Подготовка пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы к циклам вспомогательных репродуктивных технологий

1. Министерство Здравоохранения Украины Запорожский государственный медицинский университет Кафедра акушерства, гинекологии и репродукти

Министерство Здравоохранения Украины
Запорожский государственный медицинский университет
Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПО
ПОДГОТОВКА ПАЦИЕНТОК С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
ЛЮТЕИНОВОЙ ФАЗЫ К ЦИКЛАМ
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ
ТЕХНОЛОГИЙ
Авторы:
Авраменко Наталья Викторовна
главный врач КУ «ОМЦРЧ» ЗОС,
зав. кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктивной
медицины ФПО ЗГМУ,
доктор наук,
Запорожье, 2014 год

2. «Мы должны стремиться к тому, чтобы рождались только желаемые дети, поскольку жестоко давать жизнь нежеланному ребенку, который может быть

Знаменитый философ
и социолог Карл
Раймунд Поппер
сказал:
«Мы должны стремиться к тому, чтобы
рождались только желаемые дети,
поскольку жестоко давать жизнь
нежеланному ребенку, который может быть
жертвой физического или морального
насилия».

3.

Частота женского и мужского бесплодия в
Украине
Всего с 2002
по 2011 год
направлено
на лечение
больше 4500
женщин

4.

сохранение и укрепление здоровья будущих родителей, то есть
детей и подростков
обучение их нормам детородной и сексуальной функций
подготовка девочек, женщин к материнству
грамотный медицинский контроль за репродуктивным поведением
семьи с учетом возраста родителей, оптимальных интервалов между
родами
оптимальное количество детей в
каждой отдельной семье
предупреждение нежелательной
беременности
профилактика абортов
лечение бесплодного брака,
разнообразных заболеваний
половых органов

5.

Бесплодие в
браке - Отсутствие
беременности после 12 месяцев при
регулярной половой жизни без
контрацепции
Определяют 2 типа бесплодия в браке:
- беременность возможна без
применения методик ВРТ (СПКЯ,
эндометриоз, ОЗС)
- беременность не может
наступить без применения методик
ВРТ (тубэктомия, азооспермия)

6.

Обследование супружеской пары репродуктологами
(гинекологом и андрологом) включает обязательный
совместный осмотр мужа и жены для оценки
репродуктивной функции супругов. Работа с обеими
супругами позволяет наметить общий план
обследования и лечения

7.

Обследование супругов для
циклов IVF
Общий анализ крови
Общий анализ мочи
Биохимический анализ крови + электролиты
Коагулограмма+АЧТВ
Группа крови, резус – фактор
Реакция Вассермана + ВИЧ
Флюорография
HBsAg, Anti – HCV суммарные
Инфекции методом ИФА
Мазки на флору, на атипические клетки, на инфекции
методом ПЦР
Бакпосев на гонорею
УЗИ молочных желез, щитовидной железы,
гепатобилиарной системы, органов малого таза с
измерением количества антральных фооликулов

8.

Обследование супругов для циклов IVF
Гормональное обследование: ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол,
тестостерон свободный, тестостерон общий, антимюллеров
гормон, кортизол, прогестерон, Т3 общий и свободный, Т4
общий и свободный, ТТГ
Рентген труб
Консультации: терапевт, генетик, эндокринолог, психолог,
психотерапевт, сексолог
Буккальный мазок + кариотипирование
Кольпоскопия
Мужу: Спермограмма, мазки, в том
числе на инфекции
Консультация андролога
Реакция Вассермана, ВИЧ, гепатиты
Флюорография

9.

Жена до 35 лет с регулярным МЦ
Нормальные уровни ФСГ, ЛГ, пролактина
Нормальная анатомия половых органов
Нормальная спермограмма у партнера
Показания для ВРТ – трубный фактор
Согласие на три попытки получить
ооциты
Использование крио – эмбрионов

10.

Контролируемая стимуляция
яичников в программах ВРТ
Гонадотропины:
- Мочевые ФСГ, ЛГ
- Рекомбинантные ФСГ, ЛГ
Агонисты ГнРГ:
- Декапептил
- Диферелин
Антагонисты ГнРГ:
- Оргалутран
- Цетротид

11.

Тактика при трубно –
перитонеальном факторе бесплодия
1 этап: Диагностика трубно-перитонеального фактора бесплодия
2 этап: Лапароскопия и раннее восстановительное лечение
3 этап: Через 1 месяц –индукция овуляции,
внутриматочная инсеминация
спаечный процесс
1-2 ст
Наблюдение 12 мес +
ИО 3-6 мес
3 ст
Наблюдение 3-6 мес,
+ ИО 3 мес
4 ст

12.

Тактика при бесплодии
невыясненного генеза
Женщина до 35 лет
Супруги старшего
репродуктивного возраста
ИИСМ (Д) 3-4 мес
Направление в отделение ВРТ

13.

Лечебная тактика при снижении
овариального резерва
• Отказ от длительных курсов лечения
• Отказ от хирургических методов лечения
• Предпочтительно IVF
• Повышение стартовой дозы ФСГ
• Короткие схемы стимуляции
• Протоколы с антагонистами ГнРГ
• IVF в естественном цикле

14.

Приказ МЗУ № 787 от 09.09.2013 года
В разделе 3 указаны методики лечения ВРТ:
3.1. Оплодотворение ин витро (ОИВ)
3.2. Инъекция одного спермия в цитоплазму ооцита (ИКСИ)
3.3. Перенос гамет, зигот и эмбрионов в фаллопиевы трубы
3.4. Внутриматочная инсеминация (ВМИ):
- инсеминация спермой мужа (ИСМ)
- инсеминация спермой донора (ИСД)
3.5. Донация гамет и эмбрионов
3.5.2. Донация ооцитов (ДО)
3.5.3. Донация спермы (ДС)
3.5.4. Донация эмбрионов (ДЕ)
3.6. Использование донорских гамет и эмбрионов
3.7. Суррогатное материнство (СМ)

15.

Приказ МЗУ № 787 от 09.09.2013 года
4. Криоконсервация спермы, ооцитов,
эмбрионов и биологического материала,
полученного из яичка или его придатка,
овариальной ткани
5. Редукция эмбрионов
6. Рассечение блестящей оболочки эмбриона
7. Преимплантационная медико-генетическая
диагностика (ПГД)

16.

- КСЯ
- Забор созревших
ооцитов
- Культивирование
эмбрионов
- Перенос
эмбрионов в
полость матки
- Поддержание
имплантации и
развития
эмбрионов

17.

Недостатки ОИВ в циклах КСЯ
Десинхронизация «окна имплантации» и
времени ЭТ (Bourgain C., Devroey P., 2003)
Снижение параметров эндометриальной
перфузии (Ernest Hung Yu Ng et al., 2004)
Снижение качества полученных эмбрионов,
повышение частоты хромосомных аномалий
(Mandy G. et al., 2005)
Высокий риск развития СГСЯ
Многоплодие - в 20-30% случаев

18.

Преимущества ЭКО в ЕЦ
Безопасность:
Отсутствие риска CГЯ
Минимальный риск внутрибрюшного
кровотечения и ранения соседних
органов
Возможность проведения ЭКО без
перерыва в течение нескольких
месяцев
Отсутствие многоплодных
беременностей и сопряженным с этим
высоким риском преждевременных
родов, перинатальной и детской
заболеваемости и смертности,
акушерских осложнений для матери:
тяжелого гестоза, возникновения СД,
кровотечений и т.д.
Экономия средств и времени
пациенток

19.

НЕДОСТАТОЧНЫЙ СИНТЕЗ
ПРОГЕСТЕРОНА ЖЕЛТЫМ
ТЕЛОМ
нарушение имплантации
оплодотворенной
яйцеклетки
клинические проявления –
спонтанный выкидыш

20.

Диагностика недостаточности лютеиновой фазы МЦ:
• определение соотношения прогестерона в 1-ю и 2-ю
фазу МЦ (меньше, чем в 10 раз)
• определение реологических свойств цервикальной
слизи (неадекватно высокий цервикальный индекс по
шкале Магиси)
• определение динамики синдрома «зрачка»
(закрытие цервикального канала после 21 дня цикла)
• гиполютеиновый тип мазка по данным гормональной
кольпоцитологии – сохраняется высокий
кариопикнотический индекс при снижении
эозинофильного индекса
• определение разницы базальной температуры (должна
быть больше 0,4 С между значением в 1-ю и 2-ю фазу
МЦ)
• двукратное гистологическое исследование пайпельбиоптатов эндометрия на 22-24 день МЦ (3-дневное
отставание эндометрия от фазы МЦ)

21.

Необходимость поддержки
лютеиновой фазы
• Нивелирование
отрицательного эффекта
агонистов
• Нивелирование
отрицательного эффекта
антагонистов
• Нивелирование
отрицательного действия
самой программы
контролируемой стимуляции
яичников (КСЯ )
• Профилактика потери
беременности

22.

Этапы имплантации
трофобласт
эндометрий
прикрепление
(attachment)

23.

24.

От чего зависит успех
имплантации
• качества эмбрионов
• состояния эндометрия в
имплантационный период
• синхронизации развития
эмбриона и его микроокружения
(развитие "имплантационного
окна")

25.

Частота наступления беременности в
зависимости от состояния эндометрия
6мм
толщина эндометрия (мм)
8 мм
10 мм
12мм
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
частота
наступления
беременности
достоверно выше
при толщине
эндометрия
≥11 мм
(р<0,01)

26.

Критерии прогноза имплантации
• Возраст пациентки
• Гормональные нарушения, формирующие
НЛФ
•Гипоэстрогения
•Гипосекреция ФСГ
•Гиперсекреция ЛГ
•Гиперандрогения
• Состояние эндометрия
(воспалительные и невоспалительные болезни матки,
нарушения рецепции эндометрия)
Коррекция дозы назначаемых препаратов
Уровень Е2 Прогестерона

27.

Роль прогестерона
Прогестерон в организме женщины –
основной гормон, обеспечивающий
наступление беременности и ее
поддержку. Это - его единственная
основная задача
Кажется, что фактически более ни для
чего этот гормон не нужен

28.

Прогестерон – так ли все просто?
• Беременность требует мобилизации практически
всех систем организма, прогестерон прямо или
косвенно запускает и контролирует множество
разносторонних биологических процессов,
формирующих «доминанту беременности»
• Матка и яичники: принимает участие в
механизме овуляции, обеспечении имплантации,
поддержании беременности, обеспечении
«покоя» миометрия
• Уменьшает поступление в клетку экзогенного
кальция, за счет уменьшения экспрессии гена,
кодирующего субъединицу кальциевого канала

29.

Механизм действия прогестерона
Обеспечивает
• Адекватную секреторную трансформацию
эндометрия в «имплантационном окне»
• Синхронность трансформации эндометрия,
созревания яйцеклетки, развития эмбриона
на преимплантационной стадии
Условия зависят от двух факторов:
- полноценного воздействия эстрогенов
во время
первой фазы менструального цикла
- достаточной концентрации и
длительности
секреции прогестерона в лютеиновую
фазу

30.

Почему возникает необходимость
поддержки лютеиновой фазы в
циклах ВРТ?
Контролируемая стимуляция
яичников в программах ВРТ
Получение 5-10 яйцеклеток
•5-10 желтых тел?
?
достаточный синтез прогестерона?

31.

ВРТ – это запрограмированная
недостаточность лютеиновой
фазы
В процессе забора
яйцеклеток –
удаляются клеткипредшественники
желтого тела

32.

Тактика поддержки лютеиновой
фазы
Начало поддержки
со дня пункции или не позднее 3 дня
Длительность поддержки
4-12 недель
Применение прогестинов
инъекционный
микронизированный вагинально
микронизированный перорально
СУБЛИНГВАЛЬНЫЙ
ИНТРАВАГИНАЛЬНЫЙ
Применение препаратов чХГ
отказ от чХГ при риске СГСЯ

33.

Препараты прогестерона,
применяющиеся для лечения недостаточности
лютеиновой фазы
Прогестерон, масляный раствор для инъекций (прогестерон
открыт Эрнстом Шерингом в 1934г. В Германии, используется в
медицинской практике с середины ХХ века)
Микронизированный прогестерон (во Франции был создан и
зарегистрирован в 1981г. препарат микронизированного
прогестерона в желатиновых капсулах + арахисовое масло для
перорального применения
В 1993г. во Франции было разрешено интравагинальное
применение желатиновых капсул с прогестероном
«Лютеина» в 2002 изобретены современные формы
микронизированного натуральный прогестерон для
сублингвального и вагинального приёма для создания
максимальной концентрации в органах мишенях минуя
печень (Адамед, Польша, стандарты ЕС)
Дидрогестерон, изобретен в 1965 году, пероральный прием
(синтетический прогестерон разрешён в некоторых странах
для приема во время беременности)

34. 1934 – Первый синтез прогестерона (Butenandt и его группа в 1935 г. были удостоены Нобелевской премии

1981 – создание пероральной формы (микронизированный
прогестерон в желатиновой капсуле +арахисовое (подсолнечное)
масло – проходят первичный метаболизм в печени), с 1993 г. она же
разрешена для вагинального применения в 1993 году.
1938 – синтез синтетических гестагенов:
1938 - синтез первого синтетического гестагена –
этинилтестостерона(Прегнин) 1950 – синтез 19-нортестостерона
60-е годы – синтез дидрогестерона, синтетик, разрешён в некоторых
странах при беременности. Проходит метаболизм в печени.
90-е года – синтез дроспиренона
1934
–
Первый
синтез
прогестерона
(Butenandt и его группа в 1935 г. были удостоены
Нобелевской премии
1933 г. – Корнер и Аллен получили в кристаллическом
виде гормон из желтого тела животного и назвали его
прогестином.

35.

Почему для ВРТ поддержка
лютеиновой фазы - решающий этап?
Неадекватно дифференцированный эндометрий не подготовлен к
имплантации, и все предыдущие усилия в этом цикле могут стать
бессмысленными:
контролируемая стимуляция яичников (КСЯ)
предотвращение спонтанного пика ЛГ
финальное дозревание ооцитов
пункция фолликулов и сбор ооцитов
эмбриотрансфер (ЭТ) и крио- избытка эмбрионов
ведение беременности в первом триместре
поддержка лютеиновой фазы лютеиной
обеспечивает адекватную подготовку эндометрия
к имплантации и течению беременности
• Правильная

36.

37.

Механизмы действия Лютеины
Секреторно трансформирует эндометрий, влагалище,
маточных
трубы,
шейку
матки,
подавляет
пролиферативные процессы в эндометрии (защита
эндометрия), молочной железе
Антиандрогенное
действие
(снижает
эффекты
тестостерона), антиминералокортикоидное действие
(повышает диурез)
Митотически
изменяет
молочную
(преобладание апоптоза железистых клеток)
железу
Физиологический источник 5α- и 5β-метаболитов
Способствует половой дифференциации плода
Участвуют в регуляции сна у беременной
Имеет анксиолитический эффект
Совместно с блоком альфа-редуктазы контролирует
активность андрогеннов
Специфическое действие на половую
дифференцировку плода, на кожу, на клетки мозга и
миометрий (токолиз)

38.

Снижает порог возбудимости
миометрия и его сократительную
активность
Расслабляет маточную мускулатуру
Предотвращает самопроизвольные
выкидыши
Снижает чувствительность
рецепторов к окситоцину
Блокирует иммунный ответ матери
на антигены плода (через механизм
PIBF блок NK – натуральных
киллеров)
Уменьшает и блокирует эффекты
простагландинов как пусковой
фактор аборта и ПР
Контролирует уровень жидкости в
организме беременной (уменьшает
отечность)

39.

Лютеина повышает частоту имплантации
при ЭКО у женщин с бесплодием на фоне
эндометриоза
Группа 1 - принимали Лютеину (200 мг 2 раза в
день) вагинально в течении 1-го триместра после трансфера
эмбриона.
Группа 2- не принимали нечего
Группа 3 – группа контроля.

40.

- Регресс очагов аденомиоза
- Частота имплантаций в группе
Лютеины схожа с контрольной группой,
что позволило добиться на 12% выше
результативности
- Улучшение микроциркуляторного
русла, что подтверждалось в снижении
индекса резистентности (0,46±0,04) и
повышении кривых скоростей
кровотока и что, как следствие, привело
к повышению числа имплантаций в
программах ЭКО

41.

СРАВНЕНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА (Лютеина)
ВАГИНАЛЬНО 2x100 (2 табл) МГ/СУТ
VS. ПЕРОРАЛЬНО 4x200 МГ/СУТ
Лютеина может применятся вагинально более 12 недель
беременности
Возможен индивидуальный подход к дозировке и сроку
применения

42.

Микронизированный натуральный прогестерон (Лютеина)
более эффективен, чем дидрогестерон; обеспечивает секреторную
трансформацию эндометрия за счет высокой концентрации
прогестерона и снижение ЛГ и ФСГ на 21-й день цикла.
Уровень гормонов на 21-й день цикла у больных с преждевременной
недостаточностью
яичников, которые получали эстроген с 1-го по 21-й и прогестины с 15-го по
21-й день.

43.

Особенности Лютеины
1. Единственный натуральный прогестерон в современных формах
выпуска для вагинального и сублингвального пути введения, что
исключат первичный метаболизм в печени
2. Единственный натуральный прогестерон, имеющий
максимальную концентрацию в крови при парентеральном
приеме (сравнение 100 мг. приема)
3. Единственный натуральный (идентичен эндогенному),
микронизированный прогестерон с высокой биодоступностью как
при вагинальном, так и сублингвальном пути применения
4. Единственный натуральный прогестерон, имеющий
уникальные формы выпуска: сублингвальная таблетка,
вагинальная таблетка, для возможности выбора пути введения
5. Единственный натуральный прогестерон с отсутствием
первичного метаболизма и низкой нагрузкой на печень что
позволяет добиться максимальной концентрации в крови при
низких дозировках при введении

44.

Возможность выбора
Обе формы Лютеины имеют
преимущества

45.

Внутриутробная жизнь плода от зачатия до
рождения
Главным действующим лицом любой беременности, ради которого происходят
все вышеперечисленные изменения в организме матери, является
развивающийся плод.
От того, в каких условиях он растет, какие факторы внешней среды на него
воздействуют, зависит, как пройдет закладка его основных органов и систем, и в
конечном счете – каким будет его здоровье.