Молекулярні механізми впливу канцерогенів на організм людини

1.

МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ ВПЛИВУ КАНЦЕРОГЕНІВ НА ОРГАНІЗМ ЛЮДИНИ
Вступ
Частота
ракових
захворювань
швидко
зросла
за
останні
десятиліття і не має тенденції до
згасання. Адже дана патологія
діагностується, в основному, на
пізніх термінах і не має конкретного
медикаментозного лікування. Цей
факт є рушійним у вивченні
молекулярних механізмів впливу
канцерогенів на організм людини.
Знання
цих
процесів
дасть
можливість
здійснити
пошук
методів ранньої діагностики і
лікування.
Мета
Вивчення молекулярних механізмів впливу
канцерогенів на організм людини (нітрити і
нітрати, поліациклічні ароматичні вуглеводні,
бензпірени, активні форми кисню (АФК),
афлатоксини, формальдегід ).
Активні форми кисню
Формула
Афлатоксини
Н2О2 пероксид водню
.ОН гідроксильний радикал
О3 озон
О2 супероксидний радикал
ОNOO пероксинітрит
.
LOO Ліпопероксид
ClO
Гіпохлорит
Формальдегід
Формальдегід, мурашиний
альдегід, метаналь
Хімічна структура афлатоксину В1
Локаліза Активні форми кисню мають високу
ція
хімічну активність як канцерогени, тому
враження здатні пошкоджувати клітини,
викликають розпад ДНК, інактивують
ферменти і білки.
Процес ПОЛ необхідний для оновлення
мембран, але посилення ПОЛ призводить
до утворення ковалентних зшивок між
молекулами ліпідів і білків, порушення
функції мембрани, руйнування
мітохондрій і роз’єднання процесів
тканинного дихання і синтезу АТФ,
гальмування синтезу білків і НК.
З всіх відомих біологічних отрут
афлатоксини являються найбільш
гепатоканцерогенними.
Афлатоксини - єдині мікотоксини,
які строго регулюються на таких
ринках країн як ЄС і США Це
генотоксичними сполуками,
основними органами - мішенями
для яких служать печінка, нирки,
репродуктивна і імунна системи.
Симптоми отруєння афлатоксинами
включають блювоту, некроз,
анорексію, ожиріння печінки, рак
печінки і діарею.
Вважається, що цитотоксична дія
Вплив на репродуктивну систему
кисневих радикалів більш ніж на 50%
полягає в затримці розвитку і
обумовлено ОН • -радикалами, при цьому морфологічних змінах сім’яників ,
в клітинах виділяють два критичних
зниженні відсотка живих
об'єкта ушкодження: НК і мембранні
сперматозоїдів і зменшенні
білки. Основні типи пошкоджень
концентрації тестостерону в плазмі
біомолекул гідроксильним радикалом є:
крові. Пригнічення імунної системи
відрив атома водню (так пошкоджується проявляється вираженим зниженням
лецитин - головний компонент
стійкості до вторинних інфекцій
біологічних мембран, а також вуглеводи грибами, бактеріями і паразитами.
в складі нуклеозидів ДНК); приєднання
Іншими симптомами, пов'язаними з
до молекул з подвійним зв'язком
афлатоксикозом, є енцефалопатія з
(взаємодія з пуринами і піримідинами
жировою дегенерацією внутрішніх
ДНК і РНК, в тому числі з утворенням
органів і інтерстиціальним фіброзом
Хімічна структура афлатоксину G1
Джерела
АФК можна розділити на три типи:
• Первинні утворюються при
окисленні деяких молекул. До них
відносяться супероксид аніон O2
і оксид азоту NO. Мають регуляторну
дією.
• Вторинні утворюються внаслідок атаки
супероксида іншими молекулами. До них
відносяться гідроксильний радикал,
пероксинітрит і радикали ліпідів. Мають
сильну токсичну дією внаслідок своєї
здатності необоротно пошкоджувати
ліпіди
мембран, молекули ДНК і білків.
• Третинні утворюються в результаті
взаємодії вторинних з молекулами
антиоксидантів та інших легко
окиснюючих сполук.
Це органічні, сильно токсичні
мікотоксини. Афлатоксини B1, В2,
G1, G2 и M1. утворюються грибами
роду аспергил (A. flavus і A.
parasiticus), які ростуть на плодових
і зернових рослинах, які мають
великий вміст жирів у своєму
складі(наприклад зерна арахісу,
гарбуза, кукурудзи ) і інший
субстратах. Сильнише заражаються
грибами продукти, які зберігаються
в теплому і вологому
середовищі,також при
неправильному зберіганні чаїв, трав
і в молоці тварин, які вживали корм
з афлатоксином.
Головним джерелом пероксиду водню є
пероксисоми, які мають ряд ферментів
який використовується в основному для
окиснення ксенобіотиків.
*
О2-+*О2-+2Н+=Н2О2+О2
В присутності активаторів (металів із
змінною валентністю Fe2+ Cu2+ які
входять до складу ферментів) з гідроген
пероксиду і супероксиду утворюється
АФК можна розділити на три типи:
• Первинні утворюються при
окисленні деяких молекул. До них
відносяться супероксид аніон O2
і оксид азоту NO. Мають регуляторну
дією.
• Вторинні утворюються внаслідок атаки
супероксида іншими молекулами. До них
відносяться гідроксильний радикал,
пероксинітрит і радикали ліпідів. Мають
сильну токсичну дією внаслідок своєї
здатності необоротно пошкоджувати
ліпіди
мембран, молекули ДНК і білків.
• Третинні утворюються в результаті
взаємодії вторинних з молекулами
антиоксидантів та інших легко
окиснюючих сполук.
Це органічні, сильно токсичні
мікотоксини. Афлатоксини B1, В2,
G1, G2 и M1. утворюються грибами
роду аспергил (A. flavus і A.
parasiticus), які ростуть на плодових
і зернових рослинах, які мають
великий вміст жирів у своєму
складі(наприклад зерна арахісу,
гарбуза, кукурудзи ) і інший
субстратах. Сильнише заражаються
грибами продукти, які зберігаються
в теплому і вологому
середовищі,також при
неправильному зберіганні чаїв, трав
і в молоці тварин, які вживали корм
з афлатоксином.
Головним джерелом пероксиду водню є
пероксисоми, які мають ряд ферментів
який використовується в основному для
окиснення ксенобіотиків.
*
О2-+*О2-+2Н+=Н2О2+О2
В присутності активаторів (металів із
змінною валентністю Fe2+ Cu2+ які
входять до складу ферментів) з гідроген
пероксиду і супероксиду утворюється
Механізм Активні форми кисню мають високу
дії
хімічну активність. Найкраще досліджене
вільнорадекальне перокисне окиснення
ліпідів
LH+HO● → L● +H2O;
L● +O2 → LOO●;
LOO● +LH → LOOH+L
Йони Fe 2+ прискорюють цей процес,
розгалужуючи цей ланцюг
Fe2+ +LOOH=Fe3+ +HO-+LO*
LO+LH=LOH+L*
останні дві реакції повторюються
утворюючи ланцю ПОЛ.
У біологічних системах основним
джерелом гідроксильних радикалів
служить реакція Фентона
Fe2++ H2O2 → OH · + OH- + Fe3+ Крім
цього гідроксильний радикал може
утворюватися в реакції Габера-Вайса
О2 · + H2O2 = OH- + OH · + O2
Основним промисловим
методом отримання
формальдегіду є –
окиснення метанолу
2СН3ОН+О2+
=2НСНО+2Н2О.
Окиснення метанолу в
формальдегід проводиться
з використанням срібного
каталізатора при
температурі 650 ° C і
атмосферному тиску.
Нещодавно розроблений
більш перспективний
спосіб, заснований на
використанні залізомолібденових
каталізаторів. При цьому
реакція проводиться при
300 ° C. В обох процесах
ступінь перетворення
становить 99% .
Існує також промисловий
спосіб отримання
формальдегіду окисленням
метану:
СН4+О2=НСОН+Н2О2
Процес проводять при
Основним промисловим
методом отримання
формальдегіду є –
окиснення метанолу
2СН3ОН+О2+
=2НСНО+2Н2О.
Окиснення метанолу в
формальдегід проводиться
з використанням срібного
каталізатора при
температурі 650 ° C і
атмосферному тиску.
Нещодавно розроблений
більш перспективний
спосіб, заснований на
використанні залізомолібденових
каталізаторів. При цьому
реакція проводиться при
300 ° C. В обох процесах
ступінь перетворення
становить 99% .
Існує також промисловий
спосіб отримання
формальдегіду окисленням
метану:
СН4+О2=НСОН+Н2О2
Процес проводять при
Сам по собі афлатоксин В1(АФВ1)
не володіє канцерогенну дію, тобто
він є проканцерогеном.
Канцерогеном є його епоксид.
Потрапляючи в гепатоцит,
афлатоксин В1 гідроксилюється
макросомальною системою
окиснення, що каталізує
цитохромом P450, до епоксиду (8,9епокси-АФВ1). Епоксид проявляє
надзвичайно високу реакційну
здатність, внаслідок наявності
неспарених електронів у атома
кисню і напруги епоксидного циклу,
який легко руйнується і
збільшується його активність.
Епоксид негайно починає
алкілування ДНК, з утворенням
міцних ковалентно-пов'язаних ДНКадуктів, особливо з гуаніном (8,9епокси-АФВ1-N7-гуанін). Процес
алкілування протікає за механізмом
мономолекулярного нуклеофільного
заміщення SN2.
Алкіловані ДНК епоксидів АФВ1
призводить до пошкоджень генаонкосупресора p53, аж до втрати
експресії білка. Тим самим
Метанол, який не
виділився з повітрям і
сечею в незмінному
вигляді, повільно
метаболізується і
розподіляється між
органами і тканинами,
найбільша кількість його
накопичується в печінці,
нирках, менше в м'язах,
жирі і головному мозку.
При окисленні
утворюється токсична
речовина - формальдегід.
Частина формальдегіду
зв'язується з білками крові,
але більша його частина
дуже швидко
перетворюється в
мурашину кислоту, яка
потім метаболізується
дуже повільно. Подальший
обмін метанолу
здійснюється в циклі
Кребса до його кінцевих
продуктів окиснення - СО2
і Н2О. При пероральному
потраплянні через 12 годин
Нітрати і нітрити
-NO3
Формули -NO2
Джрела
Утворюються в природі в осн. двома шляхами:
біогенним (при гнитті органічних решток) і
внаслідок окиснення азоту атмосфери при
грозових розрядах або під дією сонячної
радіації.
Нітрити
Нітрити лужних металів синтезують
прокалюванням відповідних нітратів:
Поліациклічні
Володіє токсичністю,
негативно впливає на
генетичний матеріал,
репродуктивні органи,
дихальні шляхи, очі,
шкірний покрив. Сильно
діє на центральну нервову
систему.
Формальдегід токсичний:
прийом всередину 60-90 мл
є смертельним. Симптоми
отруєння: блідість, занепад
сил, несвідомий стан,
депресія, утруднене
дихання, головний біль,
нерідко судоми.
При гострому
інгаляційному отруєнні:
кон'юнктивіт, гострий
бронхіт, аж до набряку
легенів. Поступово
наростають ознаки
ураження центральної
нервової системи
(запаморочення, відчуття
страху, хитка хода,
судоми). При отруєнні
Бензпірени
ароматичні вуглуволні
С20H12
Канцерогенні ПАВ утворюються в природі
шляхом абіогенних процесів; щорічно в
біосферу поступають тисячі тонн бенз(α)пірену
природного походження. Ще більше - за
рахунок техногенних джерел. Утворюються ПАВ
при процесах горіння нафтопродуктів, вугілля,
дерева, сміття, їжі, тютюну, причому, чим
нижче температура, тим більше утворюється
ПАВ.
Бензапірен є продуктом горіння на великих
виробництвах (при переробці нафти, на ТЕЦ,
під час виробництва алюмінію і
піролізу).Автомобільний
вихлоп,тютюнопаління.
При повному горінні всі горючі речовини
палива беруть участь в окислювальних
процесах, при цьому утворюються тільки
оксиди - CO2, SO2, H2O.
При повному горінні всі горючі речовини
палива беруть участь в окислювальних
процесах, при цьому утворюються тільки
оксиди - CO2, SO2, H2O.
2NaNo3=2NaNO2+O2
Нітрити можна отримати шляхом
пропускання суміші оксидів азоту крізь
розчини
їхніх гідроксидів, карбонатів або сульфідів
Ba(OH)2 +NO +NO2 = Ba(NO2)2+H20
При використанні оксиду азоту(III) вдається
отримати практично чисті розчини нітритів
Li2O2 + N203 = 2LiNo2
Механізм
дії
При надходженні в кров можуть викликати
метгемоглобінемію, а також пригнічення
активності ферментних систем, що беруть
участь у процесах тканинного дихання.
Крім того, встановлено, що з нітритів у
присутності амінів можуть утворюватись Nнітрозаміни, які виявляють канцерогенну
активність. При вживанні високих доз
нітратів з питною водою, чи продуктами
харчування через 4—6 годин проявляються
характерні симптоми нітратного отруєння:
нудота, задуха, посиніння шкірних
покривів і слизових оболонок, діарея
Локлізація
Обробка продуктів коптильним димом,
обжарювання, консервування та соління
різко прискорює процеси утворення в
продуктах харчування канцерогенних
нітрозамінів.
Канцерогенні нітрозосполуки надходять у
продукти харчування із забрудненого
навколишнього середовища, у незначних
кількостях вони містяться в копченому,
в’яленому, консервованому м’ясі та рибі,
темних сортах пива, маринованих і
солених овочах. Але найголовнішими
забруднювачами їжі є попередники
нітрозосполук – нітрати й нітрити. У
результаті використання мінеральних
добрив у сільському господарстві
рослинна продукція містить досить багато
нітратів. Самі по собі нітрати не є
канцерогенами, канцерогенна небезпека
їх виникає тоді, коли вони відновлюються
до нітритів у самих харчових продуктах або
в організмі людини. У результаті
нітрозування амінів і амідів, які теж
надходять в організм з харчовими
продуктами, виникають канцерогенні
нітрозаміни.
Результатом індукованих поліциклічні
ароматичні вуглеводні пошкоджень ДНК є
мутації, що ведуть до злоякісної
трансформації клітин і розвитку пухлин. В
даний час аддукти ДНК з цими хімічними
сполуками виявлені в багатьох
соматичних клітинах організму людини,
експонованих до тютюнового диму. На
молекулярному рівні доведено, що
поліциклічні ароматичні вуглеводні
викликають мутації в гені р53, якому
належить ключова роль в тютюновому
канцерогенезі в легких. Мутантний білок
P53, на відміну від P53 «дикого» типу (wt
P53), проявляє властивості продукту
онкогена. Він не володіє здатністю
блокувати розподіл клітини з
пошкодженої ДНК в G1-фaзе клітинного
циклу. В результаті клітини починають
реплікацію ДНК на пошкодженій матриці,
що призводить до нестабільності генома і
підвищує ймовірність злоякісної
трансформації.
Проте обробка тваринних та рослинних
продуктів димом для копчення, сушіння їх у
сушарках, де як теплоносії використовують
дим від двигунів внутрішнього згорання,
призводить до накопичення в таких
«оброблених» продуктах великої кількості
канцерогенів. Таким чином, з онкологічної
точки зору потрібно взагалі виключити з
раціону всі копчені продукти або вживати їх
лише у виняткових випадках. Так, наприклад,
банка копчених шпротів за вмістом
поліциклічних ароматичних вуглеводнів є
еквівалентною за канцерогенною дією на
організм 60 викурених пачок цигарок.
Шляхи проникнення бензапирена в організм
різноманітні: з їжею і водою, через шкіру і
шляхом вдихання. Ступінь небезпеки
знаходиться незалежно від того, яким
шляхом відбулося потрапляння бензапирена в
організм. В експериментах, а також за
даними моніторингу екологічно
несприятливих районів, бензапірен
впроваджується в комплекс ДНК,
викликаючи незворотні мутації, які
переходять в наступні покоління. Особливу
тривожність викликає факт биоаккумуляции
бензапирена: ймовірність розвитку мутацій у
найближчих поколінь потомства зростає
через биоаккумуляции у багато разів.
Бензапірен є продуктом горіння на великих
виробництвах (при переробці нафти, на ТЕЦ,
під час виробництва алюмінію і піролізу).
Бензапірен у великій кількості входить до
складу автомобільних вихлопів, саме вихлопи
є основним джерелом даної речовини в
містах
Курці піддаються впливу цієї речовини
особливо інтенсивно, адже бензапірен в
знаходиться в тютюновому димі. Також ця
речовина утворюється в процесі
обсмажування м'яса, какао-бобів, кави, цей
вуглеводень міститься в копченині, в грибах,
ягодах і овочах, які ростуть уздовж
автомобільних трас. Завдяки здатності
розчинятися в жирах, велика кількість
бензапирена накопичується в оліях і будьякої жирної їжі. Слідові кількості цієї
шкідливої речовини знаходиться в морській
рибі і морських продуктах харчування.
Міжнародне агентство з вивчення раку ВООЗ виділила чотири групи
речовин за їх канцерогенними властивостями: канцерогенні для
людини, їх 120,ймовірно і можливо канцерогенні - 82 і 311,
некласифіковані як канцерогени для людини - 499, неканцерогенними
- 1. Міжнародне агентство з вивчення раку помістило в четверту групу
єдину речовину з доведеною неканцерогенною властивістю –
Капролактам
1) фізичні - УФ, рентген, гамма-випромінювання. Ультрафіолетове
випромінювання грає роль у виникненні базально-клітинного раку і
злоякісної меланоми. Ультрафіолетове випромінювання стимулює
формування зв'язків між піримідиновими основами у молекулі ДНК. У
нормі змінена молекула ДНК швидко відновлюється. Рак розвивається
при неефективному функціонуванні механізмів репарації ДНК, що
спостерігається у літніх людей і у людей з пігментного ксеродермою.
2) хімічні – ПАУ(поліциклічні ароматичні вуглеводні)Більшість
канцерогенних хімічних речовин викликають зміни в ДНК, що включає
пошкодження пуринових і піримідинових основ, деліцию хромосом,
розрив ланцюгів і утворення перехресних зв'язків. Невелика кількість
канцерогенних хімічних речовин діє епігенетично,. Вони викликають
зміни в регулюючих ріст білках без порушень в геномі. Решта можуть
діяти синергічно з вірусами (дерепресія онкогеноів) або можуть
служити промоторами для інших канцерогенних речовин.
Поліциклічні вуглеводів. Були визначені активні канцерогенні
речовини в сажі і вугільній смолі - це група поліциклічних вуглеводів,
найбільш активними з яких були бензпірен і дибензантрацен.
3) віруси –вірус папіломи людини (рак шийки матки); в.ЕпштейнБарра (лімфома Беркітта);Згідно вірус-генетичної теорії Зильбера,
вірус має провідну роль у виникненні пухлин, а хімічні та фізичні
фактори
виконують
лише
роль
умов,
що
сприяють
опухолестимулюючій дії вірусу, ніби розхитуючи спадковість і готуючи
мутації. Адже тільки вірус здатний викликати перетворення здорових
клітин в пухлинні в культурі тканини. Вважають, що вірус - це новий
ген, і, проникаючи в клітину, він приносить нову інформацію, що
порушує диференціювання клітини і її дозрівання, тобто змінює в
клітині білковий обмін.
4) ендогенні канцерогени - стероїдні гормони. Естрогени - у хворих з
гормонально-активними пухлинами яєчника (зернистоклітинна
пухлина) або з постійними порушеннями часто розвивається рак
ендометрію. Естрогени викликають гіперплазію ендометрія, що
супроводжується спочатку цитологічної дисплазією, яка переходить
потім в неоплазію. Було доведено, що естрогени так чи інакше
причетні до виникнення захворювання; було показано, що при
введенні чоловічим особинам мишей естрогенів вони стають в
однаковому ступені сприйнятливими до виникнення раку.