Основы токсикокинетики

1. ОБЩАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

Основы
токсикокинетики

2.

Токсикокинетика – влияние организма на
токсическое ве-во
Изучает вопросы всасывания, распределения,
депонирования, превращения и выведения
токсических ве-в из организма.

3.

Все токсикокинетические процессы в
организме (всасывание с места
проникновения в организм,
распределение, метаболизм, выведение)
связаны с проникновением – переносом
- ве-в через клеточную
(цитоплазматическую) мембрану

4. Перенос ксенобиотиков (КБ) в организме (механизмы транспорта)

Пассивная диффузия в липидах и
фильтрация (водная диффузия)
Облегченная диффузия в липидах
Активный перенос
Микровезикулярный транспорт
(пиноцитоз)

5. Водная диффузия, фильтрация (детерминанты переноса)

Физико -химические свойства КБ
(растворимость в воде и липидах, м.м.,
степень ионизации, связь с биополимерами)
Структура барьеров
Градиент концентрации
Скорость кровотока

6. Структура барьеров лимитирующий фактор – поры, их размеры и количество

Эпителиальные покровы (слизистая ЖКТ, полость
рта и др.) – проницаемы только для очень малых
молекул, таких как Li, метанол.
Капилляры – фильтруются и диффундируют вещества
с м.м. 20-30 тысяч.
Капилляры мозга – водных пор не имеют, кроме
гипофиза, эпифиза, area postrema, хориоидального
сплетения, медиальной возвышенности.
Плацента – водных пор не имеет.

7. ВЫВОДЫ:

1. Всасывание гидрофильных, ионизированных
веществ через эпителий слизистых оболочек
ограничено
2. Эти соединения могут свободно входить и
выходить из кровеносного русла по законам
диффузии (кроме…)
3. Их выведение осуществляется почками

8. Диффузия в липидах

Основной механизм переноса через клеточную мембрану
(эпителий, клетки органов - мишеней)
Осуществляется пассивно.
Движущая сила – броуновское движение молекул
Основные условия - растворимость в липидах
- градиент концентрации
Ограничения – очень низкая растворимость в воде (такие молекулы не
образуют общей фазы с водой вне мембраны)

9. ВЫВОДЫ:

1. Диффузии в липидах легко подвергаются
жирорастворимые неполярные вещества,
трудно – гидрофильные вещества и ионы
2. Жирорастворимые неполярные вещества
хорошо проходят через ГЭБ и плаценту
3. В почках они подвергаются обратной
реабсорбции в кровь

10. Степень ионизации (классификация токсических ве-в)

КБ(электролиты – слабые кислоты или основания),
которые могут быть электрически заряженными или
незаряженными в зависимости от рН окружающей
среды !!!
КБ электрически незаряженные вне зависимости от
рН среды
КБ с постоянным зарядом вне зависимости от рН
среды

11. Движение через мембраны веществ с переменной ионизацией в биосредах

Слабые кислоты :
Слабые основания:
НА А- + Н+
ВН+ В + Н+
В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной
среде – ионизация кислых соединений.
Также надо учитывать показатель рКа –отрицательный логарифм
константы ионизации (численно = рН, при котором
ионизированна 50% молекул соединения)
Уравнение Гендерсона-Гассельбаха:
протонированной формы
pKa - pH = log -----------------------------------непротонированной формы

12. Например:

Для ацетилсалициловой кислоты pKa =3,5.
Можно предположить, что при рН 4,5 ацетилсалициловая кта будет мало диссоциировать, однако подставив
значения в формулу мы получаем следующее
Следовательно, при рН 4,5 ацетилсалициловая к-та почти
полностью диссоциирована

13.

Зависимость степени ионизации от разности
pKa – pH для кислот и оснований
дефицит протонов
% ионизации
Избыток протонов
кислота
50%
основание
-2
-1
0
+1
+2
pKa – pH

14. рКа лекарственных веществ

Лекарственное вещество
рКа
Слабые кислоты
Ампициллин
Ацетилсалициловая кислота
Парацетамол
Фенитоин
Фенобарбитал
Фуросемид
2,5
3,5
9,5
8,3
7,4
3,9
Слабые основания
Атропин
Диазепам
Кодеин
Хлордиазепоксид
Хлорпромазин
Эфедрин
9,7
3,3
8,2
4,6
9,3
9,6

15.

Облегченная диффузия (мембраны 2-го типа)
Осуществляется транспортными системами по градиенту концентрации, без
затрат энергии
Холин, вит. В12, рибофлавин, тиамин,
некоторые четвертичные катионы с маленькой м.м. в нейронах
Активный транспорт (мембраны 3-го типа:)
Осуществляется специальными транспортными системами с затратой энергии
- Na+, К+ , Fe, Ca, глюкоза, галактоза, аминокислоты в ЖКТ
- всасывание и выведение ионизированных веществ в почечных
канальцах
- накопление йода щитовидной железой
- перенос анионов в кишечном эпителии
- противоопухолевые препараты (6-меркаптопурин, 5-фторурацил,
циторабин)
Пиноцитоз - транспорт макромолекул:
белков, жирных кислот, жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К)

16.

Основные факторы, влияющие на
перенос веществ в организме.
1. Свойства вещества: - растворимость в Н2О\ липидах
- ионизация
- молекулярная масса
- взаимодействие с биополимерами
2. Градиент концентрации
3. Скорость кровотока (скорость перфузии органов)
4. Площадь поверхности переноса (легкие> кишечник > желудок)
5. С повышением рН всасывание оснований увеличивается, а кислот
снижается. При независимой от рН ионизации (тубокурарин) скорость
всасывания при изменении рН не изменяется
6. Влияние рН на экскрецию в почках обратно

17.

ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕ-В В
ОРГАНИЗМ
Скорость абсорбции зависит от способа
поступления токсического ве-ва в
организм
Внутривенный >легочный> внутрибрюшинный
>внутримышечный> пероральный> перкутанный
Обусловлено разницей в физико-химичских
характеристиках и строении защитных барьеров

18.

ГЛАВНЫЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ
ТОКСИКОКИНЕТИКИ
Всасывание
(абсорбция)
биодоступность
Распределение
выведение
(метаболизм)
объем распределения
Cl, Kel, t½

19.

Биодоступность – количество
неизмененного вещества, попавшего в
общий кровоток, в процентном
отношении к введенному количеству.
AUC per os
F = ---------------- х 100%
AUC в/в

20.

Биодоступность (F) -
определяет полноту и
скорость поступления вещества в организм
(кровоток) при внесистемных способах введения.
C
конц.
Cmax
1 в/в
AUC per os
2 per os
F=
----------------
<1
AUC в/в
C
действ.
.
3 per os
t время

21.

Два вещества считаются
биоэквивалентными если они
обладают одинаковой
биодоступностью, одинаковым
пиком действия, характером и
величиной фармакологического
эффекта.

22.

Составляющие биодоступности:
скорость всасывания (Cmax, Tmax, Cmax/AUC)
полнота всасывания
пресистемная элиминация
При парентеральных способах введения - F = 100%
Препараты с F > 70% относятся к средствам с высокой
биодоступностью
F < 30% - ?

23. АБСОРБЦИЯ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ

Наиболее важные токсины животных абсорбируются перорально
или через кожные покровы.
Перед попаданием в большой круг кровообращения токсин
должен пройти через несколько защитных барьеров (рис 1).
Просвет желудочно-кишечного тракта сообщается с внешней
средой.
Неполярные (липидорастворимые) соединения абсорбируются
более активно, чем полярные субстанции
Общими принципами абсорбции полярных токсинов являются:
- слабые кислоты абсобируются из желудка,
- слабые основания абсорбируются из тонкого кишечника.

24. Рисунок 1. Защитные барьеры, препятствующие всасыванию токсина в кишечнике.

Для того чтобы достичь органа-мишени, токсин, попавший в просвет желудочнокишечного тракта, должен пройти через клеточные мембраны эпителиальных клеток
кишечника (А); тканевую (интерстициальную) жидкость (1); мембраны эндотелиальных
клеток капилляров (В); плазму портального кровотока (2); мембраны эндотелиальных
клеток капилляров (С); интерстициальную жидкость (3); клеточные мембраны
гепатоцитов (D); интерстициальную жидкость (4); мембраны эндотелиальных клеток
капилляров (Е); плазму каудальной полой вены и большого круга кровообращения (5);
мембраны эндотелиальных клеток капилляров (F).
Д.Д.Роудер 2003

25. АБСОРБЦИЯ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ

Любая субстанция, абсорбированная из желудочно-кишечного тракта,
сначала попадает в печень. Этот процесс называется «эффектом
первого прохождения (first-pass effect)»;
- детоксикация,
- образование химически активных метаболитов.
Пассивная диффузия является основным механизмом абсорбции
токсинов из желудочно-кишечного тракта через клетки эпителия.
Некоторые токсины абсорбируются в желудочно-кишечном тракте
посредством эндогенной системы транспорта (например, железо,
таллий, холекальциферол, свинец).
Абсорбция токсинов в желудочно-кишечном тракте зависит от
возраста животного:
- новорожденные животные имеют слабый защитный барьер в
желудочно-кишечном тракте.

26. АБСОРБЦИЯ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ

Абсорбция токсинов в желудочно-кишечном тракте зависит от
вида животного:
- различные значения pH: в рубце — более щелочная среда, в
однокамерном желудке — более кислотная среда, буферное
действие слюны, в больших количествах вырабатываемой
жвачными животными,
- анатомические различия: жвачные животные: рубец служит
резервуаром, в жидкости которого токсин растворяется,
связывается с протеинами, за счет чего увеличивается время
прохождения его по пищеварительному тракту; у животных с
однокамерным желудком время прохождения по
пищеварительному тракту сокращается.

27. ВСАСЫВАНИЕ ЧЕРЕЗ КОЖУ

Всасывание через кожу является обычным способом воздействия
токсинов на животных.
Кожа является хорошим барьером вследствие:
- кератинизации поверхностных слоев кожи, отсутствие сосудов в
эпидермисе,
- нескольких слоев клеток эпидермиса.
Эффективность защитного барьера кожи снижается вследствие:
- ссадин и царапин,
- гидратации,
- воздействия органических растворителей, входящих в состав
инсектицидных препаратов.
Пассивная диффузия является основным механизмом транспорта
токсинов через кожу.

28. ВСАСЫВАНИЕ ЧЕРЕЗ КОЖУ

Роговой слой (stratum согneum) снижает скорость абсорбции
токсинов.
Абсорбция по стержням волос и фолликулам является:
- более быстрой, чем транскожная абсорбция,
- количественно менее значимой.

29. АБСОРБЦИЯ ЧЕРЕЗ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ

Пассивная диффузия является основным механизмом абсорбции в
дыхательных путях.
Дыхательная система является основным путем воздействия ядовитых
газов, таких, как: окись углерода, сероводород, двуокись азота,
двуокись углерода, газообразный цианид.
Абсорбция происходит только в узкой части дыхательных путей и
альвеолах.
Альвеолы характеризуются:
- огромной площадью поверхности,
- разветвленной сосудистой системой,
- незначительным количеством барьеров, препятствующих абсорбции.

30. АБСОРБЦИЯ ЧЕРЕЗ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ

Факторы, воздействующие на абсорбцию в дыхательных путях:
- растворимость токсина,
- его форма (пары или частицы),
- размер частиц.
Размер частиц и их положение на поверхности дыхательных путей:
- более 5 микрон — воздействие на слизистую оболочку носоглотки,
- 2—5 микрон — отложения в трахеобронхеальном дереве,
- менее 1 микрона — проникновения в альвеолы, где могут быть
абсорбированы.

31. Распределение

После попадания в организм токсин должен достичь
мишени.
Распределение токсинов зависит от следующих факторов:
- орган перфузии;
- растворимость в жирах;
- способность связывания с протеинами: протеинами
тканей, протеинами плазмы крови;
- сродство токсина к тканям;
- специализированные барьеры.

32. Распределение перфузия органов

Чем сильнее перфузия (кровоток), тем больше
вероятность воздействия токсина на
чувствительную ткань.
Органы с хорошей перфузией (почки, печень,
мозг, сердце).
Средняя перфузия: скелетная мускулатура.
Низкая (скудная) перфузия: жировая ткань, кости.

33. Распределение связывание с протеинами

Степень связывания токсина с протеинами обратно
пропорциональна их количеству в свободном состоянии.
После связывания токсина с протеинами плазмы крови
он, как правило, инертен.
Связанный токсин не может фильтроваться в почках.
Токсин, связанный с протеином, может быть замещен
другим токсином или лекарственным средством.

34. Распределение сродство с тканями

Различные токсины воздействуют, главным
образом, на определенные ткани.
Токсин может накапливаться в этих тканях.
- Свинец, подобно кальцию, концентрируется в
костях.
- Инсектициды на основе хлорированных
углеводородов в большей степени
концентрируется в жировой ткани.

35. Распределение специализированные барьеры

Русла некоторых капилляров обладают свойствами,
препятствующими всасыванию токсинов.
ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР
Является серьезным препятствием для полярных субстанций.
Препятствует попаданию токсинов и лекарственных средств в
центральную нервную систему.
Содержит астроциты, плотно окружающие капилляры.
Пример. Как правило, ивермектины безопасны для млекопитающих, поскольку не
способны проходить через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на
нейронные рецепторы гамма-аминомасляной кислоты. Исключение составляют собаки
породы колли, у которых этот барьер, по-видимому, менее надежен, следствием чего
является повышенная чувствительность этой породы к ивермектинам.

36. Распределение специализированные барьеры

ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР
Содержит несколько слоев клеток, разделяющих кровеносную
систему матери и плода.
Существуют видовые различия, связи плаценты с маткой у разных
видов животных.

37. Распределение в организме

Универсальная особенность – неравномерность распределения
Отсеки распределения:
1. Внеклеточное пространство (плазма, межкл. жидкость)
2. Клетки (цитоплазма, мембраны органелл)
3. Жировая ткань
4. Костная ткань
Лиганды:
- рецепторы
- белки крови (альбумины, гликопротеиды)
- белки тканей
- полисахариды межуточной ткани
- нуклеопротеиды

38.

Детерминанты распределения
в организме:
• Свойства вещества
• Структура барьеров
• Кровоток
• Взаимодействие с лигандами

39.

Объем распределения (Vd) –
кажущееся
водное пространство, которое должен занять
препарат при концентрации, равной концентрации его
в плазме.
Единицы измерения: л(мл) или л/кг
Метод определения Vd:
Пример: Определить объем распределения антипирина, если
при его внутривенном введении в дозе 1г (D) в плазме крови
создалась концентрация(Co) 25 мкг/мл.
D
1г
Vd = ------ = ---------- = 40л
Co
25 мкг/мл

40.

Вода тела (60% массы)
в организме распределяется следующим образом:
V(л)
Внеклеточная жидкость
13-16
Интерстициальная жидкость
10-13
Плазма
3
% веса тела
18-22
14-18
4
Трансклеточная Н2О
(секреты)
0.7-2
1-3
Общая Н2о тела
40-46
55-65

41.

Варианты объёма распределения
доза
Vd = D/C = VH2O (Vd I)
доза
Vd = D/C < VH2O (Vd II)
доза
Vd = D/C > VH2O (Vd III)

42.

Варианты объема распределения:
1-й вариант:
Vd = V H2O (пример с антипирином) означает, что препарат
равномерно распределяется в водных отсеках.
Клиническое значение:
• дозирование препарата должно осуществляться с учетом
массы тела
• в случае передозировки препарата (отравлении такими
ве-вами) объективным диагностическим критерием
служит определение его содержания в плазме крови
• гемодиализ при интоксикациях – эффективная мера
• на доклиническом этапе нет смысла проводить
исследования по его накоплению в различных органах и
тканях

43.

Варианты объема распределения:
2-й вариант:
Vd < VH2O – секвестрация в плазме и межклеточной
жидкости
Клиническое значение:
дозирование препарата осуществляется
относительно «идеальной массы тела» без учета
излишков веса
интоксикации препаратами с очень маленьким
объемом распределения редки.

44.

Варианты объема распределения:
3-й вариант:
Vd > VH2O – секвестрация в тканях ( депонирование, в
частности)
Клиническое значение:
• дозирование препарата осуществляется с учетом массы
тела
• в случае интоксикации определение его концентрации в
плазме крови не является объективным критерием
• гемодиализ неэффективен
• препараты способны к материальной кумуляции
• доклинические исследования должны включать
эксперименты по «поиску» мест депонирования препарата

45.

Фармакокинетические модели
доза
водные
отсеки
элиминация
1. Однокамерная
модель
• Двукамерная (2-частевая)
модель
секвестрация
в ткани

46. Факторы, влияющие на Vd

1.На скорость распределения:
- проницаемость мембран
- скорость кровотока
центральная камера: кровь и хорошо кровоснабжаемые
органы(почки, мозг, легкие, надпоч., печень, сердце, селезенка,
ЩЖ)
периферическая камера: мышцы, слизистые обол.,кожа,
жировая, костная ткани, волосы, ногти
2. На степень распределения:
- липофильность/гидрофильность
- степень ионизации
- степень связывания с белками крови
- внутриклеточное связывание

47. ЭЛИМИНАЦИЯ

48. Пути элиминации

Моча
Кал
Желчь
Выдыхаемый воздух
Молоко
Слюна

49. ЭЛИМИНАЦИЯ основные термины

Элиминация: сочетание процессов метаболизма и
выведения токсинов.
Клиренс (коэффициент очищения): объем крови или
плазмы, очищаемой от токсина за единицу времени.
Полный клиренс организма: объем крови или
плазмы, освобождаемой от токсина посредством
всех процессов элиминации за единицу времени.

50. ЭЛИМИНАЦИЯ основные положения

Клинически значимыми путями элиминации
являются выведение токсинов с мочой и калом.
Изменение pH или общего количества проходящей
жидкости может вызвать изменения времени
нахождения токсина в организме.
Поддерживающая терапия и применение
противоядий может изменить эти процессы
элиминации.

51.

Выведение с мочой
(Почечный клиренс)
Механизмы:
• фильтрация ( м.м.< 65000)
• активная секреция в проксимальных
канальцах
• реабсорбция

52.

Почечный клиренс
Фильтрация – основной механизм выведения
фильтруются не связанные с белками токсины.
Зависит от фильтрационной способности почек и
кровотока
Лимитирующий фактор – размер молекул (м.м. не более
65000)
Скорость фильтрации оценивают по клиренсу
креатинина (норма – 120 мл/мин)
Гемодиализ «воспроизводит» процесс гломерулярной
фильтрации

53. Почечный клиренс

Секреция
осуществляется в проксимальных тубулах с
участием переносчиков
энергозависима ( активный процесс) против
градиента концентрации
эффективна для ионизированных соединений
конкуренция за переносчики между веществами
угнетается ингибиторами энергетического обмена
лимитируеися возможностями транспортных
систем
об участии канальциевой секреции судят по
влиянию пробеницида на ф/кинетику исследуемого
средства

54. Почечный клиренс

Реабсорбция
осуществляется в дистальных канальцах
реабсорбируются неполярные
липофильные вещества
важное значение играет рН мочи
С изменением pH мочи — изменяется процесс выведения
токсинов в ионном состоянии:
- слабые кислоты диффундируют в щелочную мочу,
- слабые основания диффундируют в кислотную
мочу.

55. Выведение с калом

Важный путь выведения токсинов, поступивших в организм оральным
путем.
Выведение токсинов с калом вследствие недостаточной абсорбции
желудочно-кишечным трактом.
Усиление выведения токсинов с калом может происходить за счет
следующих процессов:
- поступления в организм оральным путем и отсутствия абсорбции,
- поступления в желудочно-кишечный тракт с желчью, слюной,
секрецией поджелудочной железы и т.д.
В клинических условиях элиминацию можно усилить за счет
применения:
- слабительных средств,
- промывания кишечника,
- применения активированного угля и др. сорбентов.

56.

Печеночный клиренс
Включает два процесса:
А. метаболизм (биотрансформация) , химические превращения
Б. выделение нетрансформированных веществ в желчь
А.Метаболизм
Цель:превращение неполярных ( чужеродных) веществ в полярные
2 фазы метаболизма:
1-я фаза
• окисления
• восстановления
• алкилирования и деалкилирования
• гидролиза
• дезалкилирование
эпоксидация
Участник –цитохром системы Р446 -455
2-я фаза
- реакции синтеза
- требуют энергии
- химические процессы:
глюкоронидация, сульфатация, конъюгирование глютатиона, ацетилирование, метилирование

57. Печеночный клиренс (продолжение)

Б.Секреция токсинов в желчь
Механизмы транспорта
- простая диффузия
- активный транспорт (в меньшей степени)
Путь выведения токсинов с большим молекулярным весом:
молекулярный вес более 325,
пример: ивермектин выводится, главным образом, с желчью.
Факторы, влияющие на экскрецию токсинов в желчь:
- высокая м.м. (> 250000 )
- состояние функции печени и ЖВП
- связь с биополимерами печеночной клетки
- скорость печеночного кровотока
Секретируются: кислоты, основания, неионогенные вещества
Энтерогепатическая рециркуляция

58. Выведение с молоком

Может вызывать токсикоз у молочных
животных (в период лактации).
Может представлять опасность для
здоровья человека
Возможно попадание в молоко токсинов в
ионном состоянии, поскольку pH молока
ниже pH сыворотки крови,
Жирорастворимые токсины могут
проникать в молоко из крови с жиром.
(ДДТ, ПХБ, ПББ)

59. Элиминация через дыхательные пути

Основной механизм — диффузия.
Таким путем удаляются газы.
Скорость удаления через дыхательные
пути обратно пропорциональна
растворимости газов в крови.

60. Математическое описание процессов элиминации

61.

Элиминация токсических веществ
Клиренс - отношение скорости элиминации (всеми
доступными путями) к концентрации вещества в
биологических жидкостях (плазме)
Клиренс - константа, индивидуальная для каждого вещества
V элимин.
к-во/ время
объем
Cl = ---------------= -------------------------- = ------------------- = мл/час (л/час)
концентр.
к-во/объем
время
Клиренс – объем распределения, освобождающийся от вещества за
единицу времени.
Клиренс – главный параметр для управления режимом дозирования ЛС
Клиренс аддитивен: Clобщ. = Clпоч. + Clпеч. + CL др.

62. Основные показатели элиминации (продолжение)

Константа элиминации вещества (Кel)- доля
вещества, элиминирующая в единицу времени
Cl
мл
доля
Кel = —— =------------ = -------Vd
мин ·мл
мин
Период полувыведения (t½ ) – время, за которое
концентрация препарата снизилась вдвое
Ln2 0,693
0,7
0,7Vd
Кel = ----- = ------- = ------t½
t½
t½
t½ = ------Cl

63. Клиническое значение t½

Служит для определения интервала
дозирования препаратов
Можно прогнозировать время наступления
эффекта при назначении ПД препарата
Служит ориентиром для установления
времени прекращения действия и
выведения препарата из организма

64. Основные сценарии элиминации (итог):

1.
2.
3.
Гидрофильные соединения выводятся почками в
неизмененном виде
Липофильные полярные соединения – выводятся с
желчью в кишечник. Могут подвергаться
энтерогепатической циркуляции
Липофильные неполярные соединения –
реабсорбируются в почках, поступают в кровоток
и подвергаются печеночному метаболизму,
приобретая гидрофильные свойства, чтобы
выделиться почками

65. КИНЕТИКА НУЛЕВОГО ПОРЯДКА

Характерна только для некоторых веществ:
этанол, метанол, этиленгликоль, аспирин;
скорость выведения не зависит от концентрации
токсинов в сыворотке крови;
линейная или сетчатая диаграмма зависимости
концентрации вещества в сыворотке крови и его
выведения;
постоянная скорость выведения; в единицу
времени из организма выводится одинаковое
количество токсина, (например, в течение 1 часа
выводится 25 мкг).

66. КИНЕТИКА ПЕРВОГО ПОРЯДКА

Характерна для большинства веществ;
количество выведенного вещества пропорционально
концентрации токсина в организме в любой момент
времени: скорость выведения уменьшается при снижении
концентрации токсина,
в единицу времени выводится один и тот же объем (одна и
та же часть) токсина :
например, каждые четыре часа выводится 7,25% токсина.
период полувыведения токсина не зависит от дозы;
линейная или полулогарифмическая зависимость.