Опухолевые маркеры: роль в клинической практике

1. Опухолевые маркеры: роль в клинической практике

2.

Онкомаркеры – вещества, содержание которых в крови
коррелирует с наличием или прогрессирующим ростом
злокачественной опухоли.
Критерии, предъявляемые к онкомаркерам:
• продуцироваться только злокачественными клетками
• быть органоспецифичным
• выявляться в высоких концентрациях
• его концентрация должна коррелировать с размером опухоли,
со стадией заболевания, с прогнозом и эффективностью
лечения.
P.S. Известно более 200 опухолевых маркеров,
однако «идеального маркера», который бы
соответствовал всем критериям, еще не выявлено.
В клинической практике используют около 20
маркеров.

3.

Классификация онкомаркеров
I.
По
химической
структуре:
гликопротеиды,
липопротеиды, полипептиды, гликолипиды и т.д.
II.
По биологической функции:
иммунологические - ассоциированные с опухолью
антигены или антитела к ним - Онкофетальные
антигены - РЭА, АФП, ХГЧ, СА-125, СА-15-3, СА-19-9,
СА-72-4.
гормоны - (ХГЧ, адренокортикотропный гормон);
продукты обмена - креатин, гидроксипролин,
полиамины, свободная ДНК;
белки плазмы - ферритин, церулоплазмин, β2микроглобулин;
белковые продукты распада опухолей.

4.

Классификация онкомаркеров
III.По значению для диагностики
• Главный маркер – обладает максимальной
чувствительностью и специфичностью для
определенного типа опухоли
• Вторичный маркер – имеет более низкую
чувств/специфичность, но в комбинации с
главным повышает точность диагностики.
• Дополнительный – может быть
органоспецифичным
P.S. Специфичность – не обнаруживается у
здоровых.
Чувствительность – обязательное
выявление у всех онкобольных, даже в
начальной стадии рака.
.

5.

≪Идеальный маркер≫:
• 100% клинической специфичности: определяется только при
злокачественных заболеваниях, отсутствует у здоровых
людей и при доброкачественных процессах.
• 100% клинической чувствительности: определяется уже на
самых ранних стадиях злокачественного процесса.
• Концентрация коррелирует с размером опухоли, стадией
заболевания, прогнозом.
• Отражает гетерогенность опухоли.
• Короткий период полужизни, чтобы маркер быстро отражал
эффективность лечения.
• Предоставляет адекватное время опережения для ранней
диагностики и раннего лечения

6.

Общие рекомендации по использованию онкомаркеров в клинической
практике
Отрицательный результат анализа не означает, что заболевание отсутствует.
Опухолевые маркеры в динамике необходимо определять одним и тем же
методом в одной лаборатории.
Некоторые
неонкологические
заболевания
могут
значительным повышением уровней опухолевых маркеров.
сопровождаться
Опухолевые маркеры не являются органоспецифическими, можно лишь
говорить о специфике в отношении определенного типа тканей. Так, повышенные
уровни СА 19-9 могут свидетельствовать о карциноме поджелудочной железы,
однако этот же маркер может продуцировать злокачественные опухоли матки,
яичников или легких.
Заболевания органов, влияющих на метаболизм онкомаркеров, таких, как
печень и почки, могут изменять результаты анализа.
При длительном наблюдении пациентов решающим является не абсолютный
показатель уровня маркера, а динамика изменения его концентрации.

7.

Главный маркер – маркер с высокой
чувствительностью и специфичностью к
определенному виду опухоли.
Второстепенный маркер – его определение
проводится, как правило, паралельно с
определением главного маркера. Он имеет
более низкую чувствительность и
специфичность для данной опухоли, в
комбинации с главным маркером повышает
вероятность выявления опухоли.

8.

Таблица комбинации опухолевых маркеров
Маркер
Заболевание
Главный
Второстепенный
Рак желудка
РЭА
СА 242
Рак прямой и сигмовидной кишки РЭА,
СА19-9, СА 242
Рак поджелудочной железы СА 19-9, СА 242
РЭА,СА-125
Рак желчного пузыря и желчных путей СА 19-9
АФП
Метастазы в печень
СА 19-9, РЭА, АФП
Гепатоцелюлярная карцинома
АФП
СА19-9
Мелкоклеточный рак легкого
НСЕ
Рак легких
РЭА
Рак молочной железы
СА 15-3
РЭА
Хорионэпителиома
ХГЧ
Пузырный занос
ХГЧ
Тератома
АФП, ХГЧ
Рак яичника
СА 125
Рак тела матки
СА 125
Рак простаты
ПСА, свПСА
Рак яичка
АФП, ХГЧ
НСЕ
Рак мочевого пузыря
РЭА
Нейробластома
НСЕ
Злокачественная меланома
НСЕ
Феохромацитома
НСЕ
Карциноид
НСЕ

9.

Показания для определения онкомаркеров
1. Скрининг онкологических заболеваний
NB! Для скрининга используют в основном ПСА (рак предстательной
железы) и кальцитонин (карцинома щитовидной железы)
2. Дифференциальная диагностика злокачественных и доброкачественных
процессов
NB! «Серая» зона - границы значений концентрации ОМ, характерные как для
злокачественного, так и доброкачественного процесса.
3. Прогноз
Чем выше уровни ОМ, тем более распространен опухолевый процесс, более
поздняя стадия заболевания и худший прогноз.
4. Оценка радикальности терапии
Снижение концентрации ОМ – показатель успешного лечения .
NB! Необходимо учитывать период полужизни ОМ
5. Мониторинг больных
Повторное повышение концентрации ОМ свидетельствует о рецидиве
или/и метастазировании.
P.S. Схема взятия проб (согласно ВОЗ):
1р в мес – в течении 1го года после лечения, 1р в 2 мес – в течении 2го,
1р в 3 мес – в течении 3го года наблюдения.

10.

Клиническая характеристика онкомаркеров
β2-Микроглобулин (β-2-м)
Локализация – выявляется в сыворотке крови, моче, слюне,
амниотической жидкости.
Границы нормы: в сыворотке крови — 0,8— 2,4 мг/л;
в цереброспинальной жидкости — 0,8—1,8 мг/л;
в моче — 0,02—0,3 мг/л.
Онкопатология - множественной миеломы, неходжкинские лимфомы.
Соматическая патология - аутоиммунные заболевания, нарушении
клеточного иммунитета (СПИД), состояниях после трансплантации
органов.
NB! Уменьшение клубочковой фильтрации ведет к подъему уровня
сывороточного β-2-м, а нарушение канальцевой реабсорбции
приводит к экскреции его с мочой.

11.

α-Фетопротеин (АФП) – эмбриональный гликопротеин
Локализация – синтезируется в желточном мешке беременных, печени и
ЖКТ плода.
Границы нормы : до 10 мкг/л
Физиологическое увеличение концентрации – при беременности.
Используют в мониторинге антенатального периода (состояние плода в
период беременности):
↑ - дефект невральной трубки плода;
↓ - синдром Дауна.
Онкопатология – гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени)
и карцинома яичка (+ХГЧ).
Концентрация – 1000 мкг/л
Соматическая патология - хронический гепатит и цирроз печени
Концентрация - до 500 мкг/л

12.

Повышенные уровни у больных со злокачественными
опухолевыми заболеваниями:
первичный рак печени (за исключением анапластической
формы, при которой АФП - отрицательный)
метастазы злокачественных опухолей в печень (при
бронхогенной карциноме, раке молочной железы и раке
прямой и сигмовидной кишки)
опухоли терминального происхождения
рак яичника (самостоятельного значения не имеет)
рак яичка (самостоятельного значения не имеет)
рак желудка (самостоятельного значения не имеет)
рак толстой кишки (самостоятельного значения не имеет)
рак поджелудочной железы (самостоятельного значения не
имеет)
рак молочной железы (самостоятельного значения не
имеет)
бронхиальные опухоли (самостоятельного значения не
имеет)

13.

Повышенные уровни при
заболеваниях
доброкачественной этиологии:
цирроз печени
острый вирусный гепатит
хронический гепатит
хроническая почечная
недостаточность

14.

Показания к исследованию:
диагностика
первичного
рака
печени
(гепатобластомы и гепатоцеллюлярный рак)
контроль за ходом лечения первичного рака
печени
диагностика
опухолей
терминального
происхождения (вместе с ХГЧ)
контроль за ходом лечения опухолей
терминального происхождения
наблюдение
больных
с
хроническим
гепатитом В и циррозом печени для
обнаружения рецидива заболевания и, прежде
всего, для раннего выявления малигнизации

15.

Mamepuaл для исследования:
сыворотка (плазма)
плевральная жидкость
асцитическая жидкость
кистозная жидкость (яичник)
амниотическая жидкость
желчь
Значения нормы: 0-5 МЕ/мл
Пограничные значения: 5-10 МЕ/мл
Патологические значения: 10 МЕ/мл и
выше

16.

Хориогонадотропин человеческий (ХВЧ) – гликопротеиновый
гормон
В отличие от остальных гликопротеиновых гормонов, образуюшихся в
аденогипофизе, ХГЧ секретируется трофобластными клетками
плаценты в течение беременности и стимулирует развитие желтого
тела.
В крови и моче находится как интактные молекулы, так и их свободные
альфа и бета-субъединицы, а также продукты распада бета-коровая
субъединица. Биологически активными являются только интактные
молекулы ХГЧ.
Для опухолевой диагностики более специфичным является определение
бета-субъединицы (бета-ХГЧ).
Физиологическая функция: При беременности ХГЧ служит для
поддержания иммунотолерантности плода к иммунной системе матери.
Биологический период полужизни: 1,5-2,5 дня.
NB! гемолиз или липемия могут значительно завышать результаты
исследований.

17.

Повышенные уровни у больных со злокачественными
заболеваниями:
опухоли трофобласта или терминального происхождения
рак яичек
рак яичников
хорионкарцинома
пузырный занос
рак желудка (самостоятельного значения не имеет)
рак печени (самостоятельного значения не имеет)
рак тонкой кишки (самостоятельного значения не имеет)
рак толстой кишки (самостоятельного значения не имеет)
рак почек (самостоятельного значения не имеет)
мелкоклеточный бронхогенный рак легких (эктопическая
секреция)
рак молочных желез (эктопическая секреция)
рак матки (самостоятельного значения не имеет)

18.

Повышенные показатели при заболеваниях
доброкачественной этиологии:
физиологически при беременности
у женщин в менопаузе с миомой или кистой яичника
Показания к исследованию:
диагностика пузырного заноса и хорионкарциномы
контроль лечения хорионкарциномы
диагностика опухолей терминального происхождения
диагностика и контроль лечения семином
Материал для исследования:
сыворотка (плазма)
амниотическая жидкость
моча
спинномозговая жидкость
Значения нормы : 0-5 МЕ/л
Пограничные значения: 5-10 МЕ/л
Патологические значения: 10 МЕ/л и выше

19.

Раково-эмбриональный антиген (РЭА) – эмбриональный
гликопротеин
Локализация – синтез в тканях ЖКТ плода;
определяется кишечнике, печени, поджелудочной железе взрослых
Границы нормы: до 5 нг/мл,
NB! у курящих – 7-10 нг/мл
Физиологическое увеличение концентрации происходит только в
сыворотке плода, но не матери.
Онкопатология – колоректальный рак (главный маркер),
рак желудка , легких и молочной железы (вторичный маркер)
Концентрация – более 25 нг/л
Соматическая патология – аутоиммунные и воспалительные заболевания
Концентрация - до 10 нг/мл
NB! Является белком острой фазы

20.

СА-19-9 – гликопротеин
Локализация – синтез в тканях ЖКТ плода;
определяется в поджелудочной железе, печени, легких взрослых.
Границы нормы : 37 Ед/мл
Онкопатология - рак поджелудочной железы (главный маркер)
карцинома желудка и колоноректальный рак (вторичный маркер)
Концентрация – более 120 Ед/мл
Соматическая патология – заболевания печени
NB! выводится с желчью, при холестазе – концентрация увеличивается.
СА-72-4 – муциноподобный гликопротеин
Границы нормы: 4 Ед/мл
Онкопатология – рак желудка (главный маркер)
карцинома яичника (вторичный маркер)
P.S. Для СА-72-4 характерна высокая опухолевая специфичность.

21.

СА -15-3 - муциноподобный гликопротеин
Границы нормы : 28 Ед/мл
Физиологическое увеличение концентрации – при беременности
(III триместр)
Онкопатология – рак молочной железы.
Концентрация – более 50 Ед/мл
Соматическая патология – цирроз печени
Концентрация – до 50 Ед/мл
P.S. Для СА 15-3 характерна высокая опухолевая специфичность.
СА -125 — гликопротеин
Границы нормы : 35 Ед/мл
Онкопатология - рак яичников.
Соматическая патология – воспалительные, аутоиммунные,
доброкачественные процессы
P.S. Специфичность СА 125 низкая
Домащенко А.Н.

22.

Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ) – гликолитический
нейронспецифический изофермент енолазы
Локализация - нейроны, нейроэндокринные клетки нервной системы,
а также эритроциты и тромбоциты.
Граница нормы : не выше 12,5 нг/мл
Онкопатология - мелкоклеточной карциномой легких (SCLC),
а также опухоли нейроэндокринного происхождения и нейробластомы
Концентрация – более 25 нг/мл
Соматическая патология - доброкачественные заболевания легких
Концентрация - до 20 нг/мл
NB! Поскольку НСЕ обнаруживается в эритроцитах и тромбоцитах, гемолиз и
отсроченное центрифугирование существенно завышают результаты анализа.

23.

Повышенные
уровни
у
больных
со
злокачественными опухолевыми заболеваниями:
опухоли нейроэктодермального происхождения
нейробластомы
медуллобластомы
ретинобластомы
опухоли
нейроэндокринного
происхождения
медуллярная карцинома щитовидной железы (имеет
второстепенное значение)
карциноид
феохромоцитома
мелкоклеточный рак легких
семинома (имеет второстепенное значение)
рак почек (имеет второстепенное значение)

24.

Повышенные уровни у больных
с доброкачественными
заболеваниями:
доброкачественные заболевания
легких
почечная недостаточность
доброкачественные заболевания
печени
курение
прием муко- и бронхолитиков

25.

Показания к исследованию:
диагностика и наблюдение мелкоклеточного рака легких
диагностика и наблюдение нейроэндокринных опухолей
дополнительный опухолевый маркер при диагностике
семином
Материал для исследования:
сыворотка (плазма)
плевральная жидкость
асцитическая жидкость
кистозная жидкость
Правила взятия образца:
НЕ допускается длительное хранение цельной крови так
как при этом уровень НСЕ неспецифически повышаются.
Значения нормы : 0-10 г/л
Пограничные значения: 10-12,5 г/л
Патологические значения: 12,5 г/л и выше

26.

Простата-специфические маркеры (PSA и РАР)
1)Простата-специфический антиген (PSA) – гликопротеаза
Локализация - физиологический экскреторный продукт простаты,
уменьшающей вязкость спермы.
Граница нормы : 4 мг/л у здоровых мужчин без гипертрофии простаты
Физиологическое увеличение концентрации – у мужчин пожилого
возраста и после диагностических процедур (пальцевого ректального
исследования, цистоскопии, колоноскопии, трансуретральной биопсии,
лазерной терапии)
Онкопатология – карцинома простаты
Соматическая патология - гипертрофия предстательной железы и
простатит.
NB! Забор проб проводят до или через 5 дней после процедур.
Имеет высокую специфичность.
2) Простата-специфическая кислая фосфатаза (РАР) – гликопротеин
Граница нормы : 4 нг/мл у здоровых мужчин без гипертрофии простаты.
Чувствительность этого маркера ниже, чем PSA.

27.

ПСА присутствует в здоровой, гиперплазированной и злокачественно
трансформированной ткани
простаты,
простатической жидкости,
метастазах простатического происхождения, семенной жидкости, ткани
парауретральных желез.
У женщин ПСА обнаруживается в очень низких концентрациях.
В сыворотке присутствует в трех главных формах — свободный
(сПСА), связанный с-альфа-2-макроглобулином и связанный с альфа-1антихимотрипсином.
Комплекс
с
альфа-2-макроглобулином
иммунологически неактивен, но две другие формы можно определять
иммунологическими методами.
Физиологическая функция:
Является сериновой протеазой,
вязкости семенной жидкости.
Биологический период полужизни :
ПСА 2-3 дня
сПСА 7 часов
ответственной
за
поддержание

28.

Повышенные уровни у больных со
злокачественными опухолевыми
заболеваниями:
рак простаты
рак легких (самостоятельного значения не
имеет)
рак
прямой
и
сигмовидной
кишки
(самостоятельного значения не имеет)
гепатоцеллюлярная
карцинома
(самостоятельного значения не имеет)
рак почек (самостоятельного значения не
имеет)

29.

Повышенные уровни у больных с
заболеваниями доброкачественной
этиологии:
простатит
доброкачественная гиперплазия
простаты
инфаркт простаты
механическое раздражение простаты
(исследование per. rectum, цистоскопия)

30.

Показания к исследованию:
диагностика рака простаты
оценка эффективности консервативной терапии и
контроль за ходом болезни при раке простаты
контроль при радикальной простатэктомии
дифференциальный диагноз между гипертрофией
простаты и раком
наблюдение за ходом болезни при гипертрофии
простаты с целью быстрого выявления процесса
малигнизации
скрининг рака простаты (дискутируется и
проверяется в ряде исследований)
прогностический фактор риска развития рака
молочной железы при исследовании в сыворотке у
женщин (опыт)

31.

Материал для исследования:
сыворотка (плазма)
кистозная жидкость (молочная железа)
экскрет молочных желез
Правила взятия образца:
Образцы сыворотки должны быть получены до
биопсии, простатэктомии или массажа железы,
поскольку манипуляции на железе могут приводить к
повышению уровня ПСА, которое может сохраняться
до 3 недель.
Определять постхирургический уровень PSA
рекомендуется не ранее, чем через 6 недель.
Значения нормы : 0-4 нг/мл
Пограничные значения: 4-10 нг/мл
Патологические значения: 10 нг/мл и выше

32.

сПСА – если уровни ПСА находятся
между 4-10 нг/мл, желательным является
определить
и
сПСА.
Это
дает
возможность рассчитать соотношение
концентраций
сПСА/ПСА
х
100(в
процентах), которое имеет следующее
диагностическое значение:
Злокачественная опухоль : 0-15 %
Пограничные значения: 15-20 %
Доброкачественное заболевание: 20 %
и выше

33.

Алгоритм исследования на онкомаркеры (ОМ)
Факторы, влияющие in vitro на уровень ОМ в крови:
• условия хранения сыворотки (нужно хранить в холоде);
• время между взятием образца и центрифугированием (не
более 1 ч);
• гемолизированная и иктеричная сыворотка (повышается
уровень нейроспецифической енолазы — НСЕ);
• контаминация образца (повышается уровень раковоэмбрионального антигена — РЭА и карбогидратного
антигена — СА-19-9);
• прием лекарственных препаратов (повышают уровень
простатического антигена — ПСА: аскорбиновая кислота,
эстрадиол, ионы 2- и 3-валентных металлов, аналоги
гуанидина, нитраты, митамицин).

34.

Факторы, влияющие in vivo на уровень ОМ в крови:
• продукция опухолью ОМ;
• выделение в кровь ОМ;
• масса опухоли;
• кровоснабжение опухоли;
• суточные вариации (взятие крови на исследование в
одно и то же время);
• положение тела в момент взятия крови;
• влияние инструментальных исследований (R-графия
повышает НСЕ, колоноскопия, пальцевое
исследование — ПСА; биопсия — АФП);
• катаболизм ОМ — функционирование почек, печени,
холестаз;
• алкоголизм, курение.

35.

Определение ОМ в клинической практике:
дополнительный метод диагностики
онкологических заболеваний в комбинации с
другими методами исследований;
ведение онкологических больных — мониторинг
терапии и контроль течения заболевания,
идентификация остатков опухоли, множественных
опухолей и метастазов (концентрация ОМ может
быть повышена после лечения за счет распада
опухоли, поэтому исследование проводить спустя
14—21 дней после начала лечения);
раннее обнаружение опухоли и метастазов
(скрининг в группах риска — ПСА и АФП);
прогноз течения заболевания.

36.

Схема назначения исследований ОМ:
1) определить уровень ОМ перед лечением и в дальнейшем
исследовать те онкомаркеры, которые были повышены;
2) после курса лечения (операции) исследовать через 2—10
дней (соответственно периоду полужизни маркера) с целью
установления исходного уровня для дальнейшего мониторинга;
3) для оценки эффективности проведенного лечения (операции)
провести исследование спустя 1 мес;
4) дальнейшее изучение уровня ОМ в крови проводить с
интервалом в 3 мес в течение 1—2 лет, далее с интервалом 6
мес в течение 3—5 лет;
5) проводить исследование ОМ перед любым изменением
лечения;
6) определить уровень ОМ при подозрении на рецидив и
метастазирование;
7) определить уровень ОМ через 3—4 нед после первого
выявления повышенной концентрации.

37.

• Для рационального использования ОМ
необходимо, чтобы получаемая в результате
тестирования информация была не только сама по
себе корректной, но и представляла практическую
ценность, т.е. позволяла выявлять заболевание или
оценивать риск его возникновения у относительно
здоровых лиц, и/или — помогала врачу поставить
больному правильный диагноз, позволяла делать
прогностические выводы, помогала
контролировать течение заболевания и оценивать
эффективность проводимой терапии.
• Если в ходе исследования ни одна из
перечисленных целей не достигается,
исследование можно считать излишним.

38.

Заключение
Рак желудка
• СА-72-4
• РЭА
Рак печени
• АФП
Колоректальный
рак
• РЭА
• СА-19-9
Рак поджелудочной
железы
• СА-19-9
Рак легких
мелкоклеточный
Рак легких
Рак молочной
железы
Рак яичников
• НСЭ
ЦИФРА-21-1
РЭА
СА-15-3
РЭА
СА-125
СА-72-4
Рак предстательной
железы
• ПСА
Рак яичек
• АФП
• ХГЧ