Невозможно отобразить презентацию
БиологияПохожие презентации:
Тема 4. Нейрональная пластичность и пластичность синапсов
Тема 4.
Нейрональная пластичность и пластичность синапсов.
Нейроны
• Нейроны связаны между собой посредством синапсов (химических или электрических).
В аксоне нейронов генерируется электрический сигнал — потенциал действия, который распространяется к пресинаптическому утолщению и инициирует высвобождение нейропередатчика.
Нейропередатчик оказывается в синаптической щели, действует на постсинаптические рецепторы и захватывается назад в клетки при помощи нейрональных и глиальных транспортеров (молекул переносчиков).
Эффект активации рецепторов зависит от химической природы нейропередатчика, типа рецепторов и электрохимических градиентов на мембране постсинаптического нейрона.
Эти эффекты можно поделить на возбуждающие, тормозные и модуляторные.
Если активация постсинаптического рецептора ведет к току через мембрану, повышающему вероятность генерации потенциала действия, то этот эффект возбуждающий;
если, наоборот, синаптический ток снижает вероятность генерации потенциала действия, то этот эффект тормозный.
Синапсы
• По признаку действия синапсы разделяют на тормозные и возбуждающие.
• Тормозные синапсы в свою очередь делят на два вида:
• 1) синапс, в котором выделение медиатора происходит в пресинаптических окончаниях.
Они гиперполяризуют постсинаптическую мембрану и вызывают тормозной постсинаптический потенциал;
• 2) синапс аксо-аксональный, который обеспечивает пресинаптическое торможение.
Медиатором в нем выступает ацетилхолин — синапс холинергический.
• Возбуждающие синапсы содействуют возбуждению в постсинаптической клетке, а тормозные, наоборот, предотвращают или вовсе прекращают его появление, препятствуя дальнейшему прохождению импульса.
Тормозными часто бывают глицинергические, в которых медиатор — глицин, и ГАМК-ергические (медиатором является гамма-аминомасляная кислота).
• В определенных синапсах наблюдается электронно-плотная зона или постсинаптическое уплотнение, состоящее из белков.
Ее отсутствие или присутствие определяет симметричные и асимметричные синапсы.
Все ГАМК- ергические синапсы симметричны, а глутаматергические асимметричны.
Если постсинаптическая мембрана контактирует с несколькими синаптическими расширениями, то создаются множественные синапсы.
Передача возбуждения в химическом синапсе
• Передача возбуждения в химическом синапсе – сложный физиологический процесс, протекающий в несколько стадий.
Он включает:
• синтез медиатора
• высвобождение (секрецию) медиатора
• взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптической мембраны
• инактивирование медиатора.
• В целом синапс осуществляет последовательную трансформацию электрического сигнала, поступающего по нервному волокну, в энергию химических превращений на уровне синаптической щели и постсинаптической мембраны, которая затем снова трансформируется в энергию распространяющегося возбуждения в эффекторной клетке.
1.
Синтез медиатора
• Медиаторы («посредники») обеспечивают одностороннюю передачу возбуждения – от нервного волокна к эффекторной клетке рабочего органа или к другому нейрону.
Некоторые медиаторы (например, ацетилхолин) синтезируются в цитоплазме синаптических окончаний из компонентов внутри- и внеклеточных жидкостей, поступающих в них путем пиноцитоза.
Другие образуются в теле нейрона, в частности в аппарате Гольджи, а затем путем прямого аксонного транспорта поступают в синаптическое окончание и депонируются в везикулах.
• Путем постоянного медленного аксонного транспорта от тела нейрона к окончаниям аксона движутся белки и ферменты, участвующие в синтезе медиатора в пресинаптической бляшке.
Быстрый антероградный транспорт доставляет в синаптическое окончание пузырьки с готовым медиатором.
Синтез медиатора
• В синапсах скелетных мышц «посредником» является только один вид медиатора – ацетилхолин.
Он синтезируется из холина (продукт печеночной секреции), уксусной кислоты и фермента коэнзима-А, регулирующего активность метаболических процессов.
Ацетилхолин активирует натриевые ионные каналы в цитоплазматических мембранах исчерченных мышечных волокон, способствуя развитию потенциала действия, активации кальциевых каналов и сокращению скелетных мышц.
• В синапсах внутренних органов и сосудов функции медиатора выполняет норадреналин, относящийся, как и адреналин, к катехоламинам.
Он синтезируется из аминокислот тирозина и фенилаланина.
Синапсы, в которых медиатором является норадреналин, называются адренергическими.
• Варикозные расширения синапсов гладких мышц содержат как ацетилхолин, так и норадреналин, которые могут оказывать различное физиологическое воздействие, в зависимости от вида активируемых ими рецепторов и каналов.
• В синапсах мозга функции медиаторов выполняют более 30 биологически активных веществ.
К наиболее изученным медиаторам относятся норадреналин, ацетилхолин, некоторые моноамины (адреналин, серотонин, дофамин).
А также аминокислоты (глицин, глутаминовая кислота, гамма- аминомасляная кислота);
нейропептиды – энкефалины, нейротензин, ангиотензин II и др.
• Медиаторы синтезируются постоянно и депонируются в везикулах (пузырьки) синаптических окончаний.
2.
Освобождение медиаторов.
• В пресинаптическом нервном окончании в синаптических везикулах аккумулируются медиаторы (трансмиттеры).
Потенциал действия, достигая нервного окончания, деполяризует его мембрану.
Деполяризация вызывает открытие кальциевых каналов (насосов), по которым в окончание входит ток ионов Са2+.
Ионы Са2+ вызывают процесс слияния везикул с пресинаптической мембраной с последующим открытием их и выбрасыванием своего содержимого (медиаторов) в синаптическую щель.
Освобождение медиатора, или нейротрансмиттера (НТ) из везикул и его выход в синапс: А – состояние покоя, а – везикулы нейротрансмиттера, б – его рецепторы;
Б – приход в нервное окончание потенциала действия и вызванный им транспорт в нерв ионов Са 2+;
В – освобождение НТ из везикул в синапс с последующим взаимодействием с рецепторами постсинаптической клетки.
синапс Освобождение медиаторов.
• Высвобождение медиатора из синаптических пузырьков имеет квантовый характер.
В состоянии покоя оно незначительно.
При деполяризации пресинаптической мембраны под влиянием нервного импульса высвобождение медиатора резко усиливается.
Взаимосвязь между деполяризацией пресинаптической мембраны и высвобождением медиатора выполняют ионы кальция.
• Если потенциал действия достиг пресинаптической области и в пресинаптическом окончании концентрация Са2+ поднялась до необходимого уровня, то происходят следующие процессы.
Са2+ связывается с протеином, входящим в состав мембран везикул.
Это приводит к тому, что мембрана везикулы раскрывается.
Одновременно комплекс полипептида сливается с протеинами пресинаптической мембраны.
При этом возникает пора, через которую осуществляется регулируемый экзоцитоз, т.е.
выход трансмиттера в синаптическую щель.
Протеин везикулы регулирует этот процесс.
В одной везикуле сосредоточено примерно 6000-8000 молекул трансмиттера.
Это наименьшее количество трансмиттера, освобожденного в синаптическую щель, называется «один квант трансмиттера».
В совокупности локальная концентрация медиатора в синаптической щели после его освобождения относительно высока и находится в миллимолярном диапазоне.
Повышенный уровень ионов Ca2+ в пресинаптическом окончании активирует Са2+- кальмодулинзависимую протеинкиназу П.
В пресинаптическом окончании этот фермент фосфорилирует синапсин.
После этого нагруженные трансмиттером везикулы освобождаются от цитоскелета и перемещаются на пресинаптическую мембрану для осуществления дальнейшего цикла.
Освобождение медиаторов.
• Итак, главную роль для процесса выбрасывания медиатора в синаптическую щель играет входящий ток Са2+.
Деполяризация окончания лишь открывает кальциевые каналы.
Ионы Са2+ служат здесь в качестве вещества-посредника (вторичного мессенджера), которое запускает механизм слияния везикул с пресинаптической мембраной.
Повышение концентрации экстрацеллюлярного Са2+ повышает входящий ток ионов Са2+, что увеличивает освобождение медиатора.
После прекращения пресинаптического потенциала действия ионы Са2+ удаляются из пресинаптической области посредством активного ионного транспорта с участием Са2+-АТФазы и 3Na+/Ca2+-обменника.
Многоразовое сильное возбуждение пресинаптического нейрона ведет к увеличению концентрации ионов Са2+ и тем самым к повышению освобождения трансмиттера.
Этот процесс называется синаптическим или посттетаническим потенциированием (после тетанического раздражения).
Предполагают, что механизм посттетанического потенциирования лежит в основе памяти.
Подобный процесс широко представлен в гиппокампе.
Механизмы синаптического потенциирования повышают эффективность синапса.
Входящим током ионов Са2+ можно управлять, влияя на Са2+-каналы.
Они могут быть более или менее частыми, закрытыми или открытыми.
Интегративная функция нейрона
• Общее изменение мембранного потенциала нейрона является результатом сложного взаимодействия (интеграции) местных ВПСП и ТПСП всех многочисленных активированных синапсов на теле и дендритах клетки.
На мембране нейрона происходит процесс суммирования положительных и отрицательных колебаний потенциала.
При одновременной активации нескольких возбуждающих синапсов общий ВПСП нейрона представляет собой сумму отдельных местных ВПСП каждого синапса.
При одновременном возникновении двух различных синаптических влияний — ВПСП и ТПСП — происходит взаимное вычитание их эффектов.
В конечном итоге реакция нервной клетки определяется суммой всех синаптических влияний.
Преобладание тормозных синаптических воздействий приводит к гиперполяризации мембраны и торможению деятельности клетки.
При сдвиге мембранного потенциала в сторону деполяризации повышается возбудимость клетки.
Ответный разряд нейрона возникает лишь тогда, когда изменения мембранного потенциала достигают порогового значения — критического уровня деполяризации.
Для этого величина ВПСП клетки должна составлять примерно 10 мв.
Эффекторная функция нейрона
• С появлением ПД, который в отличие от местных изменений мембранного потенциала (ВПСП и ТПСП), является распространяющимся процессом, нервный импульс начинает проводиться от тела нервной клетки вдоль по аксону к другой нервной клетке или рабочему органу, т.
е.
осуществляется эффекторная функция нейрона.
• Процессы, происходящие в активном нейроне, можно представить в виде следующей цепи: потенциал действия в пресинаптическом окончании предыдущего нейрона —> выделение медиатора в синаптическую щель —> увеличение проницаемости постсинаптической мембраны —> ее деполяризация (ВПСП) или гиперполяризация (ТПСП) —> взаимодействие ВПСП и ТПСП на мембране сомы и дендритов нейрона —> сдвиг мембранного потенциала в случае преобладания возбуждающих влияний —> достижение критического уровня деполяризации —> возникновение потенциала действия в низкопороговой зоне (мембране начального сегмента) нейрона —> распространение потенциала действия вдоль по аксону (процесс проведения нервного импульса) —> выделение медиатора в окончаниях аксона (передача нервного процесса на следующий нейрон или на рабочий орган).
• Возбудимость нейрона.
Возбудимость нейрона — это его способность отвечать на синаптическое воздействие потенциалом действия.
Она зависит от соотношения двух параметров—мембранного потенциала и критического уровня деполяризации .
В нормальных условиях деятельности критический уровень деполяризации нейрона относительно постоянный, поэтому возбудимость нейрона определяется в основном величиной мембранного потенциала.
Взаимодействие нейромедиатора с рецепторами.
• Синаптическое торможение
• Торможение является одним из фундаментальных свойств ЦНС и было открыто в 1863 г.
И.М.
Сеченовым, который обнаружил подавление активности спинного мозга при раздражении структур среднего мозга.
Торможение – самостоятельный активный и местный нервный процесс, который вызывается возбуждением и проявляется в подавлении другого возбуждения или его предотвращении.
В отличие от процесса возбуждения, который проявляется в двух основных формах – в виде потенциала действия (ПД) и локального ответа (ЛО), торможение может развиваться только в форме локального (местного) процесса.
Поэтому процесс торможения всегда связан с существованием специфических тормозных синапсов.
Тормозные синапсы образуются на нейроне тормозными вставочными нейронами.
• Синаптическим торможением называется влияние пресинаптического нейрона, предотвращающее или прекращающее возбуждение постсинаптического нейрона.
• Синаптическое торможение играет важную физиологическую роль в ЦНС, ограничивая избыточное возбуждение в нейронных сетях.
Различают несколько видов синаптического торможения (постсинаптическое, пресинаптическое и возвратное).
• Постсинаптическое торможение
• Постсинаптическое торможение наблюдается при выделении медиатора (например, ГАМК), повышающего проводимость постсинаптической мембраны для Cl- или/и К+.
При этом возникают тормозные постсинаптические потенциалы, гиперполяризующие постсинаптическую мембрану, понижающие возбудимость клетки и препятствующие генерации ПД.
Противоположное действие возбуждающего (слева) и тормозного (справа) медиаторов можно объяснить тем, что они влияют на разные ионные каналы.
Синаптическое торможение .
1 (слева) — пресинаптическое и постсинаптическое торможение;
А — возбуждающее окончание;
Б — нейрон, вызывающий пресинаптическое торможение;
В — нейрон, вызывающий постсинаптическое торможение.
2 (справа) — возвратное торможение Пресинаптическое торможение
• Пресинаптическое торможение осуществляют нейроны, аксоны которых оканчиваются на возбуждающих синаптических окончаниях другого нейрона, образуя аксоаксональные синапсы.
Тормозным медиатором является гамма- аминомасляная кислота (ГАМК).
Пресинаптическое торможение выполняется посредством одного из двух механизмов.
• Пресинаптический тормозный нейрон выделяет нейромедиатор, который увеличивает Cl- проводимость и вызывает гиперполяризацию мембраны возбуждающего нервного окончания.
Это приводит к снижению возбудимости и увеличению порога генерации ПД возбуждающего окончания.
• Пресинаптический возбуждающий нейрон выделяет нейромедиатор, вызывающий длительную деполяризацию мембраны, что приводит к инактивации потенциалозависимых Na+ каналов нервного окончания и, соответственно, торможению его активности.
• Существенное преимущество данного вида торможения проявляется в том, что клетка полностью сенсибилизирована для других входов.
Пресинаптическое торможение предупреждает или заранее исключает развитие постсинаптического возбуждения, но оно не может повлиять на уже развившееся постсинаптическое возбуждение, причем при пресинаптическом торможении в постсинаптической клетке не обнаруживается ни ТПСП, ни изменений электровозбудимости.
• Пресинаптическое облегчение
• Противоположный пресинаптическому торможению эффект оказывает пресинаптическое облегчение.
Поскольку серотонин, выделяющийся в аксоаксональных синапсах, повышает содержание цАМФ в нервном окончании, то это приводит к закрытию К+ каналов, замедлению скорости реполяризации, увеличению продолжительности пачек ПД.
В результате возрастает количество входящих ионов Са2+ и увеличивается секреция нейромедиатора.
• Возвратное торможение .
Нейроны ЦНС могут тормозить сами себя путём отрицательной обратной связи.
Так, мотонейроны спинного мозга сразу после отхождения аксона от тела нервной клетки, посылают возвратные коллатерали, образующие синапсы с тормозными вставочными нейронами (клетки Реншоу).
Клетки Реншоу иннервируют мотонейроны, направившие к ним возвратные коллатерали.
Этот нейронный круг с обратной связью работает следующим образом.
Мотонейрон, посылая сигналы к мышцам, одновременно активирует через возвратную коллатераль клетку Реншоу.
Возбуждённая клетка Реншоу выделяет из пресинаптических терминалей глицин, и под его влиянием замедляются или тормозятся разряды мотонейрона.
Возвратное торможение наблюдается также в коре больших полушарий и лимбической системе.
Механизм постсинаптического торможения
• Последствия взаимодействия нейромедиатора с рецепторами постсинаптической клетки:
• Главные медиаторы головного мозга – аминокислоты.
К возбуждающим относятся глутамат и аспартат.
При освобождении в синапс они через ионотропные рецепторы (регуляторные субъединицы каналов) открывают быстрые натриевые каналы .
Это приводит к быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов Na + (в межклеточной жидкости концентрация Na + намного больше, чем внутри клетки).
• А – открытие возбуждающим медиатором Na +-каналов постсинаптического нейрона с его деполяризацией и генерацией в нём потенциала действия;
Б – открытие ингибируюшим медиатором Сl – каналов постсинаптического нейрона с его гиперполяризацией, а – везикулы ГАМК или глицина, б – рецепторы.
Суммация
• В мозге дендритная зона одного нейрона формирует с другими нервными клетками множество синапсов (до сотен, тысяч и десятков тысяч).
Когда на мембране дендритной зоны одного нейрона одновременно возникают постсинаптические потенциалы (ПСП) в нескольких синаптических контактах, то происходит пространственная суммация этих потенциалов;
если же несколько ПСП возникают в одном синапсе через короткий временной промежуток, то наблюдается их временная суммация.
• Пространственная и временная суммация облегчает достижение критического уровня деполяризации и генерацию ПД.
• Напротив, при суммации тормозных ПСП будет наблюдаться более выраженная гиперполяризация и увеличение порога генерации ПД.
Суммация и окклюзия в нейронных сетях: В некоторых случаях раздельная активация нейронов более эффективна, чем одновременная.
Этот феномен называется окклюзией.
•Суммация - представлена гипотетическая нейронная сеть, в которой происходит суммация влияний нейронов А и Б на нейрон Г.
В случае возбуждающих ПСП одновременное воздействие нейронов А и Б на нейрон Г может привести к генерации ПД, тогда как раздельная активация синаптических входов вызовет лишь подпороговый ответ.
•Окклюзия - Когда для генерации ПД в нейроне достаточно активации одного афферентного входа, раздельная активность нейронов А и Б приведёт к активации четырёх нервных клеток (В+Г, Г+Д), но при одновременном возбуждении нейронов А и Б будет активировано лишь три нейрона (В+Г+Д).
Причиной окклюзии служит конвергенция афферентных входов нейронов А и Б на нейроне Г.
Утомление
• Повторная стимуляция возбуждающих синапсов с высокой частотой вначале вызывает появление большого числа разрядов в постсинаптических нейронах, но частота разрядов в течение короткого времени уменьшается.
Это состояние называется утомлением синаптической передачи.
Утомление синаптической передачи — важное свойство ЦНС, предохраняющее от перевозбуждения (так, во время эпилептического припадка утомление предохраняет ЦНС от серьёзных повреждений).
Развитие утомления связано с истощением запасов нейромедиатора: их достаточно для генерации 10 000 ПД, этот запас может быть израсходован в несколько минут, а иногда и секунд.
Синаптическая пластичность как основа когнитивной функции нервной системы
• В 1973 году Блисс и Ломо (T.
V.
Bliss and T.
Lomo) опубликовали работу, в которой показали, что при интенсивной активности эффективность передачи сигнала в возбуждающих синапсах значительно повышается.
Этот феномен длился часы после эпизода гиперактивности и был назван долговременной потенциацией (LTP — long term potentiation).
Известно, что параллельно феномен долговременной потенциации был открыт в СССР Ольгой Сергеевной Виноградовой.
Затем была открыта долговременная депрессия синаптической передачи.
• Синаптическая пластичность – это возможность изменения силы синапса (величины изменения трансмембранного потенциала) в ответ на активацию постсинаптических рецепторов.
Она считается основным механизмом, с помощью которого реализуется феномен памяти и обучения.
Этот механизм характерен для всех организмов, обладающих нервной системой и способных хотя бы ненадолго чему-либо научиться.
После выброса нейротрансмиттера в синаптическую щель он активирует рецепторы постсинаптической клетки, что приводит к передаче нервного импульса или его ослаблению (в зависимости от природы рецепторов и нейротрансмиттера).
Формы синаптической пластичности Кратковременные формы синаптической пластичности
• Облегчение.
В процессе активности в синапсах с исходно низким уровнем секреции нередко происходит увеличение амплитуды постсинаптического потенциала (ПСП).
Этот процесс — облегчение — имеет пресинаптическую природу и объясняется теорией «остаточного кальция».
Согласно этой теории, в процессе высокочастотной активности в пресинаптической терминали наблюдается повышение концентрации Са2+, вследствие чего происходит увеличение вероятности освобождения квантов нейромедиатора.
• Потенциация, посттетаническая потенциация (сенситизация).
Увеличение ПСП при высокочастотной активности может иметь и постсинаптическую природу.
Такой вид пластичности связан с повышением чувствительности постсинаптических рецепторов к нейромедиатору и называется потенциацией.
Величина ПСП может некоторое время (секунды и минуты) оставаться повышенной и после окончания тетанической активности.
Это посттетаническая потенциация (в ЦНС — сенситизация).
• Депрессия и привыкание (габитуация).
В синапсах с исходно высоким уровнем секреции высокочастотная активность может приводить к уменьшению величины ПСП.
Этот процесс — депрессия — связан преимущественно с истощением запаса нейромедиатора в пресинаптическом нервном окончании.
Депрессия является одним из механизмов привыкания (габитуации).
Долговременные формы синаптической пластичности
• Долговременная потенциация — быстро развивающееся устойчивое усиление синаптической передачи в ответ на высокочастотное раздражение.
Этот вид пластичности может продолжаться дни и месяцы.
Долговременная потенциация наблюдается во всех отделах ЦНС, но наиболее полно изучена на глутаматергических синапсах в гиппокампе.
• Существует три основных подтипа ионотропных глутаматных рецепторов: NMDA (чувствительны к N- метил-D-аспартату), AMPA и каинатные рецепторы.
NMDA- и AMPA–рецепторы играют ключевую роль в возникновении и проявлении долговременной потенциации.
Механизм долговременной потенциации•- При высокочастотной стимуляции нейронов гиппокампа выделяется большое количество глутамата, деполяризуется постсинаптическая мембрана и происходит активация NMDA– рецепторов.
Значительный кальциевый ток через эти каналы приводит к повышению концентрации ионов Са2+ в постсинаптическом нейроне.
• - Ионы Са2+ связываются с внутриклеточным белком — кальмодулином.
Кальмодулин — Ca2+-связывающий белок;
связывание с Ca2+ в цитоплазме клеток изменяет его конформацию и превращает его в активатор ферментов.
Образовавшийся комплекс активирует фермент — Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу II.
• - Са2+-кальмодулинзависимая протеинкиназа II фосфорилирует AMPA–рецепторы.
После фосфорилирования возрастает их ионная проводимость, что приводит к увеличению постсинаптического ответа на каждый квант нейромедиатора.
Кроме того, данный фермент мобилизует дополнительные AMPA–рецепторы из цитоплазмы в постсинаптическую мембрану, что приводит к увеличению квантового состава ПСП.
• Эти процессы приводят к различным перестройкам в клетке, в том числе и морфологическим.
Структурные изменения заключаются в росте и ветвлении пресинаптических нервных окончаний, изменении количества рецепторов на постсинаптической мембране, образовании новых синапсов.
• Долговременная депрессия также возникает в ответ на высокочастотное раздражение и проявляется в виде длительного ослабления синаптической передачи.
Этот вид пластичности имеет сходный механизм с долговременной потенциацией, но развивается при более низкой внутриклеточной концентрации ионов Са2+.
• Сравнительная продолжительность различных событий в синапсах .
Логарифмическая шкала.
(продолжительность процессов имеет широкий разброс — от 1 мсек (деполяризация постсинаптической мембраны за счёт ионотропных рецепторов) до дней (модуляция синаптической передачи).
• Спиловер и внесинаптические рецепторы
• Кроме открытий в области синаптической пластичности в последние годы стали накапливаться и другие «любопытные» факты.
Так в 90-е годы прошлого века было обнаружено, что нейропередатчик, высвободившийся в результате синаптического события, способен покидать пределы синаптической щели, диффундировать к соседним синапсам и активировать их рецепторы.
Феномен получил название «спиловер», что в переводе с английского означает перелив и растекание.
Покинув синаптическую щель, они достигают прежде всего рецепторов, расположенных на внесинаптической мембране постсинаптического нейрона и на самой пресинаптической терминали.
Кроме того, покинувшие синаптическую щель нейропередатчики могут активировать внесинаптические рецепторы на соме, дендритах и аксоне соседних клеток.
Спиловер и внесинаптические рецепторы
• В чем заключается важность идеи спиловера? Нейропередатчик, покинув синаптическую щель, рано или поздно захватывается нейрональными или глиальными транспортерами, а, следовательно, изменения его концентрации происходят в локальных участках нейрональной сети, ограниченных группой нейронов или, даже, небольшим числом нейрональных компартментов.
Внесинаптические рецепторы таких нейропередатчиков, обладают очень высокой чувствительностью (аффинностью) и реагируют на крайне малые изменения в концентрации последних.
Кроме того, некоторые из таких рецепторов (например, рецепторы гамма- аминомасляной кислоты — ГАМК) способны поддерживать постоянный (тонический или шунтирующий) ток.
Диффузная нейропередача
• Итак, нейропередатчики активируют соответствующие им рецепторы двумя способами: специфическим синаптическим или более дивергентным внесинаптическим.
В силу узости синаптической щели, концентрационные изменения нейропередатчика в ней происходят достаточно быстро (~ 1 мс).
Внесинаптическая концентрация нейропередатчиков меняется медленнее и в большей степени зависит от скорости диффузии.
Изменения в этой концентрации, как правило, отражают изменения в общей возбудимости нервной ткани или ее метаболическое состояние.
• С функциональной точки зрения синаптическая передача может быть охарактеризована как система быстрой передачи информации по цепочке нейронов, определяемой логической схемой возбуждающих и тормозных синапсов в текущий момент времени (цифровой сигнал).
Внесинаптическая диффузная нейропередача может изменять активность целой группы клеток, расположенных на определенном расстоянии от источника нейропередатчика и обладающих соответствующими рецепторами одновременно (аналоговый сигнал).
В качестве таких рецепторов выступают внесинаптические рецепторы, являющиеся своего рода «детекторами» внеклеточной концентрации медиаторов и регулирующие возбудимость клеток в соответствии со своей природой.
Источники диффузного сигнала.
Источники внеклеточной концентрации нейропередатчика: обратно направленная работа транспортеров, глиальный экзоцитоз и его спиловер от близкорасположенных синапсов.
Пунктирными стрелками обозначен путь диффузии нейропередатчика.
Внесинаптические рецепторы, расположенные на пресинаптических терминалях, выступают в качестве ауторецепторов.
•Высвобождение нейропередатчика во внеклеточное пространство может происходить за счет обратно направленного захвата глутамата и ГАМК .
Захват нейропередатчиков из внеклеточного пространства принципиально важен для поддержания эффективности синаптической передачи.
В этом процессе принимают участие глиальные и нейронные транспортеры.
Клеточное и субклеточное распределение, биофизические и фармакологические свойства транспортеров различны.
Механизм передачи
• Повторю и напомню: чтобы говорить о полноценной передаче сигнала, необходимо определить его источник, приемник и механизм их взаимодействия.
В случае синаптической передачи источником является пресинаптическая терминаль, высвобождающая нейропередатчик, а приемником — участок постсинаптической клетки (например, шипик), располагающийся непосредственно напротив места экзоцитоза.
Механизм передачи заключается в кратковременном повышении концентрации нейропередатчика в узкой синаптической щели: за пресинаптическим высвобождением незамедлительно следует процесс активации постсинаптических рецепторов и удаления медиатора из щели (диффузия и обратный захват).
• Аналогичным образом могут быть определены основные источники и приемники в диффузной нейропередаче.
Кроме спиловера нейропередатчиков, их внеклеточная концентрация может пополняться за счет обращенной работы транспортеров.
Считается, что транспортеры нейропередатчиков служат для того, чтобы захватывать нейропередатчик из внеклеточного пространства внутрь клеток.
Однако, при изменении электрохимических градиентов, благодаря своей электрогенности, транспортеры могут начать выкачивать нейропередатчик из клеток наружу.
Также, нейропередатчик может высвобождаться во внеклеточное пространство при глиальном экзоцитозе и осмотическом стрессе.
Основными приемниками в диффузной нейропередаче являются внесинаптические рецепторы, соответствующие нейромедиаторной природе сигнала.
Нейрональная пластичность
• Многие ученые считают, что обучение и память основаны исключительно на синаптической пластичности (потенциации и депрессии передачи сигнала в синапсах).
Нейроны, при этом, выполняют лишь интегративную функцию для возбуждающих и тормозных синаптических токов, результатом которой является вероятность возникновения потенциала действия в аксоне.
Нейрональная пластичность и возбудимость нейрона
• Это является значительным упрощением , как и представление о том, что тоническая активация внесинаптических рецепторов лишь меняет возбудимость нейронов посредством шунтирующего тока.
Изменение биофизических свойств (проводимости, возбудимости, потенциала, ионных градиентов) мембраны нейрона или его отдельных компартментов (сомы, ответвлений дендритов) при активации внесинаптических рецепторов диффузным нейропередатчиком может изменять характеристики входящих синаптических токов (подавление, усиление, укорачивание, удлинение).
Причем эти изменения происходят благодаря свойствам мембраны нейронов, лежащей за пределами синапсов.
Так, можно представить, что в условиях неизменной синаптической передачи, синаптические токи могут быть подавлены или усилены в зависимости от компартмента нейрона.
Нейрональная пластичность и возбудимость нейрона
• Если нейрональная обработка синаптического сигнала будет изменять свои параметры во времени, то этот процесс будет называться «нейрональной пластичностью».
Такие изменения могут носить как кратковременный, так и долговременный характер.
Примером долговременного изменения нейрональной обработки сигнала является появление тонического ГАМКергического тока при эпилепсии в нейронах, в которых он отсутствовал в нормальном состоянии.
Это указывает на роль нейрональной пластичности в патологических состояниях мозга.
Тем не менее, не существует принципиального противоречия в утверждении, что нейрональная пластичность, аналогично синаптической (а возможно вместе с синаптической), вовлекается в процессы обучения и памяти.
Нейрональная пластичность и возбудимость нейрона
• На первый взгляд может показаться, что возбудимость нейрона и нейрональная пластичность по сути одно и тоже.
Нейрон получает синаптический сигнал и далее генерирует или не генерирует спайк (потенциал действия).
Возбудимость нейрона обычно оценивают по параметру ВПСП (возбуждающий постсинаптический потенциал) — спайк передачи.
Если вероятность генерации спайка на одинаковый по амплитуде ВПСП повышается, то это называется ВПСП-спайк потенциацией.
Если вероятность снижается, то это называется ВПСП-спайк депрессией.
• Нейрональная пластичность процесс более сложный.
Она, в частности, определяет с каких компартментов нейрона информацию следует усилить, а с каких подавить.
Это позволяет нейрону выбирать входящие сигнальные пути, что не обязательно отразится на его возбудимости, но может определить, какой информационный поток в локальной нейрональной сети получит приоритет.
• Важно отметить, что в отличие от синаптической, нейрональная пластичность не специфична для отдельных синапсов, а специфична для целого нейрона или его компартментов (например, может шунтировать одновременно тормозные и возбуждающие синаптические токи).
Нейрональная пластичность и возбудимость нейрона
• Итак, нейрональная пластичность является типом обработки сигнала в мозге, который существует параллельно с пластичностью синапса и пластичностью ВПСП-спайк передачи (возбудимости нейрона).
Не следует забывать при этом, что все классификации условны.
В реальном нейроне эти типы обработки сигнала тесно взаимодействуют друг с другом.
Например, изменение электрохимических градиентов потенциал-образующих ионов может привести к изменению возбудимости нейрона, поскольку изменится порог генерации Ca2+ спайков в дендритах и/или Na+/K+ спайков в аксоне.
• С другой стороны, изменение градиентов будет изменять электродвижущую силу для ионов, принимающих участие в синаптических событиях.
Так, низкое содержание ионов хлора внутри нейрона и высокое снаружи делает синаптические токи, опосредованные рецепторами ГАМК, тормозными (гиперполяризующими).
Низкая концентрация хлора внутри клетки достигается за счет хлорного насоса — белкового комплекса, расположенного в нейрональной мембране.
Если этот комплекс перестает работать, то градиент хлора выравнивается, а величина ГАМК-ергического торможения снижается.
При этом возникает вероятность ситуации, что ГАМК может быть даже возбуждающим (деполяризующим) нейропередатчиком.
Было показано, что ГАМК является исключительно возбуждающим нейропередатчиком на ранних стадиях развития мозга и становится преимущественно тормозным во взрослом состоянии.
Итак, в мозге существуют два параллельных и взаимосвязанных пути передачи информации.
• Во-первых, каждый нейрон получает тысячи пластичных синаптических входов от других нейронов, и сам образует множество пластичных синапсов на разных клетках.
Электрические потенциалы распространяется по узким каналам переключений обладающих логикой: «+» — возбуждающий синапс и «-» — тормозный.
На этом принципе организована ковергентно- дивергентная система «узкополосной» передачи сигнала.
Основным способом обработки информации в этой системе является синаптическая пластичность.
• Во-вторых, нужно помнить, что на одном нейроне могут находиться тысячи синапсов.
Если в одном из синапсов наблюдается потенциация, то это незначительно скажется на суммарной активности клетки.
Предположим, что синаптическая потенциация и депрессия являются событиями равновероятными.
В этом случае результирующая синаптической пластичности будет нулевой.
Однако, если происходит изменение свойств мембраны целого нейронального компартмента, содержащего десятки и сотни синапсов, то это незамедлительно скажется на выходном сигнале данного нейрона.
Таким образом, нейрональная пластичность является более мощным механизмом регуляции передачи сигнала в нейрональных сетях.
• Нейрональная пластичность тесно связана со вторым, диффузным, путем передачи сигнала в нейрональной сети.
На этом принципе организована «широкополосная» система передачи сигнала.
Диффузный внесинаптический сигнал способен распространяться одновременно на несколько нейронов или нейрональных компартментов.
Таким образом, поток информации передается параллельно по нескольким каналам.
При этом, диффузная нейропередача изменяя состояние мембраны, меняет свойства синапт
Нейрональная пластичность и пластичность синапсов.
Нейроны
• Нейроны связаны между собой посредством синапсов (химических или электрических).
В аксоне нейронов генерируется электрический сигнал — потенциал действия, который распространяется к пресинаптическому утолщению и инициирует высвобождение нейропередатчика.
Нейропередатчик оказывается в синаптической щели, действует на постсинаптические рецепторы и захватывается назад в клетки при помощи нейрональных и глиальных транспортеров (молекул переносчиков).
Эффект активации рецепторов зависит от химической природы нейропередатчика, типа рецепторов и электрохимических градиентов на мембране постсинаптического нейрона.
Эти эффекты можно поделить на возбуждающие, тормозные и модуляторные.
Если активация постсинаптического рецептора ведет к току через мембрану, повышающему вероятность генерации потенциала действия, то этот эффект возбуждающий;
если, наоборот, синаптический ток снижает вероятность генерации потенциала действия, то этот эффект тормозный.
Синапсы
• По признаку действия синапсы разделяют на тормозные и возбуждающие.
• Тормозные синапсы в свою очередь делят на два вида:
• 1) синапс, в котором выделение медиатора происходит в пресинаптических окончаниях.
Они гиперполяризуют постсинаптическую мембрану и вызывают тормозной постсинаптический потенциал;
• 2) синапс аксо-аксональный, который обеспечивает пресинаптическое торможение.
Медиатором в нем выступает ацетилхолин — синапс холинергический.
• Возбуждающие синапсы содействуют возбуждению в постсинаптической клетке, а тормозные, наоборот, предотвращают или вовсе прекращают его появление, препятствуя дальнейшему прохождению импульса.
Тормозными часто бывают глицинергические, в которых медиатор — глицин, и ГАМК-ергические (медиатором является гамма-аминомасляная кислота).
• В определенных синапсах наблюдается электронно-плотная зона или постсинаптическое уплотнение, состоящее из белков.
Ее отсутствие или присутствие определяет симметричные и асимметричные синапсы.
Все ГАМК- ергические синапсы симметричны, а глутаматергические асимметричны.
Если постсинаптическая мембрана контактирует с несколькими синаптическими расширениями, то создаются множественные синапсы.
Передача возбуждения в химическом синапсе
• Передача возбуждения в химическом синапсе – сложный физиологический процесс, протекающий в несколько стадий.
Он включает:
• синтез медиатора
• высвобождение (секрецию) медиатора
• взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптической мембраны
• инактивирование медиатора.
• В целом синапс осуществляет последовательную трансформацию электрического сигнала, поступающего по нервному волокну, в энергию химических превращений на уровне синаптической щели и постсинаптической мембраны, которая затем снова трансформируется в энергию распространяющегося возбуждения в эффекторной клетке.
1.
Синтез медиатора
• Медиаторы («посредники») обеспечивают одностороннюю передачу возбуждения – от нервного волокна к эффекторной клетке рабочего органа или к другому нейрону.
Некоторые медиаторы (например, ацетилхолин) синтезируются в цитоплазме синаптических окончаний из компонентов внутри- и внеклеточных жидкостей, поступающих в них путем пиноцитоза.
Другие образуются в теле нейрона, в частности в аппарате Гольджи, а затем путем прямого аксонного транспорта поступают в синаптическое окончание и депонируются в везикулах.
• Путем постоянного медленного аксонного транспорта от тела нейрона к окончаниям аксона движутся белки и ферменты, участвующие в синтезе медиатора в пресинаптической бляшке.
Быстрый антероградный транспорт доставляет в синаптическое окончание пузырьки с готовым медиатором.
Синтез медиатора
• В синапсах скелетных мышц «посредником» является только один вид медиатора – ацетилхолин.
Он синтезируется из холина (продукт печеночной секреции), уксусной кислоты и фермента коэнзима-А, регулирующего активность метаболических процессов.
Ацетилхолин активирует натриевые ионные каналы в цитоплазматических мембранах исчерченных мышечных волокон, способствуя развитию потенциала действия, активации кальциевых каналов и сокращению скелетных мышц.
• В синапсах внутренних органов и сосудов функции медиатора выполняет норадреналин, относящийся, как и адреналин, к катехоламинам.
Он синтезируется из аминокислот тирозина и фенилаланина.
Синапсы, в которых медиатором является норадреналин, называются адренергическими.
• Варикозные расширения синапсов гладких мышц содержат как ацетилхолин, так и норадреналин, которые могут оказывать различное физиологическое воздействие, в зависимости от вида активируемых ими рецепторов и каналов.
• В синапсах мозга функции медиаторов выполняют более 30 биологически активных веществ.
К наиболее изученным медиаторам относятся норадреналин, ацетилхолин, некоторые моноамины (адреналин, серотонин, дофамин).
А также аминокислоты (глицин, глутаминовая кислота, гамма- аминомасляная кислота);
нейропептиды – энкефалины, нейротензин, ангиотензин II и др.
• Медиаторы синтезируются постоянно и депонируются в везикулах (пузырьки) синаптических окончаний.
2.
Освобождение медиаторов.
• В пресинаптическом нервном окончании в синаптических везикулах аккумулируются медиаторы (трансмиттеры).
Потенциал действия, достигая нервного окончания, деполяризует его мембрану.
Деполяризация вызывает открытие кальциевых каналов (насосов), по которым в окончание входит ток ионов Са2+.
Ионы Са2+ вызывают процесс слияния везикул с пресинаптической мембраной с последующим открытием их и выбрасыванием своего содержимого (медиаторов) в синаптическую щель.
Освобождение медиатора, или нейротрансмиттера (НТ) из везикул и его выход в синапс: А – состояние покоя, а – везикулы нейротрансмиттера, б – его рецепторы;
Б – приход в нервное окончание потенциала действия и вызванный им транспорт в нерв ионов Са 2+;
В – освобождение НТ из везикул в синапс с последующим взаимодействием с рецепторами постсинаптической клетки.
синапс Освобождение медиаторов.
• Высвобождение медиатора из синаптических пузырьков имеет квантовый характер.
В состоянии покоя оно незначительно.
При деполяризации пресинаптической мембраны под влиянием нервного импульса высвобождение медиатора резко усиливается.
Взаимосвязь между деполяризацией пресинаптической мембраны и высвобождением медиатора выполняют ионы кальция.
• Если потенциал действия достиг пресинаптической области и в пресинаптическом окончании концентрация Са2+ поднялась до необходимого уровня, то происходят следующие процессы.
Са2+ связывается с протеином, входящим в состав мембран везикул.
Это приводит к тому, что мембрана везикулы раскрывается.
Одновременно комплекс полипептида сливается с протеинами пресинаптической мембраны.
При этом возникает пора, через которую осуществляется регулируемый экзоцитоз, т.е.
выход трансмиттера в синаптическую щель.
Протеин везикулы регулирует этот процесс.
В одной везикуле сосредоточено примерно 6000-8000 молекул трансмиттера.
Это наименьшее количество трансмиттера, освобожденного в синаптическую щель, называется «один квант трансмиттера».
В совокупности локальная концентрация медиатора в синаптической щели после его освобождения относительно высока и находится в миллимолярном диапазоне.
Повышенный уровень ионов Ca2+ в пресинаптическом окончании активирует Са2+- кальмодулинзависимую протеинкиназу П.
В пресинаптическом окончании этот фермент фосфорилирует синапсин.
После этого нагруженные трансмиттером везикулы освобождаются от цитоскелета и перемещаются на пресинаптическую мембрану для осуществления дальнейшего цикла.
Освобождение медиаторов.
• Итак, главную роль для процесса выбрасывания медиатора в синаптическую щель играет входящий ток Са2+.
Деполяризация окончания лишь открывает кальциевые каналы.
Ионы Са2+ служат здесь в качестве вещества-посредника (вторичного мессенджера), которое запускает механизм слияния везикул с пресинаптической мембраной.
Повышение концентрации экстрацеллюлярного Са2+ повышает входящий ток ионов Са2+, что увеличивает освобождение медиатора.
После прекращения пресинаптического потенциала действия ионы Са2+ удаляются из пресинаптической области посредством активного ионного транспорта с участием Са2+-АТФазы и 3Na+/Ca2+-обменника.
Многоразовое сильное возбуждение пресинаптического нейрона ведет к увеличению концентрации ионов Са2+ и тем самым к повышению освобождения трансмиттера.
Этот процесс называется синаптическим или посттетаническим потенциированием (после тетанического раздражения).
Предполагают, что механизм посттетанического потенциирования лежит в основе памяти.
Подобный процесс широко представлен в гиппокампе.
Механизмы синаптического потенциирования повышают эффективность синапса.
Входящим током ионов Са2+ можно управлять, влияя на Са2+-каналы.
Они могут быть более или менее частыми, закрытыми или открытыми.
Интегративная функция нейрона
• Общее изменение мембранного потенциала нейрона является результатом сложного взаимодействия (интеграции) местных ВПСП и ТПСП всех многочисленных активированных синапсов на теле и дендритах клетки.
На мембране нейрона происходит процесс суммирования положительных и отрицательных колебаний потенциала.
При одновременной активации нескольких возбуждающих синапсов общий ВПСП нейрона представляет собой сумму отдельных местных ВПСП каждого синапса.
При одновременном возникновении двух различных синаптических влияний — ВПСП и ТПСП — происходит взаимное вычитание их эффектов.
В конечном итоге реакция нервной клетки определяется суммой всех синаптических влияний.
Преобладание тормозных синаптических воздействий приводит к гиперполяризации мембраны и торможению деятельности клетки.
При сдвиге мембранного потенциала в сторону деполяризации повышается возбудимость клетки.
Ответный разряд нейрона возникает лишь тогда, когда изменения мембранного потенциала достигают порогового значения — критического уровня деполяризации.
Для этого величина ВПСП клетки должна составлять примерно 10 мв.
Эффекторная функция нейрона
• С появлением ПД, который в отличие от местных изменений мембранного потенциала (ВПСП и ТПСП), является распространяющимся процессом, нервный импульс начинает проводиться от тела нервной клетки вдоль по аксону к другой нервной клетке или рабочему органу, т.
е.
осуществляется эффекторная функция нейрона.
• Процессы, происходящие в активном нейроне, можно представить в виде следующей цепи: потенциал действия в пресинаптическом окончании предыдущего нейрона —> выделение медиатора в синаптическую щель —> увеличение проницаемости постсинаптической мембраны —> ее деполяризация (ВПСП) или гиперполяризация (ТПСП) —> взаимодействие ВПСП и ТПСП на мембране сомы и дендритов нейрона —> сдвиг мембранного потенциала в случае преобладания возбуждающих влияний —> достижение критического уровня деполяризации —> возникновение потенциала действия в низкопороговой зоне (мембране начального сегмента) нейрона —> распространение потенциала действия вдоль по аксону (процесс проведения нервного импульса) —> выделение медиатора в окончаниях аксона (передача нервного процесса на следующий нейрон или на рабочий орган).
• Возбудимость нейрона.
Возбудимость нейрона — это его способность отвечать на синаптическое воздействие потенциалом действия.
Она зависит от соотношения двух параметров—мембранного потенциала и критического уровня деполяризации .
В нормальных условиях деятельности критический уровень деполяризации нейрона относительно постоянный, поэтому возбудимость нейрона определяется в основном величиной мембранного потенциала.
Взаимодействие нейромедиатора с рецепторами.
• Синаптическое торможение
• Торможение является одним из фундаментальных свойств ЦНС и было открыто в 1863 г.
И.М.
Сеченовым, который обнаружил подавление активности спинного мозга при раздражении структур среднего мозга.
Торможение – самостоятельный активный и местный нервный процесс, который вызывается возбуждением и проявляется в подавлении другого возбуждения или его предотвращении.
В отличие от процесса возбуждения, который проявляется в двух основных формах – в виде потенциала действия (ПД) и локального ответа (ЛО), торможение может развиваться только в форме локального (местного) процесса.
Поэтому процесс торможения всегда связан с существованием специфических тормозных синапсов.
Тормозные синапсы образуются на нейроне тормозными вставочными нейронами.
• Синаптическим торможением называется влияние пресинаптического нейрона, предотвращающее или прекращающее возбуждение постсинаптического нейрона.
• Синаптическое торможение играет важную физиологическую роль в ЦНС, ограничивая избыточное возбуждение в нейронных сетях.
Различают несколько видов синаптического торможения (постсинаптическое, пресинаптическое и возвратное).
• Постсинаптическое торможение
• Постсинаптическое торможение наблюдается при выделении медиатора (например, ГАМК), повышающего проводимость постсинаптической мембраны для Cl- или/и К+.
При этом возникают тормозные постсинаптические потенциалы, гиперполяризующие постсинаптическую мембрану, понижающие возбудимость клетки и препятствующие генерации ПД.
Противоположное действие возбуждающего (слева) и тормозного (справа) медиаторов можно объяснить тем, что они влияют на разные ионные каналы.
Синаптическое торможение .
1 (слева) — пресинаптическое и постсинаптическое торможение;
А — возбуждающее окончание;
Б — нейрон, вызывающий пресинаптическое торможение;
В — нейрон, вызывающий постсинаптическое торможение.
2 (справа) — возвратное торможение Пресинаптическое торможение
• Пресинаптическое торможение осуществляют нейроны, аксоны которых оканчиваются на возбуждающих синаптических окончаниях другого нейрона, образуя аксоаксональные синапсы.
Тормозным медиатором является гамма- аминомасляная кислота (ГАМК).
Пресинаптическое торможение выполняется посредством одного из двух механизмов.
• Пресинаптический тормозный нейрон выделяет нейромедиатор, который увеличивает Cl- проводимость и вызывает гиперполяризацию мембраны возбуждающего нервного окончания.
Это приводит к снижению возбудимости и увеличению порога генерации ПД возбуждающего окончания.
• Пресинаптический возбуждающий нейрон выделяет нейромедиатор, вызывающий длительную деполяризацию мембраны, что приводит к инактивации потенциалозависимых Na+ каналов нервного окончания и, соответственно, торможению его активности.
• Существенное преимущество данного вида торможения проявляется в том, что клетка полностью сенсибилизирована для других входов.
Пресинаптическое торможение предупреждает или заранее исключает развитие постсинаптического возбуждения, но оно не может повлиять на уже развившееся постсинаптическое возбуждение, причем при пресинаптическом торможении в постсинаптической клетке не обнаруживается ни ТПСП, ни изменений электровозбудимости.
• Пресинаптическое облегчение
• Противоположный пресинаптическому торможению эффект оказывает пресинаптическое облегчение.
Поскольку серотонин, выделяющийся в аксоаксональных синапсах, повышает содержание цАМФ в нервном окончании, то это приводит к закрытию К+ каналов, замедлению скорости реполяризации, увеличению продолжительности пачек ПД.
В результате возрастает количество входящих ионов Са2+ и увеличивается секреция нейромедиатора.
• Возвратное торможение .
Нейроны ЦНС могут тормозить сами себя путём отрицательной обратной связи.
Так, мотонейроны спинного мозга сразу после отхождения аксона от тела нервной клетки, посылают возвратные коллатерали, образующие синапсы с тормозными вставочными нейронами (клетки Реншоу).
Клетки Реншоу иннервируют мотонейроны, направившие к ним возвратные коллатерали.
Этот нейронный круг с обратной связью работает следующим образом.
Мотонейрон, посылая сигналы к мышцам, одновременно активирует через возвратную коллатераль клетку Реншоу.
Возбуждённая клетка Реншоу выделяет из пресинаптических терминалей глицин, и под его влиянием замедляются или тормозятся разряды мотонейрона.
Возвратное торможение наблюдается также в коре больших полушарий и лимбической системе.
Механизм постсинаптического торможения
• Последствия взаимодействия нейромедиатора с рецепторами постсинаптической клетки:
• Главные медиаторы головного мозга – аминокислоты.
К возбуждающим относятся глутамат и аспартат.
При освобождении в синапс они через ионотропные рецепторы (регуляторные субъединицы каналов) открывают быстрые натриевые каналы .
Это приводит к быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов Na + (в межклеточной жидкости концентрация Na + намного больше, чем внутри клетки).
• А – открытие возбуждающим медиатором Na +-каналов постсинаптического нейрона с его деполяризацией и генерацией в нём потенциала действия;
Б – открытие ингибируюшим медиатором Сl – каналов постсинаптического нейрона с его гиперполяризацией, а – везикулы ГАМК или глицина, б – рецепторы.
Суммация
• В мозге дендритная зона одного нейрона формирует с другими нервными клетками множество синапсов (до сотен, тысяч и десятков тысяч).
Когда на мембране дендритной зоны одного нейрона одновременно возникают постсинаптические потенциалы (ПСП) в нескольких синаптических контактах, то происходит пространственная суммация этих потенциалов;
если же несколько ПСП возникают в одном синапсе через короткий временной промежуток, то наблюдается их временная суммация.
• Пространственная и временная суммация облегчает достижение критического уровня деполяризации и генерацию ПД.
• Напротив, при суммации тормозных ПСП будет наблюдаться более выраженная гиперполяризация и увеличение порога генерации ПД.
Суммация и окклюзия в нейронных сетях: В некоторых случаях раздельная активация нейронов более эффективна, чем одновременная.
Этот феномен называется окклюзией.
•Суммация - представлена гипотетическая нейронная сеть, в которой происходит суммация влияний нейронов А и Б на нейрон Г.
В случае возбуждающих ПСП одновременное воздействие нейронов А и Б на нейрон Г может привести к генерации ПД, тогда как раздельная активация синаптических входов вызовет лишь подпороговый ответ.
•Окклюзия - Когда для генерации ПД в нейроне достаточно активации одного афферентного входа, раздельная активность нейронов А и Б приведёт к активации четырёх нервных клеток (В+Г, Г+Д), но при одновременном возбуждении нейронов А и Б будет активировано лишь три нейрона (В+Г+Д).
Причиной окклюзии служит конвергенция афферентных входов нейронов А и Б на нейроне Г.
Утомление
• Повторная стимуляция возбуждающих синапсов с высокой частотой вначале вызывает появление большого числа разрядов в постсинаптических нейронах, но частота разрядов в течение короткого времени уменьшается.
Это состояние называется утомлением синаптической передачи.
Утомление синаптической передачи — важное свойство ЦНС, предохраняющее от перевозбуждения (так, во время эпилептического припадка утомление предохраняет ЦНС от серьёзных повреждений).
Развитие утомления связано с истощением запасов нейромедиатора: их достаточно для генерации 10 000 ПД, этот запас может быть израсходован в несколько минут, а иногда и секунд.
Синаптическая пластичность как основа когнитивной функции нервной системы
• В 1973 году Блисс и Ломо (T.
V.
Bliss and T.
Lomo) опубликовали работу, в которой показали, что при интенсивной активности эффективность передачи сигнала в возбуждающих синапсах значительно повышается.
Этот феномен длился часы после эпизода гиперактивности и был назван долговременной потенциацией (LTP — long term potentiation).
Известно, что параллельно феномен долговременной потенциации был открыт в СССР Ольгой Сергеевной Виноградовой.
Затем была открыта долговременная депрессия синаптической передачи.
• Синаптическая пластичность – это возможность изменения силы синапса (величины изменения трансмембранного потенциала) в ответ на активацию постсинаптических рецепторов.
Она считается основным механизмом, с помощью которого реализуется феномен памяти и обучения.
Этот механизм характерен для всех организмов, обладающих нервной системой и способных хотя бы ненадолго чему-либо научиться.
После выброса нейротрансмиттера в синаптическую щель он активирует рецепторы постсинаптической клетки, что приводит к передаче нервного импульса или его ослаблению (в зависимости от природы рецепторов и нейротрансмиттера).
Формы синаптической пластичности Кратковременные формы синаптической пластичности
• Облегчение.
В процессе активности в синапсах с исходно низким уровнем секреции нередко происходит увеличение амплитуды постсинаптического потенциала (ПСП).
Этот процесс — облегчение — имеет пресинаптическую природу и объясняется теорией «остаточного кальция».
Согласно этой теории, в процессе высокочастотной активности в пресинаптической терминали наблюдается повышение концентрации Са2+, вследствие чего происходит увеличение вероятности освобождения квантов нейромедиатора.
• Потенциация, посттетаническая потенциация (сенситизация).
Увеличение ПСП при высокочастотной активности может иметь и постсинаптическую природу.
Такой вид пластичности связан с повышением чувствительности постсинаптических рецепторов к нейромедиатору и называется потенциацией.
Величина ПСП может некоторое время (секунды и минуты) оставаться повышенной и после окончания тетанической активности.
Это посттетаническая потенциация (в ЦНС — сенситизация).
• Депрессия и привыкание (габитуация).
В синапсах с исходно высоким уровнем секреции высокочастотная активность может приводить к уменьшению величины ПСП.
Этот процесс — депрессия — связан преимущественно с истощением запаса нейромедиатора в пресинаптическом нервном окончании.
Депрессия является одним из механизмов привыкания (габитуации).
Долговременные формы синаптической пластичности
• Долговременная потенциация — быстро развивающееся устойчивое усиление синаптической передачи в ответ на высокочастотное раздражение.
Этот вид пластичности может продолжаться дни и месяцы.
Долговременная потенциация наблюдается во всех отделах ЦНС, но наиболее полно изучена на глутаматергических синапсах в гиппокампе.
• Существует три основных подтипа ионотропных глутаматных рецепторов: NMDA (чувствительны к N- метил-D-аспартату), AMPA и каинатные рецепторы.
NMDA- и AMPA–рецепторы играют ключевую роль в возникновении и проявлении долговременной потенциации.
Механизм долговременной потенциации•- При высокочастотной стимуляции нейронов гиппокампа выделяется большое количество глутамата, деполяризуется постсинаптическая мембрана и происходит активация NMDA– рецепторов.
Значительный кальциевый ток через эти каналы приводит к повышению концентрации ионов Са2+ в постсинаптическом нейроне.
• - Ионы Са2+ связываются с внутриклеточным белком — кальмодулином.
Кальмодулин — Ca2+-связывающий белок;
связывание с Ca2+ в цитоплазме клеток изменяет его конформацию и превращает его в активатор ферментов.
Образовавшийся комплекс активирует фермент — Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу II.
• - Са2+-кальмодулинзависимая протеинкиназа II фосфорилирует AMPA–рецепторы.
После фосфорилирования возрастает их ионная проводимость, что приводит к увеличению постсинаптического ответа на каждый квант нейромедиатора.
Кроме того, данный фермент мобилизует дополнительные AMPA–рецепторы из цитоплазмы в постсинаптическую мембрану, что приводит к увеличению квантового состава ПСП.
• Эти процессы приводят к различным перестройкам в клетке, в том числе и морфологическим.
Структурные изменения заключаются в росте и ветвлении пресинаптических нервных окончаний, изменении количества рецепторов на постсинаптической мембране, образовании новых синапсов.
• Долговременная депрессия также возникает в ответ на высокочастотное раздражение и проявляется в виде длительного ослабления синаптической передачи.
Этот вид пластичности имеет сходный механизм с долговременной потенциацией, но развивается при более низкой внутриклеточной концентрации ионов Са2+.
• Сравнительная продолжительность различных событий в синапсах .
Логарифмическая шкала.
(продолжительность процессов имеет широкий разброс — от 1 мсек (деполяризация постсинаптической мембраны за счёт ионотропных рецепторов) до дней (модуляция синаптической передачи).
• Спиловер и внесинаптические рецепторы
• Кроме открытий в области синаптической пластичности в последние годы стали накапливаться и другие «любопытные» факты.
Так в 90-е годы прошлого века было обнаружено, что нейропередатчик, высвободившийся в результате синаптического события, способен покидать пределы синаптической щели, диффундировать к соседним синапсам и активировать их рецепторы.
Феномен получил название «спиловер», что в переводе с английского означает перелив и растекание.
Покинув синаптическую щель, они достигают прежде всего рецепторов, расположенных на внесинаптической мембране постсинаптического нейрона и на самой пресинаптической терминали.
Кроме того, покинувшие синаптическую щель нейропередатчики могут активировать внесинаптические рецепторы на соме, дендритах и аксоне соседних клеток.
Спиловер и внесинаптические рецепторы
• В чем заключается важность идеи спиловера? Нейропередатчик, покинув синаптическую щель, рано или поздно захватывается нейрональными или глиальными транспортерами, а, следовательно, изменения его концентрации происходят в локальных участках нейрональной сети, ограниченных группой нейронов или, даже, небольшим числом нейрональных компартментов.
Внесинаптические рецепторы таких нейропередатчиков, обладают очень высокой чувствительностью (аффинностью) и реагируют на крайне малые изменения в концентрации последних.
Кроме того, некоторые из таких рецепторов (например, рецепторы гамма- аминомасляной кислоты — ГАМК) способны поддерживать постоянный (тонический или шунтирующий) ток.
Диффузная нейропередача
• Итак, нейропередатчики активируют соответствующие им рецепторы двумя способами: специфическим синаптическим или более дивергентным внесинаптическим.
В силу узости синаптической щели, концентрационные изменения нейропередатчика в ней происходят достаточно быстро (~ 1 мс).
Внесинаптическая концентрация нейропередатчиков меняется медленнее и в большей степени зависит от скорости диффузии.
Изменения в этой концентрации, как правило, отражают изменения в общей возбудимости нервной ткани или ее метаболическое состояние.
• С функциональной точки зрения синаптическая передача может быть охарактеризована как система быстрой передачи информации по цепочке нейронов, определяемой логической схемой возбуждающих и тормозных синапсов в текущий момент времени (цифровой сигнал).
Внесинаптическая диффузная нейропередача может изменять активность целой группы клеток, расположенных на определенном расстоянии от источника нейропередатчика и обладающих соответствующими рецепторами одновременно (аналоговый сигнал).
В качестве таких рецепторов выступают внесинаптические рецепторы, являющиеся своего рода «детекторами» внеклеточной концентрации медиаторов и регулирующие возбудимость клеток в соответствии со своей природой.
Источники диффузного сигнала.
Источники внеклеточной концентрации нейропередатчика: обратно направленная работа транспортеров, глиальный экзоцитоз и его спиловер от близкорасположенных синапсов.
Пунктирными стрелками обозначен путь диффузии нейропередатчика.
Внесинаптические рецепторы, расположенные на пресинаптических терминалях, выступают в качестве ауторецепторов.
•Высвобождение нейропередатчика во внеклеточное пространство может происходить за счет обратно направленного захвата глутамата и ГАМК .
Захват нейропередатчиков из внеклеточного пространства принципиально важен для поддержания эффективности синаптической передачи.
В этом процессе принимают участие глиальные и нейронные транспортеры.
Клеточное и субклеточное распределение, биофизические и фармакологические свойства транспортеров различны.
Механизм передачи
• Повторю и напомню: чтобы говорить о полноценной передаче сигнала, необходимо определить его источник, приемник и механизм их взаимодействия.
В случае синаптической передачи источником является пресинаптическая терминаль, высвобождающая нейропередатчик, а приемником — участок постсинаптической клетки (например, шипик), располагающийся непосредственно напротив места экзоцитоза.
Механизм передачи заключается в кратковременном повышении концентрации нейропередатчика в узкой синаптической щели: за пресинаптическим высвобождением незамедлительно следует процесс активации постсинаптических рецепторов и удаления медиатора из щели (диффузия и обратный захват).
• Аналогичным образом могут быть определены основные источники и приемники в диффузной нейропередаче.
Кроме спиловера нейропередатчиков, их внеклеточная концентрация может пополняться за счет обращенной работы транспортеров.
Считается, что транспортеры нейропередатчиков служат для того, чтобы захватывать нейропередатчик из внеклеточного пространства внутрь клеток.
Однако, при изменении электрохимических градиентов, благодаря своей электрогенности, транспортеры могут начать выкачивать нейропередатчик из клеток наружу.
Также, нейропередатчик может высвобождаться во внеклеточное пространство при глиальном экзоцитозе и осмотическом стрессе.
Основными приемниками в диффузной нейропередаче являются внесинаптические рецепторы, соответствующие нейромедиаторной природе сигнала.
Нейрональная пластичность
• Многие ученые считают, что обучение и память основаны исключительно на синаптической пластичности (потенциации и депрессии передачи сигнала в синапсах).
Нейроны, при этом, выполняют лишь интегративную функцию для возбуждающих и тормозных синаптических токов, результатом которой является вероятность возникновения потенциала действия в аксоне.
Нейрональная пластичность и возбудимость нейрона
• Это является значительным упрощением , как и представление о том, что тоническая активация внесинаптических рецепторов лишь меняет возбудимость нейронов посредством шунтирующего тока.
Изменение биофизических свойств (проводимости, возбудимости, потенциала, ионных градиентов) мембраны нейрона или его отдельных компартментов (сомы, ответвлений дендритов) при активации внесинаптических рецепторов диффузным нейропередатчиком может изменять характеристики входящих синаптических токов (подавление, усиление, укорачивание, удлинение).
Причем эти изменения происходят благодаря свойствам мембраны нейронов, лежащей за пределами синапсов.
Так, можно представить, что в условиях неизменной синаптической передачи, синаптические токи могут быть подавлены или усилены в зависимости от компартмента нейрона.
Нейрональная пластичность и возбудимость нейрона
• Если нейрональная обработка синаптического сигнала будет изменять свои параметры во времени, то этот процесс будет называться «нейрональной пластичностью».
Такие изменения могут носить как кратковременный, так и долговременный характер.
Примером долговременного изменения нейрональной обработки сигнала является появление тонического ГАМКергического тока при эпилепсии в нейронах, в которых он отсутствовал в нормальном состоянии.
Это указывает на роль нейрональной пластичности в патологических состояниях мозга.
Тем не менее, не существует принципиального противоречия в утверждении, что нейрональная пластичность, аналогично синаптической (а возможно вместе с синаптической), вовлекается в процессы обучения и памяти.
Нейрональная пластичность и возбудимость нейрона
• На первый взгляд может показаться, что возбудимость нейрона и нейрональная пластичность по сути одно и тоже.
Нейрон получает синаптический сигнал и далее генерирует или не генерирует спайк (потенциал действия).
Возбудимость нейрона обычно оценивают по параметру ВПСП (возбуждающий постсинаптический потенциал) — спайк передачи.
Если вероятность генерации спайка на одинаковый по амплитуде ВПСП повышается, то это называется ВПСП-спайк потенциацией.
Если вероятность снижается, то это называется ВПСП-спайк депрессией.
• Нейрональная пластичность процесс более сложный.
Она, в частности, определяет с каких компартментов нейрона информацию следует усилить, а с каких подавить.
Это позволяет нейрону выбирать входящие сигнальные пути, что не обязательно отразится на его возбудимости, но может определить, какой информационный поток в локальной нейрональной сети получит приоритет.
• Важно отметить, что в отличие от синаптической, нейрональная пластичность не специфична для отдельных синапсов, а специфична для целого нейрона или его компартментов (например, может шунтировать одновременно тормозные и возбуждающие синаптические токи).
Нейрональная пластичность и возбудимость нейрона
• Итак, нейрональная пластичность является типом обработки сигнала в мозге, который существует параллельно с пластичностью синапса и пластичностью ВПСП-спайк передачи (возбудимости нейрона).
Не следует забывать при этом, что все классификации условны.
В реальном нейроне эти типы обработки сигнала тесно взаимодействуют друг с другом.
Например, изменение электрохимических градиентов потенциал-образующих ионов может привести к изменению возбудимости нейрона, поскольку изменится порог генерации Ca2+ спайков в дендритах и/или Na+/K+ спайков в аксоне.
• С другой стороны, изменение градиентов будет изменять электродвижущую силу для ионов, принимающих участие в синаптических событиях.
Так, низкое содержание ионов хлора внутри нейрона и высокое снаружи делает синаптические токи, опосредованные рецепторами ГАМК, тормозными (гиперполяризующими).
Низкая концентрация хлора внутри клетки достигается за счет хлорного насоса — белкового комплекса, расположенного в нейрональной мембране.
Если этот комплекс перестает работать, то градиент хлора выравнивается, а величина ГАМК-ергического торможения снижается.
При этом возникает вероятность ситуации, что ГАМК может быть даже возбуждающим (деполяризующим) нейропередатчиком.
Было показано, что ГАМК является исключительно возбуждающим нейропередатчиком на ранних стадиях развития мозга и становится преимущественно тормозным во взрослом состоянии.
Итак, в мозге существуют два параллельных и взаимосвязанных пути передачи информации.
• Во-первых, каждый нейрон получает тысячи пластичных синаптических входов от других нейронов, и сам образует множество пластичных синапсов на разных клетках.
Электрические потенциалы распространяется по узким каналам переключений обладающих логикой: «+» — возбуждающий синапс и «-» — тормозный.
На этом принципе организована ковергентно- дивергентная система «узкополосной» передачи сигнала.
Основным способом обработки информации в этой системе является синаптическая пластичность.
• Во-вторых, нужно помнить, что на одном нейроне могут находиться тысячи синапсов.
Если в одном из синапсов наблюдается потенциация, то это незначительно скажется на суммарной активности клетки.
Предположим, что синаптическая потенциация и депрессия являются событиями равновероятными.
В этом случае результирующая синаптической пластичности будет нулевой.
Однако, если происходит изменение свойств мембраны целого нейронального компартмента, содержащего десятки и сотни синапсов, то это незамедлительно скажется на выходном сигнале данного нейрона.
Таким образом, нейрональная пластичность является более мощным механизмом регуляции передачи сигнала в нейрональных сетях.
• Нейрональная пластичность тесно связана со вторым, диффузным, путем передачи сигнала в нейрональной сети.
На этом принципе организована «широкополосная» система передачи сигнала.
Диффузный внесинаптический сигнал способен распространяться одновременно на несколько нейронов или нейрональных компартментов.
Таким образом, поток информации передается параллельно по нескольким каналам.
При этом, диффузная нейропередача изменяя состояние мембраны, меняет свойства синапт