Множественная миелома

1.

МНОЖЕСТВЕННАЯ
МИЕЛОМА
Доцент, к.м.н. Ильгисонис И.С.
Кафедра Госпитальной терапии №1
ИКМ им. Н.В. Склмфосовского
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Сеченовский Университет

2. Множественная миелома

— злокачественная опухоль костного мозга, возникающая на
уровне ранних клеток - предшественников В-лимфоцитов,
способных дифференцироваться до конечного этапа - плазмоцита,
продуцирующего антитела – моноклональный Ig.

3. Структура нормального Ig

L – цепи:
типы и
Н – цепи: классы
G, A, M, D, Е,
субклассы G1 G2 G3 G4,
A1 А2…

4. Состояния, ассоциирующиеся с продукцией моноклонального парапротеина

1. Заболевания кожи.
• гангренозная пиодермия
• лихеноидный микседематоз (IgG лямбда)
• ксантогранулема
• псориаз
• дискоидный волчаночный эритематоз (кожная форма СКВ)
• склеродерма (кожная форма склеродермии)
2. Лимфопролиферативные синдромы, ассоциированные с
иммунодефицитом.
• СПИД
• трансплантация почки, трансплантация костного мозга

5. Состояния, ассоциирующиеся с продукцией моноклонального парапротеина (продолжение)

3. Аутоимунные заболевания
• ревматоидный артрит,
• полимиозит (IgG каппа),
• ревматическая полимиалгия,
• miasthenia gravis
• воспалительные серонегативные полиартриты
4. Амилоидоз

6. Состояния, ассоциирующиеся с продукцией моноклональными парапротеина (продолжение)

6. Злокачественные негематологические опухоли: рак молочной
железы, рак прямой толстого кишечника и др.
7. Гемобластозы:
• Миелома/плазмоцитома
• Макроглобулинемия Вальденстрема
• Лимфомы

7.

Множественная миелома
от древне-греческого
μυελός — костный мозг
-ωμα — опухоль

8.

Эпидемиология
1%
всех злокачественных
опухолей
10,2 - 4,7
/100000
13%
гемопоэтических
опухолей
6
/100000
Медиана возраста - 63,7 года
5
/100000
1
/100000
5 - летняя ОВ составляет 46.7 %
Ferlay J, et al. Eur J Cancer 2013;49:1374–403; EUCAN Cancer Factsheet. Multiple
myeloma and immunoproliferative diseases, 2012.
http://eco.iarc.fr/eucan/Cancer.aspx?Cancer=39 [Accessed July 2016].

9.

История
Генри Бенс-Джонс
1844г.
Осип Александрович Рустицкий
1873г.
Отто Калер
1889г.

10. Биология ММ – роль цитоконов

11.

Варианты ММ по типу секреции

12.

Морфологический субстрат ММ

13.

Критерии IMWG диагностики симптоматической MM
Критерии диагностики MM (необходимы 1 и любой из 2 или 3)
1
≥10% моноклональных плазматических клеток в костном мозге или наличие
подтвержденных биопсией костных либо экстрамедуллярных плазмоцитом
2
Поражение органов-мишеней (минимум одно из перечисленного)
Cкальций
Rпочки
Aанемия
Bкости
3
Кальций сыворотки > 2,65 ммоль/л
Креатинин сыворотки > 117 мкмоль/л или клиренс креатинина <40 мл/мин
Hb <10 г/100 мл или на >2 г/100 мл ниже нормы
остеолитические очаги по данным рентгенографии, КТ или ПЭТ-КТ
Биомаркеры опухолевой активности (минимум один из перечисленных)
• Клональные плазматические клетки в костном мозге ≥60%
• Отношение пораженных/непораженных FLC сыворотки ≥100
• Несколько остеолитических очагов (>1) по данным МРТ и не менее 5 мм
Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol 2014;15:e538–48.

14.

Множественная миелома – терминальная стадия заболевания
Развитие заболевания1
MGUS
0,5-1%
3-4%
Тлеющая
миелома
10%
ММ
Плазматические клетки
<10%
10–60%
≥10–60%
M-белок
<30 г/л
≥30 г/л
≥30 г/л*
Поражение органовмишеней
Осложнения
*Не обязательно для постановки диагноза, но используется для разделения MM на секретирующий и не секретирующий типы;
MGUS - моноклональная гаммапатия неясного значения.
1
Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol 2014;15:e538–48; 2 International Myeloma Foundation. Edition 2016.
http://myeloma.org/pdfs/ConciseReview.pdf [Accessed July 2016]; 3 Multiple Myeloma Research Foundation.
http://www.themmrf.org/assets/mmrf-disease-overview.pdf [Accessed July 2016]; 4 Snowden JA, et al.
Br J Haematol 2011;154:76–103.

15.

Почечная недостаточность
Присутствует у 20% пациентов
Патогенез:
Дегидратация
Гиперкальциемия
Миелома Бенс-Джонса
Экскреция легких цепей
Амилоидоз
Применение НПВС
Экскреция легких цепей и/или
гиперкальциемия наиболее важные
причины ПН (90%)
Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-1361
San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58
Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90
Миеломная нефропатия
(белковые цилинды в
расширенных просветах
канальцев)

16.

Обследование
1. Клиническое обследование (анамнез, физикальный осмотр)
2. Лабораторные методы исследования:
o клинический и биохимический анализы крови, общий
анализ мочи, коагулограмма,
o определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
o определение группы крови, резус-фактора
o маркеры вирусных гепатитов В и С, анализ крови на ВИЧ

17. Показания для проведения электрофореза белков сыворотки

• Увеличение концентрации общего белка в сыворотке крови > 85
г/л
• Снижение концентрации альбумина в сыворотке крови < 35 г/л
• Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) неясного
генеза > 25 мм/ч
• Обнаружение очагов остеодеструкции
• Протеинурия

18.

19. 3. Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи

119 г/л*0,532=63,3 г/л
Суточная потеря белка
0,71*3,0 = 2,13 г/сутки

20. Обследование (продолжение)

3. Морфологическое исследование аспирата костного мозга и/или
гистологическое исследование трепанобиоптата. При отсутствии
поражения костного мозга – гистологическое исследование
биоптата опухолевой ткани.
Стернальная пункция
Трепанобиопсия

21. Обследование (продолжение)

4. Методы лучевой диагностики:
o Rg опорных частей скелета
- череп, плечевой пояс + в/3 плечевых костей, ребра, грудина,
кости таза + в/3 бедренных костей
o МРТ позвоночника на всем протяжении с целью визуализации
остеолитических очагов, угрозы и степени компрессии
o КТ - для уточнения локализации и степени поражения,
определения размеров внутрикостных мягкотканных компонентов
(низкодозная КТ костей скелета). Введение йодсодержащего
контраста при моноклоновой гаммапатии увеличивает риск
развития контраст-индуцированной ОПН
o ПЭТ/КТ

22.

23. Обследование (продолжение)

6. Иммунофенотипирование клеток аспирата костного мозга с
использованием панели СD138/CD38/CD45/CD19/CD56/CD28
Нормальные
плазмоциты
CD 38+,
CD 19+,
CD 56-
Множественная миелома
CD 19-, CD 38+++,CD 138+++, CD
56+++/CD 56+, CD 45+,
CD 28+ → нарастает в процессе
прогрессирования болезни и при
экстрамедуллярных рецидивах
или ИГХ-исследование биоптата на CD138 и моноклональный
цитоплазматический Ig с целью верификации и определения
моноклональных плазматических клеток в случае неясного диагноза

24. Обследование (продолжение)

7. Цитогенетическое исследование плазматических клеток
(кариотипирование и FISH)
• t (4:14)
• t (14:16)
• del17p
• del13q

25. Стадии множественной миеломы (Durie B., Salmon S., 1975)

Стадии
Критерии
Опухолевая масса
(кг/м2)
I
Совокупность следующих признаков:
Уровень Hb > 100 г/л (10 г/дл)
Нормальный уровень Са сыворотки
Отсутствие остеолиза или солитарный костный очаг
Низкий уровень М-компонента: IgG < 50 г/л
IgA < 30 г/л
Белок BJ в моче < 4 г/сутки
< 0,6
(низкая)
Показатели средние между I и II стадиями
0,6-1,2
(средняя)
II
III
Один или более из следующих признаков:
Уровень Hb < 85 г/л (8,5 г/дл)
Уровень Са сыворотки выше нормы
Выраженный остеодеструктивный процесс (> 3 очагов)
Высокий уровень М-компонента: IgG > 70 г/л
IgA > 50 г/л
Белок BJ в моче > 12 г/сутки
> 1,2
(высокая)

26. Международная классификация ММ по стадиям (ISS) ( Greipp P.R. et al.,2005)

Стадии
I
II
Критерии
Уровень 2-микроглобулина сыворотки < 3,5 мг/л
Уровень альбумина ≥ 35 г/л
Ни I, ни III:
Медиана
выживания,
месяцы
62
44
2- М < 3,5 мг/л и Альбумин < 35 г/л ИЛИ
2- М сыворотки 3,5 – 5,5 мг/л
III
Уровень 2- микроглобулина ≥ 5,5 мг/л
( независимо от уровня альбумина)
29

27. Пересмотренная классификация ISS: R-ISS (19-й конгресс European Hematology Association, Милан, 2014г.)

Прогностический фактор
Критерии
Цитогенетические аномалии
Высокий риск
Наличие del (17p) и/или транслокация t (4;14) и/или
транслокация t (14;16)
Стандартный риск
Отсутствие цитогенетических аномалий высокого риска
ЛДГ
Норма
ЛДГ сыворотки ниже верхней границы нормы
Высокий уровень
ЛДГ сыворотки выше верхней границы нормы
Новая модель стратификационного риска Стадия R-ISS
ММ
I
ISS стадия I, цитогенетические аномалии стандартного риска
по FISH и нормальный уровень ЛДГ
II
Критерии не соответствуют I или III стадиям R-ISS
III
ISS стадия III и/или цитогенетические аномалии высокого
риска по FISH или высокий уровень ЛДГ

28. R-ISS и выживаемость (n= 2359, медиана наблюдения – 4 года)

Выживаемость, % I стадия R-ISS
II стадия R-ISS
III стадия R-ISS
5-летняя ОВ
81
62
39
5-летняя ВБП
56
37
20
Медиана ВБП
65
41
25
ОВ –общая выживаемость;
ВБП –выживаемость без прогрессирования
S. Oliva и соавт., 2014

29. Препараты для лечения множественной миеломы

Класс
Ингибиторы протеасомы
Иммуномодуляторы
Моноклональные антитела
Ингибиторы гистондеацетилазы
HDAC
Другие низкомолекулярные
ингибиторы
Новые алкилирующие средства
Первое поколение
Следующее поколение
Бортезомиб (в/в; п/к)
Карфилзомиб (в/в),
иксазомиб (per os),
маризомиб (в/в),
опрозомиб
Талидомид (per os)
Леналидомид (per os),
помалидомид (per os)
Даратумумаб, элотузумаб,
исатуксимаб,
другие (CD56, CD40, CXCR4)
Пембролизумаб
Вориностат, панобиностат,
ромидепсин, ACY-1215
–
Ибрутиниб, AKTi,
ингибиторы бромсодержащего
домена, селинексор, RASi
–
Бендамустин,
TH-302, мелфлуфен
–

30.

Сопроводительная терапия ММ
• Профилактика/лечение синдрома распада опухоли (инфузионная
терапия, аллопуринол)
• Заместительная почечная терапия
• Ингибирование резорбции костной ткани (бисфосфонаты)
• Коррекция анемии (эритропоэтин, гемотрансфузионная терапия)
• Профилактика/лечение вторичных инфекций (противовирусные,
антибактериальные препараты, в/в иммуноглобулин)
• Профилактика тромботических осложнений

31. Естественное течение миеломы характеризуется периодами ремиссии и рецидива

БЕССИМПТОМНАЯ
РЕЦИДИВНАЯ/
РЕФРАКТЕРНАЯ
Активная
миелома
50
Тлеющая миелома
или MGUS
20
Ремиссия
(плато)
2 линия
Первый рецидив
1 линия
M-белок (г/л)
100
РЕЦИДИВНАЯ
СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ
Длительность ремиссии снижается с
каждой последующей линией терапии
Функция костного мозга
Суммарная токсичность
Эволюция клонов
Рисунок адаптирован из Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options; Edition 2016.
http://myeloma.org/pdfs/ConciseReview.pdf [Accessed July 2016]; Chung DJ, et al. Cancer Immunol Res 2016;4:6171; Boland E, et al. J Pain Symptom Manage 2013;46:671-80; Bolli N, et al. Nat Commun 2014;5:2997.

32. При ММ отмечается постоянное прогрессирование и каждый последующая ремиссия короче, чем предыдущая

• Yong K., Delforge M., et al., British Journal of Haematology, 2016, published online

33.

Классы препаратов для лечения ММ
1 линия
Пациенты, которым
планируется
трансплантации
1 линия
Пациенты, которым
трансплантация не планируется
Рецидив
Рецидив и
рефрактерность
Алкилирующие агенты
Антрациклины
Иммуномодуляторы
Ингибиторы протеасомы
Моноклональные антитела
Стероиды
Ингибиторы HDAC
(гистондеацетилазы)
Поддерживающая терапия
IMiD - иммуномодулятор; HDAC - гистондеацетилаза.
Moreau P, et al. ASCO Educational Book 2015, e504-11; Sonneveld P, et al. Haematologica 2016;101:396-406;
San Miguel JF, et al. Lancet Oncol 2014;15:1195–1206.