Таргетная терапия немелкоклеточного рака лёгкого

1. Таргетная терапия немелкоклеточного рака лёгкого

Работу выполнили студенты Л-620:
Косулина Василиса Михайловна
Косулин Кирилл Вячеславович
Верещагин Алексей Алексеевич
Глушков Максим Юрьевич

2. Химиотерапия в лечении НМРЛ

НМРЛ относят к злокачественным опухолям с низкой чувствительностью к
цитостатикам. Однако значительные успехи в понимании патогенеза и
лечения НМРЛ, открытие биологической и терапевтической важности
приобретенных генетических изменений в генах, кодирующих
фармакологически целевые тирозинкиназы рецептора эпидермального
фактора роста (EGFR), киназы анапластической лимфомы (ALK), а также BRAF –
онкогена, кодирующего серин-треониновую протеинкиназу, стало основой
для внесения существенных изменений в тактику лечения заболевания.

3. Широта применения таргетной терапии

Почти у трети больных НМРЛ в опухоли определяются генетические
нарушения, являющиеся мишенями для таргетной терапии.
При этом молекулярно-направленная терапия рекомендуется всем
пациентам, имеющим в опухоли соответствующую молекулярную мишень для
ее применения с целью достижения максимальной эффективности.
По данным проведенных рандомизированных исследований, таргетная
терапия НМРЛ особенно эффективна у пациентов с аденокарциномой или
бронхеолоальвеолярным раком, у никогда не куривших пациентов, у женщин
и у представителей азиатской расы.

4. Точки приложения действия таргетной терапии

Мутация EGFR – рецептора эпидермального фактора роста.
Транслокация ALK – киназы анапластической лимфомы.
Транслокация ROS1 – рецепторной тирозинкиназы, действующей как онкоген.
Мутация BRAF – сигнального медиатора, активирующего митоген-активированную протеинкиназу.
Мутация HER2 – рецептора, относящегося к семейству рецепторов тирозинкиназ EGFR.
MET-аномалии - аномалии рецептора тирозинкиназы для фактора роста гепатоцитов.
Транслокация RET - гена, кодирующего рецептор тирозинкиназы клеточной поверхности.
Мутация NTRK - семейства генов нейротрофной тирозинрецепторной киназы*
Мутация KRASG12C - гена, контролирующего сигнальный путь ERK*
*Препараты, таргетно действующие на данные мишени, в России не изучены и не применяются

5. Показания к назначению таргетной терапии

Нерезектабельность опухоли
Неоперабельность больного ввиду тяжёлых сопутствующих соматических
заболеваний
Наличие специфической мишени в клетках злокачественного
новообразования

6. Противопоказания к назначению таргетной терапии

Индивидуальная непереносимость препарата, тяжёлая аллергическая реакция на
предыдущее введение
Отсутствие специфических мишеней в клетках злокачественного новообразования
Беременность
Застойная сердечная недостаточность
Неконтролируемая артериальная гипертензия
Терминальная почечная недостаточность
Язвенная болезнь, осложнённая желудочно-кишечным кровотечением в
анамнезе
Эпизоды кровохарканья в анамнезе

7. Обследование перед инициацией таргетной терапии

В современной клинической практике для скрининга различных «драйвер-мутаций» используются
следующие методы:
Метод ПЦР, отличающийся высокой скоростью проведения (менее 2 недель, анализу подлежат
образцы ткани или крови). Применяется для обнаружения мутаций EGFR.
Секвенирование ДНК, в ходе которого исследуется вся длина одного гена на наличие мутации.
Имеет более низкую чувствительность по сравнению с другими методами, поскольку для
получения корректного результата в образце ткани должно содержаться более 10% клеток
опухоли с мутацией. В противном случае тест может быть ложноотрицательным.
Аллель-специфическое ПЦР секвенирование, анализирующее ДНК на наличие аномалий.
Позволяет обнаруживать редкие сигналы с большей чувствительностью, чем при прямом
секвенировании, к тому же проводится в еще более краткие сроки и имеет более низкую
стоимость. Отрицательной стороной является возможность идентифицировать только заранее
предопределенные мутации. Используется для скрининга мутации EGFR, HER2, METex14.

8. Обследование перед инициацией таргетной терапии

Секвенирование следующего поколения (англ. Next-generation sequencing – NGS) позволяет
в краткие сроки проводить количественный анализ редких аллелей и одновременно
оценивать множественные гены или даже целые геномы. Сохраняет высокую
чувствительность в том числе и при анализе образцов ткани с низким содержанием
опухолевых клеток, что предоставляет возможность выявлять новые аномалии, которые
невозможно выявить аллель-специфическим тестированием. Недостатком метода
является его высокая стоимость. Используется для скрининга мутаций EGFR, HER2,
METex14, транслокации ALK.
Флуоресцентная гибридизация in situ, или метод FISH (от англ. fluorescence in situ
hybridization), позволяет определить последовательность ДНК на метафазных хромосомах
или в интерфазных ядрах in situ. Обычно применяется для обнаружения транслокаций
генов и других аномалий, в том числе транслокации ALK.
Иммуногистохимический метод (ICH) представляет собой чувствительный способ
определения транслокации ALK, который является более точной альтернативой FISH.

9. Терапия пациентов с мутациями EGFR

В качестве терапии 1-й линии пациентам с мутациями гена EGFR в 19-м и 21-м экзонах
рекомендовано назначениеингибиторов тирозинкиназы EGFR: гефитиниба и эрлотиниба.
Помимо этого, в рамках 1-й линии терапии возможно назначение афатиниба и
осимертиниба. На данный момент существуют исследования, подтверждающие, что
применение данных препаратов позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении
с лечением гефитинибом и эрлотинибом.
При выявлении мутации EGFR T790M всем пациентам рекомендуется назначение
осимертиниба в качестве 2-й линии терапии, если он не был назначен.
При невозможности своевременного назначения осимертиниба, а также при отсутствии
мутации Т790М рекомендуется переход на химиотерапию с включением
платинсодержащих препаратов или химиоиммунотерапию: атезолизумаб + паклитаксел +
карбоплатин + бевацизумаб в 1-й день каждые 3 недели в количестве 4-х курсов. В
дальнейшем – поддерживающая терапия атезолизумабом и бевацизумабом в прежних
дозах.

10. Терапия пациентов с транслокацией ALK

При выявлении транслокации ALK в опухоли в качестве 1-й линии лечения НМРЛ
рекомендуется один из трех препаратов: алектиниб, или церитиниб, или кризотиниб.
Следует отметить, что существуют клинические исследования, свидетельствующие об
увеличении общей выживаемости на фоне приёме алектиниба в сравнении с
кризотинибом, однако данных пока мало.
Пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии
кризотинибом рекомендуется 2-я линия таргетной терапии церитинибом или
алектинибом.
В качестве альтернативы при невозможности своевременного назначения
ингибиторов протеинкиназ ALK 2-го поколения показана стандартная химиотерапия.

11. Терапия пациентов с транслокацией ROS1

Препаратом выбора при выявлении транслокации в гене ROS1 является
кризотиниб.
При прогрессировании на таргетной терапии кризотинибом рекомендуется
платиносодержащая химиотерапия или таргетная терапия ROS1-ингибиторами
последующих поколений (цертиниб, алектиниб)

12. Терапия пациентов с мутацией BRAF

При мутации BRAF V600E рекомендуется режим 1-й линии терапии –
комбинация BRAF/MEK-ингибиторов: дабрафениба и траметиниба.
При выявлении мутации BRAF V600E после начала 1-й линии стандартной
химиотерапии целесообразно ее продолжение до 4-х циклов, при
прогрессировании рекомендуется соответствующая таргетная терапия.

13. Моноклональные антитела

Использование моноклональных антител является перспективным
направлением в лечении НМРЛ. Механизм действия этой группы заключается
в антиангиогенном влиянии на опухоль.
В настоящее время только два препарата (рамуцирумаб и бевацизумаб)
входят в федеральные клинические рекомендации по лечению НМРЛ и
применяются в России. Данная группа препаратов дополняет основную
таргетную терапию.
Препарат цетуксимаб в качестве терапии НМРЛ на данный момент в нашей
стране находится в процессе клинических исследований.
В преклинических исследованиях он показал высокую противоопухолевую
активность и продемонстрировал синергизм в комбинации с химиотерапией
(особенно с цисплатином) и лучевой терапией.

14. Длительность терапии

Согласно современным клиническим рекомендациям по лечению рака
лёгкого, пациентам рекомендовано непрерывное проведение таргетной
терапии до появления клинических признаков прогрессирования процесса.
При локальном прогрессировании рекомендуется продолжение лечения
таргетными препаратами с одновременной лучевой терапией или
хирургическое удаление солитарного очага с целью достижения
максимального эффекта.

15. Контроль эффективности терапии

Эффективность проводимой химиотерапии оценивается по критериям RECIST перед
каждым нечетным циклом химиотерапии (1, 3, 5, 7-й и т.д.). Основу оценки составляет
определение размера опухоли с помощью методов лучевой диагностики и
эндоскопических методов.
Контроль проводится раз в 2-3 месяца или по клиническим показаниям и включает в
себя:
• Оценку жалоб пациента в динамике
• Физикальное обследование
• Лабораторное обследование (общий анализ крови, биохимический анализ крови)
• Визуализирующие методы (КТ органов грудной клетки, КТ головного мозга)
При прогрессировании заболевания проводят смену препаратов.

16. Побочные эффекты таргетной терапии

Побочные эффекты таргетной терапии развиваются из-за блокады сигнальных путей или
мишеней, которые определяют противоопухолевый эффект, или из-за действия препаратов на
другие мишени.
• Наиболее частыми осложнениями ингибиторов тирозинкиназ EGFR являются кожные и
желудочно-кишечные. EGFR участвует во многих физиологических процессах кожи и
слизистых, включая стимуляцию роста и регенерации эпителия.
• Для ингибиторов ALK аиболее характерна желудочно-кишечная токсичность. Для
кризотиниба и церитиниба, в частности, характерна кардиотоксичность. Также
специфическими побочными эффектами кризотиниба являются гипогонадизм , зрительные
нарушения, синдром задержки жидкости.
• Моноклональные антитела способны повысить эффективность стандартной химиотерапии,
однако добавление бевацизумаба повышает риск побочных эффектов, к которым относятся
тромбоэмболические осложнения, гипертензия, протеинурия, геморрагический синдром.

17. Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы ТК EGFR могут повысить экспозицию субстратов BCR, к которым
относятся некоторые ингибиторы ГМГ-КоА редуактазы, в том числе широко
применяемый розувастатин.
• Ингибиторы ТК EGFR могут также повысить экспозицию субстратов P-gp, к которым
относятся широко используемые в кардиологической практике прямые
пероральные антикоагулянты (дабигатран), сердечные гликозиды (дигоксин),
некоторые гипотензивные препараты (алискирен).
Таким образом, пациенты с НМРЛ и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией
должны регулярно наблюдаться у кардиолога с целью предупреждения развития
осложнений таргетной терапии и своевременной коррекции терапии сопутствующих
заболеваний.

18. Перспективы таргетной терапии

Несколько новых лекарственных препатов для лечения НМРЛ изучаются в клинических исследованиях,
включая таргетную терапию и иммунотерапевтические препараты.
Лорлатиниб является таргетным препаратом, который недавно был одобрен в Европе для лечения ALKположительного метастатического НМРЛ после лечения одним или несколькими ингибиторами ALK.
Другой таргетный препарат – дакомитиниб, был недавно одобрен для лечения локально
распространенного или метастатического НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями в первой линии.
Клинические исcледования также исследуют различные комбинации существующих препаратов.
Например, в то время как атезолизумаб в настоящее время используется для лечения НМРЛ во второй
линии, недавно он продемонстрировал эффективность в качестве лечения в первой линии
метастатического не плоскоклеточного НМРЛ в сочетании с химиотерапией, бевацизумабом и
химиотерапией, а также и при плоскоклеточном НМРЛ в комбинации с химиотерапией.
Эрлотиниб также оказался перспективным в качестве неоадъювантного лечения при местнораспространенном EGFR-мутированном НМРЛ.

19. Недостатки таргетной терапии

Высокая стоимость обследования
Высокая стоимость лечения
«Ускользание» опухоли от действия препарата с течением времени
Побочные эффекты, в том числе увеличение риска возникновения ЗНО
других локализаций

20. Преимущество таргетной терапии

Бóльшая эффективность при лечении рака лёгкого в сравнении со
стандартной химиотерапией
Низкая токсичность в сравнении со стандартной химиотерапией