищей
Усиленный распад НК в тканях (хронический
воспалительный процесс, пожилой возраст)
Недостаточность выделения уратов почками

26.

• Тофусы («узелки») - отложения
кристаллов уратов в тканях,
суставах, сухожилиях, хрящах …
• Острый подагрический артрит
(боли в суставах)
• Деформация суставов
• Нефрит или мочекаменная
болезнь (у 15 – 20% больных)
• Встречается эндемическая
подагра (Армения), где почвы
богаты молибденом

27. Лечение подагры

• Ограничение потребления пищи с
большим количеством нуклеиновых
кислот.
• Увеличение экскреции уратов с
мочой (при рН мочи более 7 → 1,5
– 2,0 г/л;
(способствуют салицилаты, малина).
•Аллопуринол – (структурный аналог гипоксантина) конкурентно ингибирует ксантиноксидазу и
останавливает распад пуринов на стадии образования
гипоксантина, растворимость которого в 10 раз выше
мочевой кислоты

28.

Распад
пиримидиновых
нуклеотидов

29.

NH2
N
– NH3
О
О
+H2О
НАДФН2
NH
– СН3
СН2
O
O
NH
СН3
НN
НАДФ
дегидрогеназа
цитозин
О
СН2
НN
НN
O
урацил
NH
Дегидроурацил
СО2 + NН3 + β-аланин
O
NH
тимин

30.

Синтез
пиримидиновых
нуклеотидов

31.

• Биосинтез УМФ – общего предшественника всех
пиримидиновых нуклеотидов включает 6 реакций.
• Первая реакция сходна с первой реакцией синтеза
мочевина, но отличается тем, что:
Реакцию катализирует карбамоилфосфатсинтетаза II
КФС II содержится в цитоплазме практически всех
клеток организма (КФС I только в митохондриях
печени → орнитиновый цикл)
С участием глутамина (а не аммиака)

32.

глутамин + CO2 + H2O + 2 ATФ
О
NH2 – C – O ~ P
карбамоилфосфат
Mg 2+
карбамоилфосфат
синтетаза II
+ АДФ + Рн + глутамат

33.

О
NH2 – C – O ~ P
СООН
Рн
+ СН2
карбамоилфосфат
СН – СООН
аспартаткарбамоил
трансфераза
NН2
аспартат
О
COOH
CH2
NH2
CH – COOH
CO – NH
карбамоиласпартат
Н2О
НN
дигидрооротаза
СООН
O
NH
дигидрооротат

34.

1
О
НN
НАД
СН
СН – СООН
O
дегидрогеназа
РРн
НN
оротатфосфорибозил
трансфераза
НАДН2
дигидрооротат
ФРПФ
О
O
N
NH
оротовая
кислота
СООН
О
Р – ОН2С
ОН
ОН
Оротоидинмонофосфат
(ОМФ)

35.

О
1
2
НN
СО2
O
N
ОМФдекарбоксилаза
О
Р – ОН2С
ОН
ОН
Уридинмонофосфат
(УМФ)

36.

нуклеозидмонофосфаткиназа
УМФ + АТФ <=> УДФ + АДФ;
нуклеозиддифосфаткиназа
УДФ + АТФ <=> УТФ + АДФ
Mg 2+
УТФ + глутамин + АТФ
ЦТФ-синтетаза
ЦТФ + глутаминовая кислота + АДФ + Рн

37.

Оротовая ацидурия
(«Оранжевая кристаллоурия»)
• Наследственная патология
недостаточной активности ферментов:
оротатфосфорибозилтрансферазы и ОМФдекарбоксилазы (оротовая ацидурия I типа).
Накапливается оротовая кислота
ОМФдекарбоксилазы (оротовая ацидурия II
типа). Накапливается ОМФ и меньше оротовой
кислоты

38.

• дети отстают в развитии
• Мегалобластная анемия - нарушена скорость
деления клеток эритроцитарного ряда
• Мочекаменная болезнь (выделение оротовой
кислоты с мочой)
• нарушается работа ЖКТ, сердечно-сосудистой и
иммунной системы
• Лечение – пероральный прием уридина всю жизнь

39. Биосинтез дезоксирибонуклеотидов

• Происходит на уровне рибонуклеотиддифосфатов
(РНДФ) с участием тиоредоксиновой системы.
• Образуются дезоксирибонуклетиддифосфаты (дРНДФ)
в процессе восстановления рибозы в дезоксирибозу.
рибонуклеозидредуктаза
дРНДФ
РНДФ
SH
TR
S
TR
SH
Тиоредоксин
восстановленный
S
тиоредоксинредуктаза
НАДФ
НАДФН2
Тиоредоксин
оксиленный

40. Биосинтез тимидиловых нуклеотидов

дЦДФ
дЦТФ
АТФ
дГДФ
дГТФ
нуклеозидкиназа
дАДФ
дАТФ
Биосинтез тимидиловых нуклеотидов
Метилентетрагидрофолат
дУДФ → дУМФ
дТМФ
АТФ
→
трансфераза
Дигидрофолат
Тимидилатсинтетаза
дТДФ
АТФ
→
трансфераза
дТМФ
дТТФ

41. Ингибиторы синтеза нуклеотидов

- синтетические аналоги азотистых оснований,
нуклеозидов, нуклеотидов, фолиевой кислоты группа лекарственных препаратов в онкологии.
Цитотоксический эффект –
конкурентное ингибирование ферментов синтеза
нуклеиновых кислот
или искажение структуры ДНК при встраивании
аналога.
5-фторурацил, 5-фтордезоксиуридин (ингибирование
тимидилатсинтетазы)
Аминоптерин, метотрексат (ингибирование
дигидрофолатредуктазы)

42.

• 6-тиогуанин, 6–меркаптопурин (гидроксильные
группы заменены на тиольные в 6 положении)
• Азатиоприн (in vivo в 6–меркаптопурин) – подавляет
реакцию иммунологического отторжения при
трансплантации органов.
• 6-азауридин, азацитидин, 8-азагуанин (содержат
дополнительный атом азота).
• Цитарабин (вместо рибозы – арабиноза) – при
лечении рака и вирусных инфекций.
• 5-йод-дезоксиуридин – эффективен при местном
лечении герпесного кератита.

43.

СПАСИБО
ЗА
ВНИМАНИЕ!