Планирование исследований. Дизайн. Клинические исследования

1. Планирование исследований. Дизайн

2. Вместо вступления

Современная медицинская наука
достаточно молода
Теория эксперимента – 30 годы ХХ века
Первый современный РКИ – 50е годы
Первые современные исследования СК – 50е
годы
Когортные исследования – 50е годы
Методология развивается

3. Дизайн исследования

Методология организации исследования
- методология подбора испытуемых для
проведения исследования и
распределения их по группам для
достижения поставленной цели и
решения необходимых для этого задач

4. Типы исследований

Описательные
Описание ситуации
Аналитические
Поиск причинно-следственных связей

5. Типы исследований

Описательные
Поиск «похожести»
Серии случаев
Констатация факта
Распространенность (prevalence)
Заболеваемость (incidence)

6. Аналитические исследования

Установление причинно-следственной
связи возможно, если
На объект не действуют никакие другие
факторы
На объект действует изучаемый фактор
Воздействие вызывает предсказуемый
результат
Результат воспроизводим

7. Типы исследований

Аналитические
Предклинические
Эпидемиологические
Клинические
Экономико-статистические
Исследования в области организации здравоохранения
проводятся по принципам эпидемиологических/клинических

8. Предклиника

Исследования на животных или
биологических моделях (культуры
клеток)
Чаще эксперимент
Гомогенные объекты (чистые линии)
Резкое вмешательство (knock-out)

9. Эпидемиологические исследования

Поиск возможных факторов риска/
благоприятных факторов вне
эксперимента
Популяционный уровень
Корреляционные исследования
Индивидуальный уровень
Исследования по типу случай-контроль
Когортные исследования

10. Клинические исследования

Рандомизированные контролируемые
исследования (РКИ)
Нерандомизированные КИ (аналог
когортных)
Исследования с историческим контролем
Описание необычных эффектов (аналог
СК)

11. Экономико-статистические

Систематические обзоры
Мета-анализ
Фармакоэкономическое моделирование

12. Исследования

С группой контроля
Без группы контроля (до-после)

13. Препарат КНС-10

Дизайн. Исследование до-после препарата для
выявления гипохолестеринемического действия
Методология
Обследовать 10000 мужчин в возрасте 40-59 лет
Отобрать пациентов с уровнем ХС более 6 ммоль/л
Назначить препарат КНС-10 (1 табл. утром до еды с
водой)
Сравнить уровень ХС до и после исследования

14. Препарат КНС-10

Результаты
Всего выявлено лиц с ХС более 6 ммоль/л
ХС до (m)
6,69 ммоль/л (0.01)
ХС после (m)
3085 человека
6,59 ммоль/л (0.01)
Сравнение до-после
Различия достоверны, р<0,05

15. Как организовано

Генерируем 10000 наблюдений со средним 5,5
ммоль/л и стандратным отклонением 1 ммоль/л
На каждое измерение накладываем случайную
ошибку с CV=5% («первое измерение»)
На каждое измерение накладываем случайную
ошибку с CV=5% («второе измерение»)
Отбираем группу с ХС>6 по «первому измерению» и
рассчитываем ХС по «второму измерению»
ВСЕ!!! Никакого эффекта от препарата не надо!
(Закон регрессии к среднему)

16.

Истинные значения
17.5
20.0
Первое измерение
17.5
15.0
15.0
12.5
12.5
P
e
r
c
e
n
t
P
e
r
c
e
n
t
10.0
10.0
7.5
7.5
5.0
5.0
2.5
2.5
0
0
6
5.3
5.5
5.7
5.9
6.1
6.3
6.5
6.7
6.9
7.1
7.3
7.5
7.7
7.9
8.1
8.3
8.5
8.7
8.9
9.1
9.3
x_i
6 ммоль/л
6.4
6.6
6.8
Второе
измерение
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
2.5
0
4.75
5
5.25
5.5
5.75
6
6.25
6.5
6.75
7
7.25
7.5
x_e2
7.75
8
8.25
8.5
8.75
9
7
7.2
7.4
7.6
7.8
8
x_e1
6 ммоль/л
17.5
P
e
r
c
e
n
t
6.2
6 ммоль/л
9.5
9.25
9.5
9.75
10
8.2
8.4
8.6
8.8
9
9.2
9.4
9.6
9.8
10

17. Почему это возможно

Показатели измеряются с ошибкой
Истинное значение нам не известно
Наблюдается регрессия к среднему
Теоретически, лучше измерять
гипохолестеринемический эффект у лиц с
гипохолестеринемией…

18. Поэтому

Исследования без группы контроля (допосле) невозможно интерпретировать, за
исключением случаев, когда эффект
настолько велик, что исключает
возможность влияния случайной ошибки
Короче, этот дизайн использовать
НЕЛЬЗЯ

19. Иерархия доказательств

20. Вначале надо определиться с дизайном

Рандомизированное испытание
Дизайн с неэквивалентными группами
Простой дизайн с неэквивалентными
группами (NEGD)
Регрессионо-прерывистый дизайн (RDD)

21. Почему такая иерархия?

Основная цель исследования – предсказать, какой
результат получат те, кто будет повторять его в
аналогичных условиях (цель исследования
лекарственного средства – показать, что если
пациенты в будущем будут получать подобный
препарат, они получат подобный – положительный
– результат)
Иными словами, доказать причинно следственные
связи между вмешательством и исходом

22. Что нам мешает доказывать?

Мы видим, что группе пациентов стало лучше на фоне
приема препарата. Что может быть причиной
улучшения?
Препарат
Третий фактор (другой препарат, который все получали, сам
факт госпитализации и т.п.)
Случайность
Иными словами, связь с причиной может быть
истинной, а может быть кажущейся вследствие влияния
систематических (bias) или случайных (error) факторов

23. Как избежать влияния систематических факторов?

Надо иметь группу контроля, которая во всем похожа
на группу вмешательства – с одним единственным
отличием - воздействием
Популяция
Лечение
Результат
Выборка
Результат
Контроль
Выборка Рандомизация
Лечение
Оценка

24. РКИ по задачам

------
Non-inferiority
----
Equality
-----
Superiority

25. РКИ (RCT)

Пациенты распределяются в группы
воздействия и лечения случайным образом
Типы рандомизированных экспериментов
Полностью рандомизированный дизайн (CRD)
Рандомизированный блочный дизайн (RBD)
Полнотью рандомизированный блочный дизайн (RCBD)
Неполный блочный дизайн (RIBD)
Факториальный дизайн

26.

27. Полностью рандомизированный дизайн (CRD)

Полезен, если экспериментальные
единицы гомогенны
Если единицы гетерогенны, будет
отмечен рост ошибки и сложнее будет
отвергнуть Н0

28. РКИ с предлечением (run in)

??? ? ???????????? (run in)
???????

29. Рандомизированный блочный дизайн (RBD)

30.

APACHE II <15
APACHE II > 15

31. Два блочных фактора, неполный дизайн

32.

??? ? ????????????? ????????
p = ???????
A & B
A & Bp
Ap & B
???????
Ap & Bp

33.

???????

34.

1 ??????

35. N раз по 1 РКИ

Использование плацебо и рандомизации
для одного пациента
Отбираем пациента (или группу) с
состоянием, которое может достаточно
быстро меняться
Открытый период
Создаем режим назначения препарата
(рандомизированный)
Анализируем результат

36. N раз по 1 РКИ

37. N раз по 1 РКИ

38. N раз по 1 РКИ

Нескрытый период исключает эффект
Оценка эффекта лекарства у пациента
Оптимизация дозы
Определение скорости наступления
эффекта
Определение количества и характеристик
пациентов, которым лекарство помогает

39. Типы РКИ по задачам

Исследования превосходства
Superiority
Исследования эквивалентности
Equivalency
Non-inferiority

40. Типы РКИ

inferiority
superiority

41. Рандомизация

По таблице случайных чисел
При помощи компьютерного генератора
случайных чисел
При помощи запечатанных конвертов
Обычно в головном учреждении
Не является рандомизацией
по дням недели
каждый второй, и т.д.

42. Рандомизация

Простая
Генератор случайных чисел
Возможность больших различий
численности групп

43. Таблица случайных чисел

44. Рандомизация

Простая
Генератор случайных чисел
Возможность больших различий численности групп
Блочная
Количество методов воздействия
Размер блока (4)
Выписать все возможные комбинации

45. РКИ

Рандомизированное клиническое испытание
Группа пациентов отобрана на основании критериев
включения в и исключения из исследования
Группа пациентов случайным образом разделена на
группы контроля и вмешательства
За счет случайности разделения (рандомизации) все
возможные влияющие на исход факторы в группах
аналогичны
Источниками различий между группами могут быть
воздействие и случайные факторы

46. У исследований ниже статусом

Все те же проблемы, что у РКИ, плюс целый ряд
собственных

47.

Вероятность попадания в группу воздействия по
результатам претеста

48. Причины проблем при NEGD

49. Причины проблем при NEGD

претест
Причины проблем при
NEGD
посттест

50. Причины проблем при NEGD

претест
Причины проблем при
NEGD
посттест

51. Причины проблем при NEGD

Чем больше ошибка – тем «сильнее» псевдоэффект

52. RDD

53. RDD

воздействие
контроль

54. Интерпретация

55. RDD

Для той же точности
надо в 2.75 раз
больше пациентов.
Тогда РКИ тяжело
больных – 200 чел.
RDD – 275 тяжело
больных и 275
умеренно больных –
контроль.
Результатов ждать
дольше, потенциальная опасность выше.

56. Итак,

Для клинических испытаний золотым
стандартом остается рандомизированное
контролируемое испытание

57. Когортное исследование

58. Когортное исследование

Возможно,что отказавшиеся от участие в
исследовании отличаются от согласившихся по
ряду показателей, например, заботе о собственном
здоровье.
Eсли между группами найдены различия, они
могут быть объяснены, как эффектом
вмешательства, так и различиями вследствие
разного отношения к здоровью.
Возможность альтернативного толкования
результатов исследования снижает уровень
доказательности.

59. Типы когортных исследований

Проспективные популяционные
Выборка из популяции, наблюдение вперед во
времени
Ретроспективные популяционные
Выборка из популяции, анализ собранных ранее
данных
Проспективные (групповые) проспективные и
ретроспективные
Непопуляционные группы

60. Когортные исследования в клинике

Исследования с историческим контролем
(если был отбор до начала терапии)
Отбор в группы вмешательства «по
показаниям»
Любые другие методы, при которых не
было истинной рандомизации

61. Исследование случай-контроль

62. Исследование случай-контроль

Возможна та же ошибка самоотбора, что и в случае
когортного исследования
Возможны другие ошибки
Ошибки воспоминаний (больные могут с большей
вероятностью вспомнить о том, что у них были
нездоровые практики - переедание или потребление
большого количества соли)
Ошибки обратного направления (фактор ускоряет
прогрессирование заболевания к фатальному исходу.
Среди больных он будет встречаться реже и
исследователь сделает ошибочный вывод о том, что
фактор является благоприятным, а не вредоносным)

63. Исследования случай-контроль

При положительном результате исследования возможно, что:
1.
2.
3.
Вмешательство эффективно
Вмешательство не эффективно, различия связаны с исходными
различиями между группами вмешательства и контроля
Вмешательство вредно, группа больных содержит меньшее количество
подвергавшихся воздействию, поскольку подвергшиеся воздействию
умирали чаще
Все три толкования возможны (хотя и не равновероятны) по
результатам одного и того же исследования, вне зависимости
от количества включенных в него пациентов и полученного
уровня статистической значимости.

64. Другие дизайны

Вложенные СК
СК на основе данных когортного исследования
Одномоментные исследования
Исследования по типу случай-контроль, когда
случаи и контроли находятся в результате
обследования популяции (скринига)
Панельные исследования
Серия одномоментных исследований

65. Экологические исследования

Другое название - корреляционные
Измерение показателей в популяции в
целом. Отсутствие данных на
индивидуальном уровне

66. По типу задач

Лечение
РКИ (когортные, СК)
Этиология (ФР)
Когортные (СК, экологические)
Прогноз
Когортные
Диагностика
РКИ, Когортные, СК
Экономические
Моделирование на основе РКИ, когортных
Управленческие
Когортные, СК, экологические

67. Выводы

Дизайн определяет качество исследования и возможность
достичь поставленную цель
Доказать гипотезу можно только в рамках РКИ
Ввиду этических ограничений в качестве доказательства
негативного эффекта принимаются результаты когортных
исследований
Исследования по типу случай-контроль относятся к
гипотезо-генерирующим, доказательность возможна только
для негативных факторов редких заболеваний
Экологические исследования относятся только к гипотезогенерирующим