Онкоморфология. Определение и термины

1. ОНКОМОРФОЛОГИЯ

Лекция профессора Тертышного С.И.

2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ТЕРМИНЫ

Опухоль - "патологический процесс,
характеризующийся безудержным
(автономным или бесконтрольным)
размножением (ростом) клеток.
Инициаторы опухолевого роста факторы, после воздействия которых,
появляются опухолевые клетки.
Канцерогены - факторы или агенты
любой природы, вызывающие
образование злокачественной опухоли.

3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Число случаев злокачественных опухолей,
регистрируемых каждый год, составляет
около 5,9 млн; из них 2 млн больных
погибают ежегодно и 2 млн регистрируются
вновь.
Большая группа опухолей у детей имеет
явное наследственное происхождение:
ретинобластома, опухоль Вильмса и
гепатобластома. В семьях больных
данными опухолями обнаруживают
специфические хромосомные аномалии.

4. Генетический дефект заключается в отсутствии или малой активности эндо- и экзонуклеаз-полимераз, устраняющих повреждения ДНК клеток ко

Наследственное заболевание
пигментная ксеродерма
связана с генетическим дефектом
репарации ДНК, при котором риск
развития рака кожи возрастает в
1000 раз.
Генетический дефект заключается в
отсутствии или малой активности эндо- и
экзонуклеаз-полимераз,
устраняющих повреждения ДНК клеток кожи,
вызванные УФ-излучением.

5. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Выделяют 3 основные группы
канцерогенных агентов: химические,
физические (радиационные) и вирусные.
Около 80—90 % злокачественных опухолей
являются результатом неблагоприятного
воздействия окружающей среды. Процесс
развития опухолей под влиянием
канцерогенных факторов носит название
канцерогенеза. Основными являются
теория химических, физических
канцерогенов, вирусно-генетическая и
полиэтиологическая теории.

6. Теория химических канцерогенов

Описано более 1000 химических канцерогенных
веществ, из которых только 20, как было
доказано, инициируют опухоли человека. Яркими
примерами могут служить профессиональные
опухоли — рак мочевого пузыря у работающих с
анилиновыми красителями, рак легкого у людей,
контактирующих с асбестом, рак печени
работников поливинил-хлоридного производства
и др.
Канцерогенные агенты подразделяются на две
большие группы: генотоксические и
эпигенетические в зависимости от их
способности взаимодействовать с ДНК.

7. Генотоксические канцерогены

К генотоксическим канцерогенам относятся
полициклические ароматические углеводороды,
ароматические амины, нитрозосоединения и др.
Часть генотоксических канцерогенов может
напрямую взаимодействовать с ДНК, поэтому они
называются прямыми. Другие должны претерпеть
химические превращения в клетках, в результате
которых они становятся активными – непрямые
канцерогены. Активация непрямых
генотоксических канцерогенов происходит с
участием ряда ферментных систем клетки.
Активированные метаболиты реагируют с
различными участками ДНК.

8. Эпигенетические канцерогены

ЭК представлены хлорорганическими
соединениями, иммунодепрессантами и др. Они
не дают положительных результатов в тестах на
мутагенность, однако их введение вызывает
развитие опухолей.
Происхождение химических канцерогенов может
быть экзо- и эндогенным.
Эндогенные канцерогены - холестерин, желчные
кислоты, аминокислота, триптофан, некоторые
стероидные гормоны, пероксиды липидов.
Накоплению эндогенных канцерогенов в
организме могут способствовать некоторые
заболевания.

9. Химический канцерогенез

Химический канцерогенез имеет многоступенчатый
характер и протекает в несколько стадий: инициации,
промоции и прогрессии опухоли.
Стадия инициации - взаимодействие
генотоксического канцерогена с геномом клетки и его
перестройка. Клетка малигнизируется, начинает
бесконтрольно делиться.
Вещество, определяющее начало стадии промоции,
называется промотором. Эффект химических
канцерогенов зависит от длительности введения и
дозы. Эффект от действия различных химических
канцерогенов может суммироваться.
Опухолевая прогрессия - безудержный рост опухоли.
Для реализации своего действия химические
канцерогены должны воздействовать на ядерную ДНК
и вызвать ее повреждения.

10. Теория физических канцерогенов

К физическим канцерогенам относятся три группы
факторов: солнечная, космическая и
ультрафиолетовая радиация; ионизирующая
радиация и радиоактивные вещества.
1. Космическая, солнечная (в том числе
ультрафиолетовая) радиация, является самым
распространенным канцерогенным фактором.
2. Ионизирующая и неионизирующая
радиация. Выявлено канцерогенное
воздействие ионизирующей радиации в связи с
использованием рентгеновских лучей в
медицине, работой с радиоактивными
источниками в промышленности, аварии на
АЭС.

11. Вирусно-генетическая теория

Ряд опухолей может развиться под действием
особых вирусов, которые называются
онкогенными вирусами. Первый онкогенный
вирус был описан в 1911 г. Получены данные о
значении вирусов и в развитии некоторых
опухолей человека: африканской лимфомы
Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна —
Барр), назофарингеальная карцинома (вирус
ДНК-содержащий Эпштейна — Барр), папилломы
и рака кожи половых органов (ДНК-содержащий
папиллома-вирус), некоторые виды Т-клеточных
лейкозов и лимфом (РНК-содержащий вирус
HLTV I) и др. Онкогенные вирусы относятся к
семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

12. ДНК-содержащие онковирусы

ДНК-содержащие онковирусы содержат 2 группы
генов: гены, необходимые для репликации вируса и
гены структурных белков вируса.
ДНК-содержащие онковирусы встраиваются либо
полностью, либо частично в геном клетки-хозяина и
в подавляющем большинстве случаев вызывают
гибель этой клетки. При попадании ДНКсодержащего онковируса в чувствительные клетки
только в одном из миллиона случаев возникает
злокачественная трансформация клетки. К ДНКсодержащим онковирусам относятся аденовирус,
вирусы группы герпеса, паповавирусы, вирус
ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной
группы значительно чаще вызывают различные
инфекционные болезни, чем опухолевый рост.

13. РНК-содержащие онковирусы

РНК-содержащие онковирусы относятся к
ретровирусам и за исключением вирусов
иммунодефицита человека и гепатита С,
не приводят к развитию инфекционных
заболеваний. Многие из ретровирусов
существуют в организме хозяина годами,
не вызывая при этом в нем никаких
патологических явлений. Все РНКсодержащие онковирусы подразделяют на
быстро- и медленнотрансформирующиеся.

14. Полиэтиологическая теория канцерогенеза

Эта теория объединяет все
другие, поскольку эффект
всех известных канцерогенов
может суммироваться и
усиливаться.

15. КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ

Клеточные
онкогены кодируют синтез
белков, которые называются
онкобелками, или онкопротеинами.
Все известные онкобелки принимают
участие в передаче митогенетических
сигналов от клеточной мембраны до
ядра к определенным генам клеток. Это
значит, что большинство факторов
роста и других цитокинов в той или
иной степени могут взаимодействовать
с онкобелками.

16.

По функциональной активности и структурному
сходству с элементами сигнальной
митогенетической цепочки все онкобелки могут
быть подразделены на следующие группы:
- онкобелки — гомологи факторов роста (c-sis, int-r,
k-fgt и др.);
- онкобелки — голомоги рецепторов к факторам
роста (с-еrbВ, c-erbA и др.);
- онкобелки, связанные с работой рецепторов, —
аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки
(c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);
- онкобелки, передающие ростовые сигналы на
ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

17. Механизмы активации протоонкогенов

Для того чтобы стимулировать
пролиферацию клеток, протоонкогены
должны превратиться в клеточные
онкогены. Известны четыре основных
механизма активации протоонкогенов:
- инсерционная активация — активация
под действием встроенных в геном генов
(вирусных);

18. Механизмы активации протоонкогенов

-
активация при транслокации участка
хромосомы с встроенным в него
протоонкогеном;
- активация путем амплификации
(умножении копий) протоонкогена;
- активация при точечных мутациях
протоонкогенов.

19. Антионкогены, или гены — супрессоры рака

В
геноме клеток обнаруживаются
гены, которые, напротив, тормозят
пролиферацию клеток и оказывают
антионкогенное действие. Потеря
клеткой таких генов может
приводить к развитию рака.

20. Генетические механизмы онкогенеза

В норме при появлении в делящейся клетке
мутантной ДНК и невозможности ее
восстановления возрастает экспрессия
протоонкогена MYC и гена bcl-2
(гена – активатора апоптоза или проапоптотического гена или антионкогена). Оба
гена активируют синтез белка р53, который
блокирует синтез копии дефектной ДНК и
индуцирует синтез белка р21.
Белок р21 останавливает митоз в фазе G-2 и
индуцирует апоптоз мутантной клетки.

21. Поддержание интенсивного деления новых поколений опухолевых клеток

Высокую пролиферативную активность новых
поколений опухолевых клеток поддерживают их
онкогены четырьмя путями:
1. Путем синтеза и выведения избытка
ростовых факторов, которые стимулируют
постоянное деление соседних опухолевых
клеток из межклеточного матрикса.
2. Путем синтеза в опухолевой клетке избытка
нормальных мембранных ростовых
рецепторов или рецепторов с повышенной
чувствительностью к ростовым факторам.
Это стимулирует деление опухолевой клетки
при нормальной концентрации митогенных
факторов в межклеточном матриксе.

22.

3.Путем
синтеза аномальных сигналпреобразующих протеинов,
постоянно подающих в ядро клетки
сигнал к пролиферации.
4. Путем усиления синтеза клеткой
ДНК-связывающихся протеинов,
через гены c-fos, c-jun, c-myc
активирующих транскрипцию ДНК и
стимулирующих деление клетки без
повышения концентрации
митогенных факторов в
межклеточном матриксе.

23. ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Патогенез злокачественных опухолей может
быть представлен как стадийный процесс,
состоящий из следующих этапов:
1. Изменения в геноме соматической
клетки под действием различных
канцерогенных агентов и в ряде
случаев при наличии определенных
наследственных изменений генома.

24.

2. Активация клеточных онкогенов и
супрессия антионкогенов.
3. Экспрессия клеточных онкогенов,
нарушения продукции регуляторных
генов.
4. Злокачественная трансформация
клеток с приобретением
способности к автономному росту.

25. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

В зависимости от степени зрелости, темпов
роста, характера роста, способности давать
метастазы и рецидивировать различают два
типа опухолей: доброкачественные и
злокачественные.
Доброкачественные опухоли построены из
зрелых дифференцированных клеток,
обладают медленным экспансивным ростом с
формированием капсулы из соединительной
ткани на границе с окружающей нормальной
тканью, не рецидивируют после удаления, не
дают метастазов.

26. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

Злокачественные опухоли построены из
частично или вовсе недифференцированных
клеток, растут быстро, прорастая
окружающие ткани (инфильтрирующий рост)
и тканевые структуры (инвазивный рост),
могут рецидивировать и метастазировать.
Злокачественные опухоли из эпителия
называются раком, или карциномой, из
производных мезенхимной ткани —
саркомы.

27.

ОПУХОЛИ
Гомологичные
Гетерологичные
анатомически идентична
материнской ткани по
цвету, структуре,
консистенции, т.е. типична
в клеточном и тканевом
строении
из-за резкой клеточной
и тканевой атипии
отличается от
материнской ткани
по цвету, структуре
и консистенции
Доброкачественные
Злокачественные

28. Основные свойства опухолей

Автономный рост опухоли характеризуется
отсутствием контроля за пролиферацией и
дифференцировкой клеток со стороны организмопухоленосителя. Клетки опухолей переходят на
аутокринный или паракринный механизм
регулирования своего роста.
При аутокринной стимуляции роста опухолевая
клетка сама продуцирует факторы роста или
онкобелки (мелкоклеточный рак легкого
продуцирует ростовой гормон бомбезин и
одновременно рецепторы к нему). При
паракринной стимуляции фактор роста
взаимодействует с рецепторами на раковых
клетках и стимулирует их пролиферацию.

29. Атипизм опухоли

Морфологический атипизм - ткань опухоли не повторяет
строение аналогичной зрелой ткани.
Морфологический атипизм представлен двумя вариантами:
тканевым и клеточным.
Тканевой атипизм выражается в изменении соотношения
между паренхимой и стромой опухоли, чаще с
преобладанием паренхимы; изменением величины и
формы тканевых структур с появлением уродливых
тканевых образований различной величины.
Клеточный атипизм заключается в появлении
полиморфизма клеток как по форме, так и по величине,
укрупнении в клетках ядер, увеличении ядерноцитоплазматического соотношения в пользу ядра,
появлении крупных ядрышек. в опухолевых клетках
обнаруживаются клетки с гиперхромными ядрами,
гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры
патологических митозов.

30. Биохимический атипизм

Все перестройки метаболизма в опухоли
направлены на обеспечение ее роста и
приспособление к относительному
дефициту кислорода, который возникает
при быстром росте неоплазмы. В
опухолевых клетках регистрируется
усиленный синтез онкобелков, факторов
роста и их рецепторов, уменьшение
синтеза и содержания гистонов, синтез
эмбриональных белков и рецепторов к
ним, превращение опухолевых клеток в
факультативные анаэробы, снижение
содержания цАМФ.

31. Антигенный атипизм

В опухолях выделяют 5 типов антигенов:
1. антигены вирусных опухолей, которые
идентичны для любых опухолей, вызванных
данным вирусом;
2. антигены опухолей, вызванных
канцерогенами;
3. изоантигены трансплантационного типа —
опухолеспецифичные антигены;
4. онкофетальные антигены —
эмбриональные антигены (а-фетопротеин,
раковоэмбриональный антиген и др.);
5. гетероорганные антигены.

32. Функциональный атипизм

Характеризуется утратой опухолевыми
клетками специализированных функций,
присущих аналогичным зрелым клеткам,
и/или появлением новой функции, не
свойственной клеткам данного типа.
Например, клетки низко-дифференцированного скиррозного рака желудка прекращают
продуцировать секрет и начинают усиленно
синтезировать коллаген стромы опухоли.

33. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕЙ

Опухоли построены из паренхимы и стромы.
Паренхима опухоли — это собственно
опухолевые клетки, образовавшиеся в результате
злокачественной трансформации клеткипредшественницы и ее клональной пролиферации.
Строма в опухоли, так же как и строма в
нормальной ткани, в основном выполняет
трофическую, модулирующую и опорную функции.
Стромальные элементы опухоли представлены
клетками и экстрацеллюлярным матриксом
соединительной ткани, сосудами и нервными
окончаниями.

34.

В зависимости от развитости стромы опухоли
подразделяют на органоидные и гистиоидные.
В органоидных опухолях имеются паренхима и
развитая строма. Степень развитости стромы может
варьировать от узких редких фиброзных прослоек и
сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до
мощных полей фиброзной ткани, в которой
эпителиальные опухолевые цепочки едва бывают
различимыми, в фиброзном раке, или скирре.

35.

В
гистиоидных опухолях
доминирует паренхима, строма
практически отсутствует, так как
представлена лишь тонкостенными
сосудами капиллярного типа,
необходимыми для питания. По
гистиоидному типу построены
опухоли из собственной
соединительной ткани и некоторые
другие неоплазмы.

36.

Характер роста опухолей по отношению к
окружающим тканям бывает экспансивным
с формированием соединительнотканной
капсулы и оттеснением прилежащих
сохранных тканей и инфильтрирующим
(инвазивным) с прорастанием прилежащих
тканей.
В полых органах выделяют также два типа
роста в зависимости от отношения опухоли к
их просвету: экзофитный при росте
опухоли в просвет, и эндофитный — при
росте опухоли в стенку органа.
Уни- и мультицентрический рост

37. Стадии морфогенеза

- стадия предопухоли — гиперплазии и
предопухолевой дисплазии;
- стадия неинвазивной опухоли (рак на
месте);
- стадия инвазивного роста опухоли;
- стадия метастазирования.

38. Предопухолевая дисплазия

Развитию большинства злокачественных
опухолей предшествуют предопухолевые
процессы. К предопухолевым процессам в
настоящее время относят
диспластические процессы, которые
характеризуются развитием изменений как
в паренхиматозных, так и стромальных
элементах. Основными морфологическими
критериями диспластических процессов
считают появление признаков клеточного
атипизма в паренхиме органа при
сохранной структуре ткани.

39. Стадия неинвазивной опухоли

Прогрессирование дисплазии связывают с
дополнительными воздействиями,
ведущими к последующим генетическим
перестройкам и злокачественной
трансформации. В результате возникает
малигнизированная клетка, которая
некоторое время делится, формируя узел
(клон) из себе подобных клеток. На данной
стадии опухолевый узел не имеет еще
своих сосудов.

40. Стадия инвазивной опухоли

Она характеризуется появлением
инфильтрирующего роста. В опухоли
появляются развитая сосудистая сеть, строма,
выраженная в различной степени, границы с
прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют
за счет прорастания в нее опухолевых клеток.
Инвазия опухоли протекает в три фазы и
обеспечивается генетическими перестройками.
Первая фаза инвазии характеризуется
ослаблением контактов между клетками. На
клеточной поверхности снижается
концентрация ионов кальция, что приводит к
повышению отрицательного заряда опухолевых
клеток.

41. Фазы инвазии опухоли

Во второй фазе опухолевая клетка
секретирует протеолитические ферменты
и их активаторы, которые обеспечивают
деградацию экстрацеллюлярного
матрикса. В то же время продукты
деградации фибронектина и ламинина
являются хемоаттрактантами для
опухолевых клеток, которые мигрируют в
зону деградации в третьей фазе инвазии.

42. Стадия метастазирования

Это заключительная стадия морфогенеза
опухоли, сопровождающаяся
определенными гено- и фенотипическими
перестройками опухоли. Процесс
метастазирования связан с
распространением опухолевых клеток из
первичной опухоли в другие органы по
лимфатическим (лимфогенно),
кровеносным сосудам (гематогенно),
периневрально, имплантационно.

43. Метастазирование

Метастатический каскад условно может
быть разделен на четыре этапа:
1. формирование метастатического
опухолевого субклона;
2. инвазия в просвет сосуда;
3. циркуляция опухолевого эмбола в
кровотоке (лимфотоке);
4. оседание на новом месте с
формированием вторичной опухоли

44. Метастазирование

Патологоанатомические
признаки метастазов:
1. Множественность
опухолевых узлов в органе,
2. Чёткость их наружных
контуров,
3. Гетерологичность
опухолевой ткани.

45. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ

На основании гистогенетического принципа с учетом
морфологического строения, локализации, особенностей
структуры в отдельных органах, доброкачественности и
злокачественности выделено 7 групп опухолей.
1. Эпителиальные опухоли без специфической
локализации (органонеспецифические).
2. Опухоли экзо- и эндокринных желез, а также
эпителиальных покровов
(органоспецифические).
3. Мезенхимальные опухоли.
4. Опухоли меланинобразующей ткани.
5. Опухоли нервной системы и оболочек мозга.
6. Опухоли системы крови.
7. Тератомы.

46. Разновидности анатомических форм опухоли

1. Анатомически опухоль может
выглядеть как:
– опухолево-клеточный инфильтрат
в ткани,
– опухолевый узел,
– полип,
– язва,
– изъязвленная бляшка,
– опухолевая киста.

47. Злокачественные опухоли

Злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток эпителия, — это рак.
Различают следующие микроскопические формы рака.
"Рак
на месте" (carcinoma in situ). Форма рака без
инфильтрирующего роста (в пределах эпителиального пласта),
но с выраженным клеточным атипизмом..
Плоскоклеточный (эпидермальный) рак.
Аденокарцинома (железистый рак). Развивается из
призматического эпителия, выстилающего слизистые оболочки,
и эпителия желез.
Слизистый (коллоидный) рак.
Солидный рак.
Мелкоклеточный рак.
Фиброзный рак (скирр). Построен из атипичных клеток,
замурованных в сильно развитой строме (грубоволокнистой
соединительной ткани).
Медуллярный (аденогенный) рак. Форма
низкодифференцированного рака, построенного из атипичных
эпителиальных клеток. Характеризуется преобладанием
паренхимы над стромой. В нем часто встречаются некрозы и
кровоизлияния.