Факторы естественного иммунитета

1. Тема занятия: Факторы естественного иммунитета

2. Структура занятия

Клеточные факторы первой линии
иммунной защиты.
Вовлечение и активация клетокэффекторов естественного иммунитета.
Фагоцитоз.
Функционирование естественных
киллеров.
Гуморальные факторы естественного
иммунитета: система комплемента,
медиаторы воспаления.

3. Основные понятия

Иммунитет (от лат. immunitas –
освобождение, избавление от чего либо) защита организма от генетически
чужеродных веществ (антигенов)
экзогенного или эндогенного
происхождения с целью сохранения и
поддержания гомеостаза, структурной и
функциональной целостности организма, а
также биологической (антигенной)
индивидуальности и видовых различий

4. Основные понятия

Иммунология - наука, изучающая
механизмы и способы защиты организма
от генетически чужеродного материала,
направленные на сохранение и
поддержание гомеостаза, структурной и
функциональной целостности
организма, а также биологической
(антигенной) индивидуальности и
видовых различий

5. Иммунитет

Врожденный иммунитет
(естественный, наследственный,
неспецифический, или неспецифическая
резистентность):
неспецифические защитные факторы
иммунной защиты (гуморальные и
клеточные):
распознавание
уничтожение чужеродного агента
выведение из организма
не обладает иммунологической памятью
на конкретный антиген

6. Иммунитет

Адаптивный иммунитет
(приобретенный, специфический) специфические факторы иммунной
защиты:
распознавание конкретного антигена
развитие иммунного ответа
образование антител
образование клеток памяти
вторичный иммунный ответ

7. Факторы врожденного иммунитета

Механические и физиологические
факторы защиты:
Кожа и слизистые оболочки
Сальные, потовые, слюнные, слизистые
железы
Мерцательный эпителий
Слизь, слюна, слезы
Чихание, рвота
Выделение токсических продуктов с мочой и
калом
Гуморальные
Клеточные

8. Неспецифические защитные механизмы барьерных тканей

Механическая защита
Секреция желез, выделение
ферментов:
лизоцим
муциназа
Кислая среда физиологических
секретов
Нормальная микробиота
Секреторный IgA

9. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

Гидролитические ферменты
(лизоцим, муциназа и др.)
Антимикробные пептиды
(дефенсины и др.)
SIgA
ОФБ – острофазные белки
Комплемент
Интерферон
Медиаторы воспаления

10. Антимикробные пептиды

-
α- и β- дефенсины
кателицидины
-
гистатины /хемокин CCL28
-
образуются эпителием барьерных тканей и
клетками крови (нейтрофилами)
Функции:
1. деполяризация мембран микробов и образование
дефектов в мембранах
2. лизис бактерий, грибов, простейших и вирусов
(антимикробное действие)
3. регуляция процессов воспаления
4. формирование адаптивного иммунного ответа

11. Секреторный IgA (SIgA)

SIgA:
- две молекулы IgA –
вырабатываются
плазматическими клетками
подслизистого слоя
- J-цепь (соединяющая
молекула)
- S-компонент - гликопротеин,
синтезируется
эпителиальными клетками
слизистых оболочек

12. SIgA

Содержится в слюне, слезах, секретах желудка и
кишечника, желчи, во влагалищном секрете и
амниотической жидкости, грудном молоке и молозиве, в
содержимом легких, бронхов, мочеполовых путей
Защитное действие SIgA
1. Неспецифические механизмы:
связывает микроорганизмы, предотвращает их адгезию
нейтрализует бактериальные токсины, вирусы, антигены
обеспечивает местную защиту слизистых
2. Участие в адаптивном (специфическом) иммунном
ответе

13. Острофазные белки (ОФБ)

1.
2.
3.
4.
5.
6.
появляются в сыворотке крови через 18-24 часа после
увеличения концентрации ИЛ1
синтезируются гепатоцитами, макрофагами
пентраксины: СРП, сывороточный амилоид А
транспортные белки: манносвязывающий протеин,
гаптоглобин, церуллоплазмин, альбумин, трансферрин
протеазы: эластаза, трипсиноген, металлопротеиназы
ингибиторы протеаз: α1-антитрипсин, α1антихимотрипсин
факторы коагуляции и фибринолиза
белки системы комплемента

14. Система комплемента

Комплекс растворимых белков с активностью
протеаз, взаимно активирующихся в определенной
последовательности по принципу биологического
усиления
синтезируются гепатоцитами и мононуклеарными
фагоцитами
находятся в крови (10% глобулиновой фракции) и
биологических жидкостях
включают в себя более 30 компонентов
- термолабильные
- термостабильные

15. Система комплемента

пути активации:
-
классический
альтернативный
лектиновый
Компоненты, входящие в состав системы комплемента,
обозначают прописной буквой «С» с порядковыми номерами
от 1 до 9 (С1, С2 и т.д.)
Субъединицы и фрагменты, образующиеся при расщеплении
компонентов комплемента – порядковыми номерами с малыми
буквами (С2а, С3b и т. д.)
Активированный фрагмент компонента комплемента, который
потерял свою активность - к обозначению добавляется буква i
(С3bi)

16. Пути активации комплемента

C4bC2aC3b
• C3b, iC3b - опсонизирующее действие
• С5а – хемоаттрактант
• C3a, C5a - «анафилатоксины»,
вызывают дегрануляцию тучных
клеток и базофилов
• С5-9 – комплекс мембранной атаки:
внедряется в биологическую
мембрану клетки и вызывает ее
осмотический лизис
мембраноатакующий
комплекс

17. Лектиновый путь активации СК

MASP
1
MASP
2
MASP
1
MASP
2
манноз-связывающий
лектин
Сывороточный МСЛ, связываясь с
концевыми маннозными группами на
поверхности бактерий,
взаимодействует с двумя сериновыми
протеазами МАSP-1 и МАSP-2,
гомологичными по структуре C1r и
C1s.

18. Биологические последствия активации СК

• C3a, C5a - «анафилатоксины», вызывают
дегрануляцию тучных клеток и
базофилов
• С5а – хемоаттрактант
• C3b, iC3b - опсонизирующее действие
• С5-9 – комплекс мембранной атаки:
внедряется в биологическую мембрану
клетки и вызывает ее осмотический
лизис

19. Комплекс мембранной атаки

Комплекс С5bС6С7С8С9, образующийся в результате активации
комплемента, называется мембранатакующим комплексом (МАК).
Схема образования МАК и результат
активации комплемента – формирование
поры в фосфолипидном бислое
микробной мембраны, приводящей к
осмотическому лизису микробной клетки

20. Биологические эффекты системы комплемента

разрушение (лизис)
клеток
привлечение лейкоцитов в очаг инфекции
или воспаления (хемотаксис)
облегчение фагоцитоза (опсонизация)
стимуляция воспаления и реакций
гиперчувствительности (анафилатоксины)

21. Медиаторы воспаления

- эндогенные биологически активные вещества,
образующиеся в очаге повреждения/воспаления
биогенные амины: гистамин, серотонин,
норадреналин, адреналин
производные жирных кислот и липидов:
лейкотриены, простагландины
кинины: брадикинин, лейкокинины
факторы свертывания крови: прокоагулянты,
антикоагулянты, фибринолитики

22.

23.

24.

25. Цитокины

Цитокины (от греч. cyto – клетка, kinos –
движение) – белки, образуемые
активированными клетками иммунной
системы, реже – другими клетками
(эпителием, фибробластами и др.),
обеспечивающие рост и пролиферацию
многих клеток, а также межклеточные
взаимодействия и иммунорегуляцию.

26. Цитокины

интерфероны
интерлейкины
фактор некроза опухоли (ФНО)
колониестимулирующие факторы
факторы роста
нейропоэтины
хемокины

27. Интерфероны

Интерфероны – гликопротеины,
вырабатываемые клетками врожденного
иммунитета.
индукторами синтеза являются:
вирусная инфекция
бактерии
грибы
микоплазмы
др. микроорганизмы и их антигены

28. Интерфероны

Название
Хромосома
Клетки- продуценты
Клетки-мишени
Тип I
IFNα
(1, 2, 4, 5,
6, 7, 8, 10,
13, 14, 16,
17, 21)
9p (23 гена)
Плазмоцитоидные дендритные клетки,
макрофаги, стромальные клетки
IFNβ
9p
Плазмоцитоидные дендритные клетки,
фибробласты, макрофаги, стромальные
клетки, эпителиальные клетки
IFNε
9p
Клетки плаценты
IFNκ
9p
Кератиноциты
9p
Плазмоцитоидные дендритные клетки,
макрофаги
IFNω
Макрофаги, нейтрофилы,
дендритные клетки,
эозинофилы, Т-клетки, Вклетки, NK-клетки,
фибробласты,
инфицированные клетки
Макрофаги, нейтрофилы,
дендритные клетки, Т-клетки,
В-клетки, NK-клетки,
фибробласты
Тип II
IFNγ
12р
Th1-клетки, цитотоксические T-лимфоциты,
γδТ-клетки, NK-клетки, NKT-клетки
Макрофаги, нейтрофилы, Вклетки, эндотелиальные
клетки, Тh2-клетки

29. Биологические эффекты ИФН I типа

-
противовирусный
антипролиферативный
(противоопухолевый)
антибактериальный
иммуномодулирующиий:
усиление Th1-зависимого клеточного
иммунитета
усиление экспрессии антигенов
гистосовместимости классов I и II
регуляция чувствительности к цитокинам
активация цитотоксических эффекторных
клеток

30. Взаимодействие IFNα/β с другими цитокинами и их рецепторами

31. Клетки неспецифической защиты

1. Фагоцитирующие клетки: нейтрофильные
гранулоциты, моноциты/макрофаги, дендритные
клетки, эритроциты, базофилы, тучные клетки,
клетки барьерных тканей
2. Антигенпредставляющие клетки:
эндотелиоциты, эпидермоциты и эпителиоциты,
дендритные клетки
3. Эозинофилы
4. Натуральные киллерные клетки
5. Т -клетки
6. NK, NКТ и др.

32. Цитокины-стимуляторы миелопоэза

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор
IL-3 -полипоэтин
M-CSF - моноцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор
G-CSF - гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор
ИЛ-5

33. Фагоциты

Миелоидные клетки:
нейтрофилы (гранулоциты)
моноциты/тканевые макрофаги
некоторые дендритные клетки
происходят из клеток-предшественников крови под
влиянием цитокинов:
Г-КСФ – дифференцировка в гранулоциты
ГМ-КСФ – дифференцировка в моноциты

34. Нейтрофилы

составляют 60-70% лейкоцитов крови
находятся в крови до 7 часов
Активирующие факторы:
фагоцитированные частицы или клетки
компоненты комплемента
иммунные комплексы
митогены
Основные функции:
хемотаксис
фагоцитоз
секреция ферментов, факторов бактерицидности
и активных форм кислорода
продукция цитокинов

35. Мононуклеарные фагоциты

происходят из полипотентной стволовой
клетки
моноциты 5-10% лейкоцитов крови
находятся в крови до 7 часов
Тканевые макрофаги:
плевральные, перитонеальные
звездчатые ретикулоэндотелиоциты
(купферовские клетки)
остеокласты костной ткани
синовиальные клетки
Совокупность тканевых макрофагов,
объединенных общим происхождением,
строением и функцией называется системой
мононуклеарных фагоцитов
длительность жизни тканевых макрофагов – 4060 суток

36. Функции макрофагов

CD11
хемотаксис
фагоцитоз и киллинг
презентация антигена лимфоидным
клеткам
секреторная функция
эффекторная и регуляторная
функции

37. Секреторные продукты макрофагов

-
ферменты
нейтральные протеазы
кислые гидролазы
ингибиторы ферментов
биоактивные липиды
простагландины
лейкотриены
факторы хемотаксиса для лейкоцитов
компоненты комплемента

38. Секреторная функция макрофагов

ГМ-КСФ, ФНО
ИЛ-1
ИЛ-6
ИЛ-8,ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18
компоненты комплемента
ИФН-альфа

39. Функциональные различия нейтрофилов и моноцитов/макрофагов

Свойство
Нейтрофилы
Моноциты/макрофаги
Сроки жизни
Короткиий (3–5 сут)
Длительный (недели,
месяцы)
Темп мобилизации и
активации
Быстрый (минуты)
Более медленный (часы)
Длительность активации
Короткая (минуты)
Длительная (часы)
Способность к
пиноцитозу
Умеренная
Высокая
Способность к
фагоцитозу
Очень высокая
Высокая
Регенерация мембраны
Отсутствует
Происходит
Реутилизация фагосом
Невозможна
Возможна
Нелизосомная секреция
Отсутствует
Имеется
Fc-рецепторы
FcγII, FcγIII; при
активации — FcγI
FcγI (спонтанно), FcγII,
FcγIII

40. Естественные киллеры (NK-клетки)

субпопуляция лимфоцитов
морфологические признаки: крупные
размеры и наличие гранул в цитоплазме –
«большие гранулярные лимфоциты»
не имеют характерных для Т- и Влимфоцитов поверхностных маркеров
не способны к фагоцитозу
нет специфического ответа на антиген

41. NK-клетки ( natural killer)

NK-клетки
( natural killer)
составляют около 10% лимфоцитов крови
СD56мало/CD16+ (периферическая кровь,
красная пульпа селезенки)
CD56много/CD16- (печень, слизистая
оболочка, децидуальная оболочка матки)
CD56 – молекула адгезии, типичный маркер NK-клетки
CD16 – рецептор для Fc-фрагмента IgG
клетки-мишени для NK
ядросодержащие клетки
опухолевые клетки
пораженные вирусом клетки
стареющие клетки
ткани трансплантата

42. Естественные киллеры

Функции:
лизис клеток, инфицированных
внутриклеточными возбудителями
противовирусный, противопаразитарный,
противоопухолевый и трансплантационный
иммунитет
осуществление контроля экспрессии молекул
МНС1 (распознают клетки, у которых отсутствует
экспрессия молекулы MHC)
«иммунный надзор»
антителозависимая цитотоксичность
эффекторная
регуляторная (продукция цитокинов)

43. Контроль экспрессии молекул МНС1

44. NK-клетки

несекреторный
лизис:
секреторный лизис:
NK

45. Антителозависимая клеточная цитотоксичность

К-клетки несут рецептор к Fc-фрагменту IgG
клетки-мишени покрыты антителами класса IgG
взаимодействие Fc-рецептора с IgG – пусковой
механизм цитолитического процесса
- «реакция трансплантат
IgG на
клеткемишени
против хозяина»
- аутоиммунные процессы
Fcрецептор
(CD16)
апоптоз
NK

46. Естественные киллеры

Секреторная
функция:
Рецепторы NK:
IFNγ
TNFα
IL-1β
GM-CSF
TGFβ1.
IL-2
IFNα/β
TGFβ1
IFNγ
IL-4
IL-10
IL-12.

47. История открытия фагоцитоза

И. И. Мечников
(15.05.1845 – 15.07.1916)
1875 г. - открытие подвижных
клеток, отвечающих за
внутриклеточное пищеварение
1883 г. – основы фагоцитарной
теории иммунитета
1908 г. - И. И. Мечникову
присуждена международная
Нобелевская премия.

48. Фагоцитоз

Поглощение гранулоцитами нейтрофилами,
эозинофилами, базофилами) и
моноцитами/макрофагами частиц диметром > 0,1 мкм, в
т.ч. бактерий или крупных макромолекулярных
комплексов.

49. Процесс фагоцитоза

распознавание «чужого»
хемотаксис
опсонизация (обволакивание
иммуноглобулинами, комплементом,
фибронектином и др.)
прикрепление (адгезия)
активация фагоцитирующей клетки
поглощение объекта
киллинг и переваривание

50. Распознавание «чужого» клетками врожденного иммунитета

PAMP (Pathogen-associated molecular
patterns - патоген-ассоциированные
молекулярные паттерны) - группы
молекул, характерные для патогенов
(вирусы, бактерии, грибы, простейшие,
паразиты), но отсутствующие в
организме-хозяине

51. Рецепторный аппарат клеток врожденного иммунитета

PRR (pattern recognition
receptors) - рецепторы
для распознавания PAMP
- малоспецифичны: один
рецептор может
распознавать несколько
PAMP
- представлены на
дендритных клетках,
моноцитах, макрофагах
и др.
- PRR имеют все
многоклеточные
организмы
Чарльз Джэнуэй (1943—
2003).
предположил, что рецепторы
будут распознавать какие-то
химические структуры,
характерные для целого
класса патогенов.
Иначе просто не хватит генов!

52. TLR (toll-like receptor)

патоген
PAMP
PRR
TLR

53. TLR (toll-like receptor)

липопепти
д
пептидо
гликан
липопол
исахарид
флагеллин
липопепти
д
Структура TLR
внеклеточный
домен
цитоплазматический
домен (TIR)

54. Хемоаттрактанты

продукты жизнедеятельности
микроорганизмов
продукты распада клеток и
повреждения тканей
цитокины
фрагменты системы комплемента
глобулины сыворотки крови
лимфокины

55. Опсонизация

Опсонины (от лат. opsonion –
усиливающий)
белки
иммуноглобулины
белки острой фазы
фибронектин
компоненты комплемента
сурфактантные протеины легких

56. Опсонизация

Стафилококки, обработанные сывороткой крови,
неспецифически адсорбируют белки сыворотки
(иммуноглобулины, комплемент, альбумин и др.) в
виде капсулоподобного покрова, условно
названного иммуноглобулиновым покровом
(А. С. Быков, 1978)
S. aureus и Е. coli, обработанные нормальным
иммуноглобулином: на S. aureus образуется
иммуноглобулиновый покров (IgG)

57. Поглощение и переваривание

фагосома
фаголизосома
переваривание

58. Схема фагоцитоза

59. Механизмы фагоцитоза

кислородзависимый
- система миелопероксидазы
- развитие респираторного взрыва
- образование токсичных антимикробных форм кислорода –
перекись водорода, супероксиданион – О2, гидроксильные
радикалы, атомарный хлор, синглетный кислород
кислороднезависимый
- протеиназы
- катионные белки (дефенсины)
- лизоцим
- лактоферрин

60. Дендритные клетки

открыты канадским учёным,
Нобелевским лауреатом (2011) R. M.
Steinman
миелоидные: кожа, слизистые оболочки
дыхательных путей, кишечник,
интерстициальная ткань
лимфоидные ДК (фолликулярные):
кровь, лимфоузлы, вилочковая железа

61. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ТИПЫ ДК

Клетки Лангерганса (в эпидермисе, эпителии слизистых)
Интерстициальные ДК (под эпителием)
Плазмацитоидные (под эпителием)
Вуалевидные ДК (транспортная форма)
Интердигитативные ДК (в Т-зонах: паракортикальных
областях лимфоузлов)
Фолликулярные ДК (в В-зонах: фолликулах лимфоузлов и
МАЛТ)
Тимические ДК (в тимусе; близки к интердигитативным ДК)
Воспалительные ДК (в тканях, коже; близки к
интерстициальным ДК)

62. Функции ДК

- зрелые ДК
- незрелые ДК
эндоцитоз
процессинг
представление антигенов лимфоцитам
продукция цитокинов

63. Дендритные клетки

Цитокины,
продуцируемые ДК:
ИФН-
ИЛ-1
ИЛ-10
ИЛ-12
ИЛ-23
ИЛ-27
ФНОα
Цитокины,
усиливающие
дифференцировку
ДК:
TNFα
GM-CSF
IL-4
IFNγ.