Маркеры нарушений нервной системы. Метаболический синдром молекулы эндогенной цитопротекции

1. Маркеры нарушений нервной системы. Метаболический синдром Молекулы эндогенной цитопротекции.

Запорожский государственный
медицинский университет
Кафедра клинической лабораторной диагностики
Маркеры нарушений
нервной системы.
Метаболический синдром
Молекулы эндогенной
цитопротекции.
1

2. НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ БЕЛКИ

Основной белок миелина (MBP)
МВР выделяется в спинно-мозговую жидкость (СМЖ)
при любом повреждении нервной ткани. Уровень МВР
повышается при травмах ЦНС, опухолях, рассеянном
склерозе,
вирусных
энцефалитах,
других
неврологических расстройствах. Также уровень MBP
повышается в течение нескольких дней после инсульта
и отражает деструкцию миелиновых оболочек.
Нейронспецифическая енолаза (NSE)
NSE
является
нейроспецифическим
маркером.
Относится к внутриклеточным ферментам ЦНС, что
позволяет использовать NSE для определения
постишемических повреждений мозга.
2

3.

Белок S100
S-100 является специфическим белком астроцитарной
глии, способным связывать кальций. Астроглиальные
клетки – это наиболее многочисленные клетки в
мозговой ткани. Они образуют трехмерную сеть,
которая является опорным каркасом для нейронов.
Увеличение концентрации в СМЖ
и плазме является маркером
повреждения головного мозга. У
пациентов
с
повреждениями
мозга содержание S-100 отражает
степень
повреждения
мозга.
Исследования S-100 полезны как
для мониторинга, так и для
определения прогноза течения
заболевания.
3

4.

Нейротрофический фактор головного мозга
(BDNF)
BDNF - белок человека, кодируемый геном
BDNF. BDNF — относится к нейротрофинам,
веществам,
стимулирующим
и
поддерживающим развитие нейронов.
В период развития BDNF участвует
в
дифференцировке
нейронов,
созревании,
выживании
и
формировании
синапсов.
Во
взрослом
организме
основная
функция BDNF – нейропротекция,
защита нейронов головного мозга
от
ишемических
атак
и
мотонейронов
от
гибели,
индуцируемой удалением аксонов.
Стимуляция BDNF
образования нейронных
отростков

5.

Цилиарный нейротрофический фактор
(CNTF)
CNTF - нейропоэтический цитокин, рассматривается как
ключевой
фактор
дифференцировки
для
развивающихся нейронов и глиальных клеток. Интерес
к
изучению
CNTF
вызван
его
свойством
способствовать выживанию нейронов.
Фосфорилированный нейрофиламент Н
(pNF-H)
pNF-H – чувствительный маркер повреждения аксонов.
Нейрофиламенты
составляют
основную
часть
цитоскелета нейронов. Определение этого белка в СМЖ
или крови может предоставлять информацию о
степени аксонального повреждения. рNF-H может быть
выявлен в плазме у людей, страдающих невритом
зрительного нерва или в СМЖ у пациентов при
злокачественных опухолях мозга или инсульте.

6. Глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP)

Пигментный фактор эпителиального
происхождения (PEDF)
PEDF
–
гликопротеин;
нейропротетктивный
и
нейротрофический фактор, воздействует на различные
типы
нейронов.
PEDF
является
фактором
выживаемости
зернистых
нейронов
мозжечка,
двигательные нейроны и развивающиеся нейроны
гиппокампа
защищая
их
от
апоптоза
и
нейротоксичности глутамата.
Глиальный фибриллярный кислый протеин
(GFAP)
GFAP – белок цитоскелета, филамент зрелых
астроцитов ЦНС. GFAP очень быстро высвобождается
в кровь после травматического повреждения мозга
(может служить маркером тяжести повреждения и
прогностическим фактором в отношении исхода.
Маркер ранней диагностики.

7.

Стимулирование
нейрогенеза
и синаптогенеза
Защита
от
эксайтотоксичности
BDNF, PEDF,
CFAP, CNTF,
pNF - H
Предупреждение
образования
свободных радикалов,
антиапоптотическое
действие
Защита нейронального
цитоскелета
от процессов деградации

8.

Галанин
(иимуногистохимия,
иммуноферментный
анализ, иимуноблот) – пептид, содержащий 30
аминокислотных остатков, является нейропептидом,
маркером функциональной активности нервной ткани.
Синтезируется в центральной и периферической
нервной системе, ингибирует секрецию трансмиттеров
из нейронов, играет трофическую роль в нервной
системе,
улучшая выживаемость нейронов
после
повреждения,
нейропротектором.
является

9.

Gold Dot (определение антител к NR2)
Гиперсекреция
глутамата,
вызванная
церебральной
ишемией,
приводит
к
гиперреактивности
рецепторов
NMDA.
Избыточные
количества
рецепторов
NMDA
(в
особенности
субъеденицы
NR2)
отщепляются
сериновыми протеазами, что
приводит
к
образованию
пептидных фрагментов NR2

10.

Эффективность определения антител
к NR2:
1.
Уровень
антител
к
NR2
является
независимым сывороточным маркером,
определяющим
церебральное
ишемическое событие.
2. Антитела к NR2 являются маркером
нейротоксичности.
3. Мониторинг уровня антител к NR2 позволяет
контролировать
эффективность
фармакокорекции
ишемического
поражения
головного мозга.

11.

Маркеры, характеризующие ответ генома
на ишемию
Экспрессия белка c-fos, c-jun в головном мозге
(гистоиммунохимический
метод;
иммуноблотинг)
относятся
к
так
называемым
генам
раннего
реагирования. Активируются в первые часы ишемии.
Гиперэкспрессия данных генов - одна из первых
реакций генома. Белок c-fos и c-jun как напрямую, так и
опосредовано участвуют в процессе фрагментации
ДНК и инициировании процессов апоптической гибели
клетки.
А
Б
А – Ишемизированный гиппокамп
Б – Гиппокампа интактной крысы

12. ФАКТОРЫ ЭНДОГЕННОЙ ЦИТОПРОТЕКЦИИ

Экспрессия/концентрация белков теплового шока в
головном мозге (иммуногистохимия, иммуноблот,
иммуноферментый анализ)
В эволюционном отношении Hsp70 относятся к
высококонсервативным белкам и обнаруживаются во
всех
организмах от бактерий до человека. Это
свидетельствует
о
том,
что
они
выполняют
фундаментальные
клеточные
функции.
Как
цитопротекторные свойства стресс-белков, так и их
роль в процессах нормальной
жизнедеятельности
клетки во многом определяется тем, что эти белки
являются
шаперонами.

13.

Шапероны
– это белки, которые облегчают
формирование вторичной и третичной структуры
других белков. Hsp70 также участвуют в процессах
репарации или элиминации неправильно свернутых
или денатурированных белков. Hsp70 необходим
нейрональным
клеткам
для
клеточного
восстановления,
выживания
и
обеспечения
нормальных клеточных функций. Он также является
молекулярным шапероном, который предотвращает
агрегацию белков и восстанавливает поврежденные
белки в ответ на клеточный стресс, вызванный
неблагоприятными
воздействиями
окружающей
среды, ишемией.
В настоящее время проводятся поиск БАВ,
способных усиливать экспрессию HSP с целью
применения их нейропротективных возможностей для
терапевтических целей .

14.

- Гипоксия-индуцибельный фактор 1α (HIF1α) является транскрипционным фактором. Впервые был
идентифицирован
как
регулятор
экспрессии
эритропоэтина.
HIF
считается
ведущим
транскрипционным
регулятором
генов
млекопитающих, ответственных за реакцию на
недостаток
кислорода
и
активируется
в
физиологически
важных
местах
регуляции
кислородных
путей,
обеспечивая
быстрые
и
адекватные ответы на гипоксический стресс
А
1
Б
2
1
2
Результаты иммунодетекции HIF1 (А) и HSP 70 (Б)белков в тканях головного мозга.

15.

Распределение эстрогеновых рецепторов в
организме человека
ЦНС
гипофиз (ERα>ERβ)
гипоталамус (ERα,ERβ)
ольфакторная зона, кора,
мозжечок, гипокампус
(ERα>ERβ)
Сердечнососудистая
система: ERα, ERβ
Урогенитальный тракт:
Яичники
(ERα>ERβ)
матка (ERα>ERβ)
Костная
ткань:
трабекулярн
аяERβ > ERα
компактная
ERα>ERβ
Молочная
железа
ERα, ERβ
ЖКТ:
печень
ERα
Сердечнососудистая
система: ERα, ERβ
Урогенитальный тракт:
простата,
яички
(ERα>ERβ)
Костная
ткань:
трабекулярн
аяERβ > ERα
компактная
ERα>ERβ

16. МАРКЕРЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

17.

Метаболический синдром — увеличение массы
висцерального жира, снижение чувствительности
периферических
тканей
к
инсулину
и
гиперинсулинемия, которые нарушают углеводный,
липидный, пуриновый обмен, а также артериальная
гипертензия.
Метаболический синдром —
комплекс
метаболических,
гормональных и клинических
нарушений,
являющихся
фактором
высокого
риска
развития сердечно-сосудистых
заболеваний, в основе которых
лежит
первичная
инсулинорезистентность
и
компенсаторная
гиперинсулинемия.

18. Механизмы МС

19.

Инсулиновая резистентность
Необходимым критерием диагноза МС
является
наличие
инсулиновой
резистентности, которая устанавливается
на основании выявления одного из
следующих признаков: СД II типа,
повышение уровня глюкозы в крови
натощак, нарушение толерантности к
углеводам или нарушение транспорта
глюкозы в ткани при проведении
эугликемического
гиперинсулинового
клэмп-теста у лиц с уровнем глюкозы в
крови натощак ниже 6,1 ммоль/л.

20.

Индекс массы тела (ИМТ)
– является
одним
из
наиболее
распространенных
показателей, используемых для определения
степени ожирения. Он рассчитывается делением
веса в кг на квадрат роста в метрах (кг/м2).
Считают, что лица с ИМТ 27-30 кг/м2 имеют
лишний вес, а наличие ИМТ выше 30 кг/м2
определяется как ожирение. Наиболее изучена
связь АГ и ожирения. Большое количество
исследований, проведенных в западных странах,
показало
наличие
сильно
выраженной
положительной корреляции между величинами
систолического
и
диастолического
артериального давления и массой тела.

21.

Лептин
Лептин
является
ключевым
медиатором
между
жировой
тканью
и
гипоталамогипофизарной системой. Лептин
представляет
собой
белок,
кодируемый в жировых клетках
геном,
обусловливающим
тучность.
Уровень лептина повышается с
увеличением
тучности
как
мужчин, так и женщин.
Концентрация лептина повышена у пациентов,
страдающих ожирением. Снижение веса тела на 10%
приводит к 53%-му снижению концентрации лептина.

22.

Уровень лептина тесно коррелирует не
только с ИМТ, но и с уровнем артериального
давления, концентрацией
липопротеидов
и
инсулинорезистентности.
атерогенных
индексом
!!! Измерение концентрации лептина в
сыворотке крови может быть рекомендовано
для включения в алгоритм обследования
больных с МС, т.к. гиперлептинемия у этих
пациентов, как и гиперинсулинемия, связана с
инсулинорезистентностью и может служить
дополнительным маркером этого состояния.

23.

Адипонектин
АДИПОНЕКТИН – гормон, оторый синтезируется и
секретируется
белой
жировой
тканью,
преимущественно
адипоцитами
висцеральной
области. Регулирует энергетический гомеостаз и
оказывает
противовоспалительный
и
антиатерогенный
эффекты,
подавляя
адгезию
моноцитов к эндотелиальным клеткам сосудов.

24.

Концентрация адипонектина в плазме крови
имеет четкую отрицательную корреляцию с
индексом атерогенности, уровнем ТГ и Апо-В, а
также положительную корреляцию с ЛПВП и
Апо-А-1.
Низкое содержание адипонектина в
сыворотке является независимым фактором
прогноза
диабета II типа.
Адипонектин - клинически значимый
параметр,
измерения
которого
показаны у пациентов группы риска
развития СД II типа, при АС и МС.

25.

Резистин
Резистин играет ключевую роль в
появлении избыточного веса у больных
СД. Гормон производится жировыми
клетками и делает ткани человеческого
организма
резистентными
инсулину.
определение уровня резистина может
служить
для
выявления
предрасположенности к развитию СД II
типа и ожирения.
Висфатин
Адипокин,
продуцируемый
висцеральными
адипоцитами.
Концентрация возрастает в процессе
развития
ожирения.
Обладает
инсулиномиметической активностью.

26. Пептид PYY3-36

PYY (пептид тирозин-тирозин) является гормоном,
регулирующим аппетит. PYY синтезируется в
кишечнике и попадает в циркуляцию после приема
пищи. Обнаружено, что он уменьшает аппетит.
Было показано, что у лиц с ожирением отмечаются
низкие эндогенные уровни PYY3-36, что заставляет
предположить участие PYY3-36 в патогенезе
ожирения. Исследователи обнаружили, что у
людей с большим избыточным весом синтез этого
гормона в среднем снижен против нормы
примерно на тридцать процентов.

27.

Грелин
Продуцируется
у
человека
эндокринными
клетками желудка, клетками островков Лангерганса, а
также гипофизом, гипоталамусом, плацентой и
опухолями
желудка
и
поджелудочной
железы.
Вызывает чувство голода и участвует в адаптивном
ответе на потерю веса (т.е. увеличение его уровня в
ответ на потерю веса приводит к повышенному
потреблению пищи).
Шунтирование
желудка
связано
со
значительным
снижением уровней грелина,
что, возможно, вносит вклад в
снижение веса после этой
операции.