Конституция и реактивность организма ребенка

1.

Лекция № 5
2 часа
Конституция и реактивность организма
ребенка
Доцент Сергеев Ю.С.

2.

Содержание
Введение
1.Конституция и реактивность в онтогенезе
2.Понятия «диатез» и «предрасположенность»
3.Мультифакториальная патология
Заключение

3.

М.С.Маслов. 1926 г.

4.

Введение
«Есть еще что-то в организме каждого индивида,
что, присоединяясь к патогенному моменту,
трансформирует болезнь, выявляет ее в
совершенно особой индивидуальной форме. Эти
замечания справедливы не только по отношению
к сильным болезнетворным агентам, но и к
нормальным физиологическим раздражениям».
И далее: «Это свойство организма …придавать
(заболеванию) индивидуальный характер есть
конституция организма» [М.С.Маслов. Учение о
конституциях и аномалиях конституции (диатезах) в
детском возрасте и их биологическом и патологическом
значении. Л.,1924 г.]

5.

А.И.Клиорин, В.П.Чтецов. Л., «Наука», 1979 г.

6.

1. Конституция и реактивность в
онтогенезе
Конституция организма (Body Constitution)
Комплексная морфологическая и
функциональная характеристика организма,
включающая активность метаболических
процессов, тип и степень реакций на различные
воздействия, а также подверженность и,
соответственно, резистентность организма к тем
или иным патологическим процессам.
Это совокупность морфологических и
функциональных конституциональных признаков
индивида

7.

1. Конституция и реактивность в
онтогенезе
Конституциональные признаки должны быть:
Существенными. Надежно характеризовать важные
свойства организма
Стойкими. На протяжении онтогенеза не меняться
у индивида. Вместе с тем, характер реакции на
изменение среды также может быть
конституциональным признаком человека
Межиндивидуально значительно отличимыми, т.е.
отчетливо различаться у разных индивидов

8.

1. Конституция и реактивность в
онтогенезе
Конституциональные признаки (примеры)
• Особенности психической деятельности
(личностные характеристики)
• Характер тканевого дыхания (степень потребления
кислорода)
Специфика функционирования ВНС
(соотношение симпатического/парасимпатического
тонуса)
• Особенности телосложения (степень развития
костного, мышечного и жирового компонентов сомы)

9.

1. Конституция и реактивность в
онтогенезе
Примеры не конституциональных признаков
(кондиции, состояния)
Однократно определенные показатели:
• содержание лейкоцитов в периферической
крови
• характеристики гемодинамики (ЧП, АД)
• параметры физического и нервно-психического
развития ребенка
• эмоциональное состояние индивида
• прочие

10.

Биологическое содержание термина
«конституция»
1. Реактивность организма является
«функциональной» составляющей
конституции организма
2. Конституция, в отличии от термина «типы
конституции», - всегда понятие
индивидуальное
3. Конституция – это фенотип,
формирование и модификация которого
происходит в процессе онтогенеза

11.

Биологическое содержание термина
«конституция»
Реактивность организма - это
способность организма отвечать
определенным образом на различные
воздействия. Эта клиническая
характеристика конституции применима как
для описания подверженности, так и
устойчивости (резистентности) организма к
различным патологическим процессам

12.

Биологическое содержание термина
«конституция»
Конституция - понятие индивидуальное и
характеризуется выражением: «Все мы
разные»
Тип конституции – понятие
объединительное, классификационное.
Обобщает индивидов в типы по сходству тех
или иных конституциональных свойств
организма – «Несмотря на то, что мы все
разные, между нами много общего»

13.

Биологическое содержание термина
«конституция»
Примеры конституциональной типологии
• Типы ВНД, личности (различные
классификации: Павлова, Юнга и др.)
• Типы тканевого дыхания:
- аэроб
- анаэроб
• Типы ВНС:
- симпатикотония
- ваготония
- эйтония
• Типы телосложения (различные
классификации: Черноруцкого, Кречмера, ШтефкоОстровского и др.)

14.

Биологическое содержание термина
«конституция»
Конституция человека – это фенотип,
формирование и модификация которого
происходит в процессе онтогенеза, начиная с
зиготы, т.е. с момента образования генома
будущих клеток организма (генотипа)

15.

Схема формирования конституции
норма реакции
ФЕНОТИП
Факторы
внешней
среды
Факторы
внешней
среды
ГЕНОМ,
ЭПИГЕНОМ

16.

2. Понятия «диатез» и
«предрасположенность»
2 типа предрасположенности:
Диатез (Diathesis, Disease Susceptibility, подверженность,
восприимчивость к болезни)
Генетическая предрасположенность к
болезни (Genetic Predisposition, Genetic Susceptibility)

17.

Диатез
Диатез - конституциональная повышенная
восприимчивость индивида к определенным
заболеваниям, связанная с особой
реактивностью тканей на внешние стимулы
(раздражители)
Диатез – это предрасположенность к
заболеванию на фенотипическом (клеточном,
тканевом, органном, организменном) «уровне»

18.

Диатез
Примеры предрасположенности на
фенотипическом уровне
Ассоциация с клеточными белками HLA:
спондилоартрит с HLA-B27
целиакия с HLA-DQ8 и HLA-DQ2
Тканевая предрасположенность:
злокачественный рост слизистой ткани с
метаплазированными клетками (карцинома желудка)
Восприимчивость на органном уровне:
• склонность к рецидивам пиелонефрита при аномалиях
развития мочевыделительной системы
Организменная предрасположенность:
• связь некоторых заболеваний с типами конституции

19.

Варианты диатезов (аномалий
конституции)
Экссудативно-катаральный
Аллергический
Лимфатико-гипопластический
Нейроартритический

20.

Варианты диатезов
Перечисленный круг диатезов (аномалий
конституции) в настоящее время имеет
преимущественно историческое значение
Для возникновения (манифестации) любого
мультифакториального заболевания (МФЗ)
необходима предрасположенность (диатез).
МФЗ составляют > 90% всей патологии
человека
«Сколько МФЗ - столько и диатезов»
Любой диатез не является нозологической
формой. Это не клинический диагноз, а только
предрасположенность к болезни, которая
может реализоваться, а может и нет

21.

Генетическая предрасположенность к
болезням
Латентная, т.е. выявляемая только генетическим
скринингом, предрасположенность к болезням
полигенной природы (мультифакториальным
заболеваниям). Эта восприимчивость может
реализоваться в результате действия внешних
факторов, а также манифестироваться при
определенных состояниях организма.
Диагностика генетической предрасположенности
является частью современного направления
предиктивной медицины- «геномной медицины»
(медицинская геномика)

22.

Генетическая предрасположенность к
болезням
Актуальные направления геномной медицины:
• С помощью ДНК-диагностики выявление генов
предрасположенности к полигенным
заболеваниям
• При выявление таких генов проведение ранней
специфической профилактики уже на ранних
этапах онтогенеза
• Подбор и проведение индивидуальной терапии
при манифестации этих болезней с учетом
выявленных генов
• Планирование семьи

23.

Генетическая предрасположенность к
болезням
Клинические примеры
Полиморфизм генов LDLR, APOB, ARH, ABCG5, ABCG8,
PCSK9 связан с резким повышением
сывороточного уровня липопротеидов низкой
плотности (ЛНП) – главного «виновника»
ранней ИБС
Наоборот, полиморфизм генов MTP, APOB, и PCSK9
ассоциируется с очень низким уровнем ЛНП,
обеспечивающим значительное снижение
риска развития ИБС

24.

Генетическая предрасположенность к
болезням
Клинические примеры
Выявление мутаций в генах BRCA1 и BRCA2
свидетельствует о:
60-85% риске развития рака молочной железы
у женщины до 55-летнего возраста
(популяционный риск = 5-7%)
30-60% вероятности развития рака яичников
(популяционный риск = 1%)

25.

3. Мультифакториальная патология
Классификация патологии человека по
соотношению наследственности и среды
Патология
человека
Средовая
Мультифакториальная
Наследственная

26.

3. Мультифакториальная патология
Средовая (однофакторная) патология.
Заболевания, возникающие только под
воздействием внешнесредовых факторов, без
участия геномных воздействий:
Инфекционные и паразитарные болезни
Дефицитные заболевания
Травмы, отравления и результат других
воздействий внешней среды

27.

3. Мультифакториальная патология
Наследственная (однофакторная)
патология. Болезни, возникающие только в
результате геномных поломок, т.е. без участия
внешних (экологических) воздействий:
Хромосомные заболевания
количественные хромосомные изменения
структурные перестройки хромосом
Моногенные болезни
• с менделирующей передачей
с неменделирующим наследованием

28.

Общие свойства однофакторных
заболеваний (средовых и наследственных)
• Этиологический фактор должен:
- присутствовать во всех случаях данного
заболевания
- не встречаться у здоровых лиц и у больных с
другой патологией
- быть единственным и достаточным для
манифестации данной нозологии
- вызывать данное заболевание в эксперименте
• Прослеживается закономерность «дозаэффект»

29.

Клинический пример: вирус Эпштейна –Барр (ВЭБ)
Заболевание: инфекционный мононуклеоз (ИМ).
Эпидемиология: 45 случаев на 100000 населения в год
(данные США)
ВЭБ Обнаруживается только у 90% больных, в 10%
случаев ИМ вызывается другой инфекцией, в частности,
цитомегаловирусной (ЦМВ)
К 5-летнему возрасту 50% жителей США инфицируется
ВЭБ, к 25 годам – 90%. 95% взрослого населения носители ВЭБ
ВЭБ тесно ассоциируется с другой патологией некоторыми злокачественными
лимфопролиферативными состояниями, а у жителей
Африки – злокачественной лимфомой Беркитта

30.

«Истинно» однофакторные заболевания
(средовые и наследственные)
Некоторые инфекционные болезни с
высоким индексом контагиозности
Хромосомные, а также некоторые
моногенные заболевания с полной
пенетрантностью
Дефицитные состояния с выраженной
субстратной недостаточностью
Травмы, отравления и результат других
чрезмерных воздействий внешней среды

31.

Классификация патологии человека
Патология
человека
Средовая
Мультифакториаль
ная
Наследственная

32.

Мультифакториальные заболевания
Синонимы:
Многофакторные заболевания
Полигенно обусловленные болезни (заболевания
полигенной природы)
Заболевания с наследственной
предрасположенностью (болезни
предрасположения)
Болезни с семейной предрасположенностью
(семейные заболевания)

33.

Общие положения
МФЗ - заболевания, возникающие в
результате сложного взаимодействия
генетических, эпигенетических и факторов
внешней среды (экологических).
Обязательным и определяющим условием для
их развития является наличие разной степени
выраженности (наследуемости) генетической
предрасположенности. Составляют более 90%
всей патологии человека. 10% населения
земного шара страдает тем или иным МФЗ

34.

Показатель наследуемости
мультифакториальная
средовая
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
наследственная
0,7
0,8
0,9
1
Наследуемость - доля генетического вклада в общую
детерминированность заболевания (от 0 до 1)
Общая детерминированность: генетическая
составляющая + вклад внешней среды (всегда 1)
Средовые воздействия: 1 - наследуемость

35.

Генетические факторы
Полигенная система – это группа генов с
различной локализацией на ДНК со
сложными, еще точно не установленными,
механизмами взаимодействия, но дающие в
результате этого эффект – формирование
«критической» наследственной
предрасположенности, достаточной, при
соответствующем взаимодействии с
факторами внешней среды, для
потенциальной манифестации того или
иного МФЗ

36.

Генетические факторы
Механизмы формирования
предрасположенности:
Аддитивный эффект генов
-кандидатов полигенной
системы (пороговый
эффект)
Эффект «главного» гена при
вспомогательной роли
генных сетей (генов модификаторов)

37.

Факторы внешней среды (экологические)
Стиль жизни (характер труда и отдыха, питания,
двигательная активность, вредные привычки,
взаимоотношения в семье, коллективе и пр.)
Инфекционные инвазии
Химические и иммунные воздействия
(ксенобиотики, ирританты, аллергены, вакцины и
другие раздражители)
Физические (климатические) факторы
Прочие и неустановленные

38.

Клинические характеристики МФЗ
Обусловленные геномным влиянием
Обусловленные факторами внешней среды
Обусловленные комбинаторным эффектом
геномных и экологических факторов

39.

Обусловленные геномным влиянием
• Частота в определенных семьях превышает
популяционную
• Степень наследуемости варьирует не только
при различных заболеваниях, но при одном
и том же у разных индивидов
• При повышении степени наследуемости
повышается риск появления и более ранней
манифестации у потомства

40.

Обусловленные геномным влиянием
Пример: болезнь Крона
МФЗ с наследуемостью 0,48 (48%)
Может манифестировать в любом возрасте
(от грудного до пожилого возраста)
При первом проявлении болезни в возрасте:
• < 20 лет – семейная отягощенность
выявляется в 30% случаев
• 20 – 40 лет – в 18% случаев
• > 40 лет – только в 13%

41.

Обусловленные геномным влиянием
Чем выше популяционная частота
заболевания, тем больше роль внешней среды в
его возникновения и, наоборот
Пример:
• Популяционная частота пищевой аллергии = 35% (США, Европа), наследуемость = 0,6 (60%),
• Популяционная частота целиакии = 1%
(Европа, США), наследуемость = 0,7 (70%),
• Популяционная частота пищевой аллергии к
белкам арахиса = 0,4% (США), наследуемость =
0,8 (80%)

42.

Обусловленные геномным влиянием
Чем реже болезнь встречается в популяции, тем
выше степень повышения относительного риска
развития данного заболевания у потомства при
наличии этой патологии в семье и, наоборот
Пример:
• Популяционная частота пищевой аллергии (ПА) =
3-5%. Если ПА страдает один из родителей, то
вероятность подобного состояния у потомства =
30%. Относительный риск = 7 (7-кратное
возрастание вероятности)
• Популяционная частота целиакии (Ц) = 1%. При
наличии Ц у одного из родителей вероятность
подобного состояния у потомства = 30% .
Относительный риск = 30 (30-кратное увеличение
вероятности

43.

Обусловленные геномным влиянием
Наличие заболевания у более «резистентного»
пола повышает риск развития болезни у
потомства
Примеры:
Наличие МФЗ у отца или у матери:
язвенная болезнь - М:Ж = 4:1
мочекаменная болезнь - М:Ж = 3:1
желчнокаменная болезни - М:Ж = 1:4

44.

Обусловленные факторами внешней
среды
Не характерна свойственная средовой
патологии четкая закономерность «доза –
эффект», нередко прослеживается
закономерность – «длительность экспозиция –
эффект», например, влияние стиля жизни
Манифестация заболевания нередко
происходит в результате кратковременного
воздействия триггера (провокатора), например,
инфекции, стресса и т.п.

45.

Обусловленные комбинаторным
эффектом геномных и внешних
факторов
Генетические и внешнесредовые воздействия,
применительно к возникновению МФЗ, допустимо
обозначать термином «факторы риска»
Факторы риска – некоторые особенности
поведения или стиля жизни индивида,
экологические воздействия на него, а также его
врожденные или наследственные характеристики,
роль которых в возникновении патологии
установлена. Своевременная ликвидация этих
факторов способствует предупреждению развития
МФЗ

46.

Обусловленные комбинаторным
эффектом геномных и внешних
факторов
Этиопатогенетическая гетерогенность
Широкий клинический полиморфизм
Вариабельность степени тяжести патологии
Размывание границ между определением нормы
и патологии
Потеря дискретности между понятиями
«здоровье», «предболезнь» и «болезнь»

47.

Этиопатогенетическая гетерогенность
МФЗ
Многообразие и вариабельность механизмов
развития одного и того же заболевания у разных
индивидов
Одновременное (сочетанное, комбинаторное)
участие в патогенезе нескольких различных
этиологических факторов (факторы риска). Каждый
из этих факторов в отдельности не способен вызвать
болезнь
Облигатное участие в этих сочетанных воздействиях
генетической предрасположенности
«Сколько больных – столько и патогенетических
механизмов развития болезни предрасположения»

48.

Этиопатогенетическая гетерогенность МФЗ
Клинический пример (МФЗ)
Известно, что в формировании язвы 12-перстной
кишки (ЯБ) могут принимать участие десятки
различных экзогенных и эндогенных факторов
риска, в том числе, генетически обусловленные:
• Особенности стиля жизни индивида (режим и
характер питания, вредные привычки,
длительные психоэмоциональные воздействия и
т.д.)
• Личностные психологические характеристики
пациенты (повышенная тревожность, низкая
стрессоустойчивость и пр.)

49.

Этиопатогенетическая гетерогенность МФЗ
Клинический пример (МФЗ)
• Наличие хр. соматических заболеваний,
длительный прием ульцерогенных медикаментов
• Принадлежность к 0 (I)группе крови, дефицит
фукогликопротеидов и гликозаминов в слизи,
увеличение обкладочных клеток, повышенное
кислотообразование, высокая активность
пепсиногена-1 и прочие генетические
характеристики
• Инфицированию H. Pylori, предрасположенность
организма к персистированию данной инфекции

50.

Этиопатогенетическая гетерогенность МФЗ
Клинический пример (МФЗ)
Воздействие каждого из перечисленных
факторов в отдельности недостаточно для
развития ЯБ. Для возникновения ЯБ у
индивида необходим определенный набор
(комбинация) приведенных потенциальных
факторов риска (предикторов)
У разных больных эти обязательные для
развития болезни сочетания (комбинации)
могут существенно различаться как
качественно, так и количественно

51.

Этиопатогенетическая гетерогенность МФЗ
Клинический пример (МФЗ)
Качественная вариабельность – это участие в
возникновении патологии у разных индивидов
различного набора этиологических факторов,
например, H. pylori (+) и H. pylori (-)
Количественная вариабельность - это участие
в возникновении патологии у разных
пациентов однотипных факторов, но
различной интенсивности (экспрессии).
Например, гиперацидность может быть
выражена у одного индивида с ЯБ чрезмерно, а
у другого - умеренно

52.

Этиопатогенетическая гетерогенность МФЗ
Клинические примеры (ОФЗ)
Для ветряной оспы характерна
этиопатогенетическая однородность. Болезнь
появляется при проникновении HHV-3 в раннее не
иммунизированный организм. Возникновение
заболевание не зависит ни от генотипа, ни от
стиля жизни пациента, ни от других факторов
Возникновения синдрома Дауна (47, 21+) также не
зависит от комбинации различных этиологических
факторов. При наличии трисомии фрагмента
21q22 болезнь фенотипически проявляется всегда,
независимо от других воздействий, т.е. имеет
место этиопатогенетическая однородность

53.

Широкий клинический полиморфизм
МФЗ
Клинический полиморфизм - широкое разнообразие,
качественная и количественная вариабельность
клинических проявлений одного и того же
заболевания у разных пациентов, даже у членов
одной семьи. «Сколько больных – столько вариантов
течения заболевания»
Наличие клинического полиморфизма в
существенной степени затрудняет диагностику того
или иного МФЗ, особенно на ранних этапах
развития болезни

54.

Широкий клинический полиморфизм
МФЗ
Клинический пример (МФЗ)
Целиакия (популяционная частота ≈ 1%)
• Число описанных возможных клинических и
лабораторных проявлений около 100
• У разных больных число этих симптомов может
варьировать от единичных, например, только
задержка роста или анемия у одних, до присутствия
одновременно нескольких десятков разнообразных
проявлений целиакии - у других пациентов

55.

Широкий клинический полиморфизм
МФЗ
Клинический пример (МФЗ)
• Выраженность отдельных клинических проявлений
болезни существенно различается. Так, например,
степень анемизации может быть как умеренной (Hb
= 100 г/л), так и выраженной (Hb = 60 г/л) при
максимальной частоте встречаемости признаков со
средней степенью выраженности, например, при
Hb=70-90 г/л. Распределение количественной
изменчивости этих признаков имеет характер,
приближающийся к «нормальному» распределению
в популяции

56.

Широкий клинический полиморфизм
МФЗ (нормальное распределения признака )
. «Идеальная» кривая
распределения признака в
популяции образуется
только в случаях участия
большого количества
генов и различных
экологических факторов в
формировании этого МФ
признака. Таким образом
может ранжироваться
степень тяжести МФЗ (сл.
слайд)

57.

Широкий клинический полиморфизм МФЗ
(распределение по степени тяжести заболевания)
Наиболее часто встречаются
формы со средней степенью
тяжести– «купол» кривой
Гаусса (голубой цвет). Реже, но
с одинаковой частотой
встречаются легкая (слева) и
тяжелая (справа) формы –
красные участки кривой.
Субклиническая и крайне
тяжелая (фатальная)
клинические варианты
встречается одинаково редко
(желтые «хвосты»
нормального распределения )

58.

Широкий клинический полиморфизм
МФЗ
Клинические примеры (ОФЗ)
Синдром Дауна, Ветряная оспа
• «Набор» клинических проявлений при этих
заболеваниях у разных больных довольно
однотипен
• Больные очень «похожи друг на друга»
• Однотипность клинической картины
существенно облегчает диагностику болезни

59.

Размывание границ между понятиями
«норма» и «патология» при МФЗ
В случаях клинических признаков , имеющих
полигенную природу, в силу возможной их низкой
выраженности (субклинические проявления)
стираются границы между понятиями «норма» и
«патология»
Отсутствие дискретности между этими
состояниями при МФЗ может привести к
нивелированию и таких дефиниций в клинической
медицине, как: «здоровье», «предболезнь», «болезнь
(нозология)»

60.

Заключение
Более 90% патологии человека составляют
болезни полигенной природы
МФЗ возникают в результате сложного
взаимодействия между генетическими
особенностями организма и экологическими
факторами
Манифестация этих болезней возможна только у
генетически предрасположенных индивидов.
Геномные и эпигенетические механизмы
предрасположения до настоящего времени
остаются не уточненными («больше вопросов, чем
ответов на них»)

61.

Заключение
Этиопатогенетическая гетерогенность в сочетании
с клиническим полиморфизмом, свойственные
МФЗ, обусловливают «уникальность»
происхождения, проявления и течения любого
МФЗ
В силу выраженной неоднородности патогенеза и
клинической картины МФЗ очень трудно
поддаются классификации и, нередко, со временем
«распадаются» на ряд самостоятельных
нозологических форм

62.

Заключение
Широкая вариабельность течения МФЗ определяет
сложности их диагностики. В практике, в том числе
педиатра, все чаще возникает необходимость учета
диагностической ценности тех, или иных
клинических признаков, оцененных
математически. Эти оценки важны для
рационального диагностического использования
наиболее валидных из этих признаков. Эти оценки
в современной медицине осуществляются с
помощью методов доказательной медицины (ДМ)

63.

Заключение
Формирование многих хронических болезней
взрослого человека происходит в его детстве
Косвенным признаком предрасположенности ребенка
к той или иной патологии полигенной природы
является отягощенность его семейного анамнеза по
заболеванию этого круга
При некоторых МФЗ реальна ДНК-диагностика
генетической предрасположенности на ранних этапах
онтогенеза. В этих случаях возможно проведение
эффективных профилактических мероприятий
Стала очевидным фактом возрастающая роль
педиатрии в обеспечении здоровья взрослого
человека

64.

Заключение
В клинической практике стал чрезвычайно
актуальным многомерный подход.
Многофакторное (системиное) клиническое
мышление необходимо развивать с первых лет
жизни индивида, формировать специфические
черты его во время обучения в ВУЗе и
совершенствовать на протяжении всей трудовой
деятельности практикующего врача
Рациональная клиническая практика
современного врача, особенно при МФЗ, уже
невозможна без знаний положений и принципов
ДМ