Фармакокинетика и фармакодинамика медицинских препаратов. Вопросы медицинской этики и деонтологии

1. ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ. ВОПРОСЫ МЕДИЦИНСКОЙ ЭТИКИ И ДЕОНТОЛОГИИ.

1

2. Применение лекарственных средств (ЛС) во время беременности

Распространённость
• До 25% женщин постоянно принимает ЛС во время
беременности.
• У 3-4% живорождённых в популяции находят
врождённые пороки развития (большие аномалии),
причём в 70% случаев причина их возникновения
остаётся неизвестной.
• Считается, что у 2-3% живорождённых с ВПР (большие
аномалии) причиной является приём ЛС во время
беременности и у 1% - влиянием неблагоприятных
факторов окружающей среды.
2

3. Исследование ЛС на беременных

• Исследование влияния ЛС на организм человека во время
беременности ограничено по этическим соображениям.
• Следовательно, безопасность большинства ЛС во время
беременности не проверена.
• Рекомендации по применению ЛС во время беременности часто
основываются на экспериментальных данных (опыты на
животных).
Дилемма:
• Тератогенный эффект у человека может отсутствовать, тогда как
наблюдается у зародышей животных.
• Каждое ЛС с выявленным тератогенным эффектом на человека
вызывало подобный же эффект на животных моделях.
3

4. Фармакокинетика во время беременности (1)

• Фармакокинетика изучает распределение и
метаболизм ЛС в организме.
• Во время беременности:
– опорожнение желудка замедлено,
– желудочная секреция снижена,
– моторика кишечника замедлена,
– всасывание ЛС нарушено.
• Дыхательный объём повышен, что может влиять на всасывание
ингалируемых ЛС.
• Во время беременности изменяется объём распределения ЛС в
организме. Объём плазмы возрастает на 40%, общее содержание
воды в организме – до 7-8 л, а жира – на 20-40%.
4

5. Фармакокинетика во время беременности (2)

• Несмотря на эти изменения (при которых можно было бы ожидать
снижения содержания в организме ЛС), концентрация альбумина
уменьшается, а содержание свободных жирных кислот и
липопротеинов повышается.
• В результате связывание с белками многих ЛС при беременности
ниже, что приводит к увеличению свободно циркулирующей
(биологически активной) фракции ЛС.
• Метаболизм и выведение ЛС при беременности нарушаются.
• Высокое содержание стероидных гормонов изменяет печеночный
метаболизм и удлиняет период полувыведения некоторых ЛС.
• Скорость клубочковой фильтрации повышается на 50-60%,
увеличивая таким образом почечный клиренс других ЛС.
5

6. Тератогенность

Тератогенность – способность нарушать развитие плода с
формированием структурных и функциональных изменений.
Все ЛС проникают через плаценту, за исключением
крупномолекулярных веществ (например, гепарина).
Действие ЛС на плод зависит от дозы, срока и продолжительности
воздействия, а также от не до конца изученных генетических и
средовых факторов, взаимодействие которых способно
детерминировать предрасположенность конкретного плода к
структурным повреждениям.
Риск повреждения наиболее высок во время эмбриогенеза (17-54
дни после оплодотворения).
Тератогенного эффекта воздействия ЛС на сперматозоиды не
продемонстрировано.
6

7. Проницаемость плаценты для биологически активных веществ

Через плаценту
не проникают:
•АКТГ
•АДГ
•ЛГ
•ФСГ
•ТТГ
•СТГ
•Окситоцин
•ПТГ
•Кальцитонин
•Инсулин
Через плаценту
проникают:
•Альдостерон
•Глюкокортикоиды
•Эстрогены
•Прогестерон
•Тиреоидные
гормоны
Противоречивые
данные о
проницаемости:
•Катехоламины
7

8. Категории риска применения ЛС во время беременности (1)

• Выделено 5 групп риска применения ЛС во время
беременности (FDA, Федеральная служба США по контролю за
качеством продуктов и медиаментов).
• Примечание: пероральные контрацептивы не
обладают тератогенным эффектом, однако их
относят к категории Х. Это обусловлено тем, что их приём не
оказывает никакого благоприятного эффекта на фоне уже
развившейся беременности.
8

9. Категории риска применения ЛС во время беременности (2)

Катег
ория
A
B
C
D
X
Определение
Примеры
Отсутствие неблагоприятного воздействия на плод (в том числе и
отдалённых последствий), доказанное контролируемыми исследованиями
на людях
Отсутствие неблагоприятного воздействия на плод, доказанное в
экспериментах на животных, контролируемые исследования на людях не
проводились; либо выявленное в экспериментах на животных
неблагоприятное воздействие не подтверждено при контролируемых
исследованиях на людях.
Подтвержденные в экспериментах на животных неблагоприятное
воздействие на плод, контролируемые исследования на людях не
проводились; либо изучение действия препарата не проводили (ни на
животных, ни на людях). Препараты этой группы можно назначать только в
тех случаях, когда ожидаемая польза от их применения явно превышает
риск для плода.
Доказано неблагоприятное воздействие на плод, но польза от применения
при беременности может превосходить риск осложнений.
Витамин С, фолиевая
кислота, левотироксин
Гидрохлоротиазид,
метилдопа, ампициллин
Теофиллин, нифедипин,
дигоксин, βадреноблокаторы,
верапамил, зидовудин,
ацикловир
Циклофосфамид,
спиронолактон,
ингибиторы АПФ,
метотрексат, фенитоин
Доказанное тератогенное воздействие на плод (у человека или у животных) Аминоптерин,
либо риск применения при беременности явно превышает ожидаемые изотретиноин
благоприятные эффекты. Препараты этой группы противопоказаны (витамин А),
беременным (или женщинам, собирающимся забеременеть).
радиоизотопы,
пероральные
контрацептивные 9
препараты, андрогены

10. Лекарственные препараты, применение которых при беременности оказывает доказанный положительный эффект

• Фолиевая кислота при приёме в дозе 10 мг/сут в течение 4 недель
перед зачатием – риск возникновения дефектов нервной трубки
снижается на 70-80%.
• Зидовудин не тератогенен; снижает риск вертикальной передачи
ВИЧ с 25% до 8%.
• Ацикловир (200 мг внутрь 3 раза в день) после 36 недель
беременности у женщин с часто рецидивирующим генитальным
герпесом или при первичной герпетической инфекции снижает
частоту проведения кесарева сечения, связанного с активным
генитальным герпесом в родах.
• Препараты железа – предотвращают анемию.
• Анестетики – используются для обезболивания родов.
10

11. Лекарственные препараты с доказанным тератогенным эффектом

Андрогены
Ингибиторы АПФ
Антихолинэргические препараты
Антитиреотропные препараты
Производные кумарина (например, варфарин)
Карбамазепин
Циклофосфамид
Антагонисты фолиевой кислоты (аминоптерин, метотрексат)
Препараты лития
Фенитоин
Стрептомицин, канамицин
Тетрациклин
Триметадион
Витамин А и его производные (например, изотретиноин и ретиноиды)
11

12. Лекарственные средства и другие вещества с недоказанной тератогенностью

Антиэметики (например, фенотиазины)
Парацетамол
Ацикловир
Антигистаминные препараты (например, доксиламин)
Зидовудин
Аспирин (кислота ацетилсалициловая)
Кофеин
Метронидазол
Малые транквилизаторы (например, флуоксетин)
Триметоприм/сульфаметоксазол
Пероральные контрацептивы
Химические реактивы (профессиональный контакт)
Вагинальные спермициды
Марихуана
Спрей для волос
Пестициды
12

13. Принципы применения ЛС во время беременности

• ЛС следует назначать только по абсолютным
показаниям.
• По возможности, следует избегать начала
медикаментозной терапии в 1-м триместре
беременности.
• Следует выбирать безопасные ЛС (предпочтительно,
испытанные ЛС с доказанной безопасностью применения во время
беременности)
• Следует назначать минимальные эффективные
дозы ЛС.
• Предпочтительна монотерапия.
13

14. Применение во время беременности наркотиков и психотропных средств

Курение
• 20-30% женщин продолжают курить во время
беременности.
• Курение снижает фертильность и увеличивает риск
выкидыша, рождения ребенка с низкой массой (каждые 10
сигарет в сутки, выкуренные беременной, приводят к дефициту
массы тела новорождённого на 200 г).
• Воздействие сигаретного дыма на новорождённого
ассоциировано
–
с синдромом внезапной смерти новорождённого,
– бронхиальной астмой,
– инфекциями дыхательных путей.
14

15. Применение во время беременности наркотиков и психотропных средств

Кофеин
• Тератогенный эффект не описан.
• Незначительно повышен риск
самопроизвольного аборта.
15

16. Применение во время беременности наркотиков и психотропных средств

Алкоголь
• Алкогольный синдром плода характеризуется аномалиями
лицевого черепа (гипоплазия носа, переносицы, глабеллы),
поражением ЦНС, (микроцефалией, задержкой психического
развития) и задержкой роста плода, иногда дефектами почек и
сердца.
• Риск развития аномалий зависит от степени злоупотребления
алкоголем:
• у редко употребляющих – 10%,
• при умеренном употреблении – 15%;
• при употреблении более 70 мл/сутки этанола – 30-40%.
• Абсолютно безопасного уровня употребления
этанола при беременности не существует.
16

17. Применение во время беременности наркотиков и психотропных средств

Марихуана
• Тератогенный эффект не описан.
• В незначительной степени увеличивает вероятность
преждевременных родов и задержки развития плода
(ЗРП).
17

18. Применение во время беременности наркотиков и психотропных средств

Кокаин
При приёме кокаина повышен риск развития:
• Разрыва матки,
• Артериальной гипертензии.
• Судорожных припадков.
• Летального исхода.
• Задержки развития плода.
• Инфаркта головного мозга у беременной.
• Преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.
• Некротизирующего энтероколита.
• Врождённых аномалий развития.
• Отсроченных поведенческих нарушений.
18

19. Применение во время беременности наркотиков и психотропных средств

Врождённые аномалии развития при применении
кокаина:
укорочение конечностей,
порэнцефальные кисты,
микроцефалия,
атрезия кишечника.
• ВПР могут быть вторичными по отношению к
вызванной кокаином вазоконстрикции.
19

20. Воздействие факторов окружающей среды

Радиация
• При воздействии ионизирующего излучения увеличивается риск
самопроизвольных абортов, задержки психического развития,
микроцефалии и, вероятно, злокачественных процессов в течении
жизни.
• Для неблагоприятного воздействия на плод доза облучения
должна превышать 5-10 рад (доза облучения плода при
стандартных радиологических процедурах не превышает 1мрад).
Повышенная температура окружающей среды
• В незначительной степени повышают риск самопроизвольного
аборта и развития дефектов.
Электромагнитные поля
• Тератогенный эффект не описан.
20

21. Доклад экспертов ВОЗ (2000)

• Открытия в нейроэндокринологии свидетельствуют, что под
влиянием определённых гормонов и/или ЛС на ЦНС человека в
пре- и постнатальному периодах могут возникать глубокие
изменения в сексуальной активности и поведении, что является
крайне важным медицинским и социальным аспектами в нашем
государстве.
• Эти изменения, к сожалению или к счастью, проявляются только
при достижении человеком определённого возраста и не
обязательно сопровождаются физическими пороками развития.
21

22.

Развитие эмбриона и плода с
дальнейшим формированием фенотипа
детерминировано генетической
программой индивидуального развития.
22

23.

• После завершения эмбриогенеза наступает плодовый
период внутриутробной жизни, когда продолжается
дифференциация клеток всех органов и тканей,
продолжается нейрогенез, васкулогенез, формируются
физиологические системы организма и связь между
ними; дозревает структура органов.
• В раннем онтогенезе недифференцированные клетки
особо чувствительны к факторам эндогенного
(гормоны, цитокины, метаболиты, нейромедиаторы,
регуляторные пептиды) и экзогенного происхождения
(активные субстанции лекарственных средств;
ксенобиотики)
23

24. Этиологические факторы функционального тератогенеза

Гестационный йодный дефицит
Пренатальный стресс
Эндокринные дезорганизаторы окружающей среды
Дисбаланс гормонов и нейротрансмиттеров
Гормональные, антигормональные и нейротропные ЛС
Нарушения углеводного обмена, сахарный диабет у беременных
Алкоголь, никотин, наркотические и психотропные вещества
24

25. Особенности функционального тератогенеза

• Функциональные нарушения возникают на фоне отсутствия
анатомических аномалий развития
• Диагностируются и появляются в постнатальному периоде, часто
после завершения периода полового созревания
• Фукциональная патология является длительной или пожизненной.
• Функциональные нарушения являются результатом
патологического программирования индивидуального развития по
типу «импринтинга» (психофизиологического механизма, при
котором образ, воспринятый в определённый критический период
развития, запоминается в мозге и трансформируется в устойчивую
программу поведения).
25

26. Ранний йодный дефицит и нейроэндокринная патология

• Треть человечества Земного шара проживает в эндемичных
районах с низким содержанием йода в земле и в воде. Это приводит
к возникновению гипотиреоза.
• В регионах с достаточным содержанием йода с частотой 1:500 у
беременных в 1-м триместре диагностирован гипотиреоз, что
подтверждается высоким уровнем тиреотропного гормона в крови.
• Гестационный гипотиреоз приводит к нарушениям развития
головного мозга плода (гиппокампа и структур других областей,
которые участвуют в нейроэндокринной регуляции).
• При этом в мозге плода избирательно нарушается экспрессия гена,
который кодирует синтез так называемого «протеина А»,
специфичного для нейроэндокринных структур.
26

27.

• У этих детей наблюдаются нарушения неврологического и
умственного развития, неспособность усваивать школьную
программу.
• Даже раннее выявление гипотиреоза у новорождённых с
немедленной заместительной гормональной и/или йодной
терапией не в силах полностью предотвратить нарушению
функционирования мозга ребенка.
• Важно своевременно диагностировать и ликвидировать даже
транзиторные формы гипотиреоза беременных.
• Измерение уровня тиреотропиа (ТТГ) в кровы в первом триместре
беременности:
• Уровень ТТГ вне беременности в норме 0,4 – 4,0 мЕд/л.
• Уровень ТТГ в крови в 1- триместре беременности транзиторно
сниженный у 20% женщин.
• Наиболее низкие показатели ТТГ регистрируются на 10-12 неделе
беременности.
27

28. Ранний йодный дефицит и нейроэндокринная патология

• Индивидуальная йодная профилактика физиологическими дозами
йода (100-200 мкг/сут) должна начинаться с этапа планирования
беременности или приём в виде минерально-витаминных
комплексов.
• Избегать использования при беременности йодсодержащих
биологически активных добавок.
28

29.

• В отличие от нарушений развития, возникающих
вследствие хромосомных аберраций и ряда
генетических мутаций, многие ВПР являются
результатом стабильной модификации экспрессии
генов под влиянием эндогенных или экзогенных
патологических факторов, которые изменяют
микроокружение клеток в критические периоды их
дифференциации.
• Незавершённость процесса дифференциации может
быть результатом дефицита критически важных для
развития плода веществ – витаминов, микро- и
макроэлементов, других нутриентов, гормонов.
29

30. Нарушения половой дифференциации головного мозга

• Функционирование нейроэндокринной системы и
гормонозависимое поведение особ мужского и женского пола
имеют ярко выраженные половые различия.
• Половой диморфизм проявляется также:
– в виде повышенной агрессивности, в нарушении пищевого,
родительского и социального поведения;
– в особенностях характера умственной деятельности;
– в нарушении регуляции секреции гонадотропинов,
– в нарушении метаболизма половых гормонов в мозге и в
печени,
– в патологии нейротрансмиссии и гормональной рецепции, т.д.
30

31. Нарушения половой дифференциации головного мозга

• Не все случаи гомосексуализма можно связать с неправильным
воспитанием или социальным окружением, а часть из них имеет
морфофункциональную, т.е. биологическую основу.
• У людей основные секс-диморфные характеристики
нейроэндокринной регуляции поведения и функции половых
желез сначала программируются генетически по женскому типу.
• Однако они могут изменяться на противоположные в результате
дефициту или избытка андрогенов во время внутриутробного
развития.
• У человека зависимая от андрогенов дифференциация
нейроэндокринной системы, т.е. половая дифференциация мозга,
происходит вероятнее всего во 2-м триместре гестации.
31

32. Нарушение половой дифференциации головного мозга

• У женщин, которые родились от матерей с
адреногенитальным синдромом, синдромом
поликистозных яичников или тех, которые во время
беременности получали стероидные препараты с
остаточной андрогенной или выраженной эстрогенной
активностью, т.е. находились под действием избытка
эндо- или экзогенных стероидов, нередко нарушалась
сексуальная ориентация, развивалась гиперандрогения.
• Для плода мужского пола наоборот опасным является
недостаток андрогенов, так как повышается риск
феминизации мозга.
32

33. Синдром пренатального стресса и глюкокортикоидный импринтинг

Синдром пренатального стресса не ограничивается
аномалиями полового поведения, а имеет значительно
более широкую симптоматику, про что свидетельствует
как нарушения половой дифференциации
нейроэндокринной системы, так и изменения реакции
взрослого организма на стресс и характер нарушений в
иммунной системе и метаболизма.
33

34. Синдром пренатального стресса

• В эксперименте, при моделировании у лабораторных животных
стресса на протяжении последней недели беременности, у
новорожденных самцов формируются гомо- или бисексуальное
поведение, возникает агрессивность поведения и другие
негативные поведенческие формы. Возникают
микроморфологические и нейрохимические признаки нарушения
половой дифференциации мозга, ослабление стресс-реактивности
системы «гипоталамус-гипофиз-надпочечники»
• У новорожденных самок замедляется половое созревание,
нарушается эстральный цикл, снижается плодовитость, снижается
физическая устойчивость, усиливается реакция надпочечников на
стресс.
• Пренатальный стресс убирает половые различия превращения
тестостерона в эстрадиол, что в эксперименте достигается путём
введения гидрокортизона нестрессованным беременным
животным.
34

35. Синдром пренатального стресса

• С проблемой пренатального стресса тесно связан вопрос про
патогенное влияние экзогенных глюкокортикоидов на
нейроэндокринную систему внутриутробного плода.
• Экспериментально доказано развитие нарушений обратных связей
в системе «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» у взрослых
животных, что может быть обусловлено сменой плотности
распределения кортикостероидных рецепторов в гиппокампе.
• Пренатальное введение глюкокортикоидов повреждает не только
метаболизм андрогенов в гипоталамусе и адренокортикальную
реакцию на стресс.
• В результате введения глюкокортикоидов изменяется
норадреноэргическая реактивность гипоталамуса, размеры ядер
нейронов мозга в зоне полового диморфизма, но при этом не
появляются, как ожидалось, эффектов пренатального стресса
относительно этих двух параметров.
35

36. Синдром пренатального стресса и глюкокортикоидный импринтинг

• Практическое значение приведенных данных определяется тем,
что дексаметазон (преднизолон и др. препараты синтетических
глюкокортикоидов) назначаются беременным при бронхиальной
астме, при угрозе преждевременных родов для профилактики
респираторного дистресс-синдрома, для снижения риска
врожденной гиперплазии коры надпочечников. Эти препараты, как
правило, назначают уже в 1- триместре беременности.
• В это же время, по последним данным, антенатальное применение
глюкокортикоидов в клинике ассоциируется с повышенным
артериальным давлением у подростков, увеличением риска
нарушений психофизиологических функций (например,
недостаточной концентрацией внимания), повышенной
эмоциональностью, недостаточной социальной адаптацией,
аномалиями поведения.
36

37. Синдром пренатального стресса и глюкокортикоидный импринтинг

•Голодание во время беременности рассматривается
как фактор метаболического стресса. Задержка
развития плода при стрессе беременной может быть
связана с повышение концентрации кортизола, что
сопровождается усилением катаболических процессов в
организме плода.
•Возможным последствием пренатального стресса
является уменьшение неспецифической
резистентности организма, склонность
(предрасположенность) к развитию аутоиммунных
заболеваний, системных заболеваний соединительной
ткани, остеопении и остеопороза, снижение
толерантности к глюкозе и повышение резистентности к
инсулину во взрослом возрасте.
37

38. С целью профилактики врожденных нарушений гормональной регуляции репродукции и адаптации рекомендуется:

Прогнозирование возможных последствий с учётом пола плода у
беременных высокого риска нарушения половой дифференцировки мозга
у потомства (гиперандрогения овариального или надпочечникового
генеза)
Ограничение во время беременности контактов с гормонально активными
веществами промышленного, домашнего или природного происхождения.
Ограничение использования аналгетиков, психотропных, гипотензивных
и других фармакологических препаратов во 2-м триместре беременности,
особенно при беременности плодом мужского пола.
Отказ от курения.
Исключение чрезмерной и длительной физического и эмоционального
напряжения во время беременности.
Доклиническое изучение потенциально новых ЛС относительно
возможного негативного влияния на нейроиммуноэндокринную систему
плода.
38