Методы исследования

1. Основы медицинской генетики

Зав.кафедрой нормальной физиологии
к.м.н. доцент – Частоедова Ирина
Александровна

2. ПЛАН ЛЕКЦИИ

История развития
Предмет и задачи медицинской
генетики, основные понятия
Методы исследования

3. Медицинская генетика

Медицинская генетика раздел генетики
человека, посвященный изучению роли
наследственных факторов в патологии
человека на всех основных уровнях
организации жизни — от
популяционного до молекулярногенетического.

4. Доменделевский период

В. М. Флоринский (1834 – 1899) – акушергинеколог и педиатр. Автор книги
«Усовершенствование и вырождение
человеческого рода» (1865). Основатель
первого Сибирского учебного заведения –
университета в г. Томске.
Ф. Гальтон (1822 – 1911) – один из
основоположников генетики человека и
евгенетики. Основные труды:
«Наследственный талант и характер» (1865),
«Очерки по евгенетике» (1909),
«Наследственный гений: исследование его
законов и следствий» (1869)

5.

6.

7.

8.

9. Менделевский период с 1865 г.

Открытие Г. Менделем (1865)
дискретности (делимости)
наследственных факторов и
разработкой
гибридологического метода,
изучением наследственности,
т. е. правил скрещивания
организмов и учета признаков
в потомстве.

10.

11.

12.

13.

14.

Следующим шагом было установление
химической природы хромосомных
генов.
Советский генетик Н.К. Кольцов одним
из первых развил представление об их
макромолекулярной природе (1927 г.),
а Н.В. Тимофеев-Ресовский с
соавторами в середине 30-х гг. 20 в.
вычислил примерный объем гена.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34. Предмет генетики

Медицинская генетика изучает
закономерности наследования и
изменчивости признаков относительно
патологии человека, а именно:
причины возникновения наследственных
заболеваний человека;
характер их наследования в семьях;
распространение в популяциях;
специфические процессы на клеточном и
молекулярном уровнях.

35. Генетика исследует два биологических механизма: - наследственность - изменчивость

36. Наследственность свойство родителей передавать свои признаки и особенности развития следующему поколению

37. Наследственность обеспечивает:

Преемственность свойств организма
Передача соответствующего типа
развития организма
Сохранение вида

38. Единица наследственности - ген

Ген определяет какой-либо
элементарный признак
Гены находятся в хромосомах

39.

40.

41.

42.

43.

44. Изменчивость

Изменение наследственных задатков,
то есть генов, а также изменение их
проявления в процессе развития
организма

45. Виды изменчивости:

Генотипическая – передается по
наследству – представлена в виде
мутаций (хромосомных и генных)
Фенотипическая – не передается по
наследству

46. Изменчивость обеспечивает:

Становление нового вида
Появление новых признаков

47. Основные понятия генетики

Ген — функционально неделимая единица генетического материала,
участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру
полипептида, молекулы транспортной или рибосомной РНК. В широком
смысле ген — участок ДНК, определяющий возможность развития
отдельного элементарного признака.
Генотип — совокупность генов организма.
Фенотип — совокупность всех внешних и внутренних признаков
организма.
Локус — местоположение гена в хромосоме.
Аллельные гены — гены, расположенные в идентичных локусах
гомологичных хромосом.

48. Основные понятия генетики

Гомозигота — организм, имеющий аллельные гены одной
молекулярной формы.
Гетерозигота — организм, имеющий аллельные гены
разной молекулярной формы; в этом случае один из генов
является доминантным, другой — рецессивным.
Рецессивный ген — аллель, определяющий развитие
признака только в гомозиготном состоянии; такой признак
будет называться рецессивным.
Доминантный ген — аллель, определяющий развитие
признака не только в гомозиготном, но и в гетерозиготном
состоянии; такой признак будет называться доминантным.

49. Кариотип человека- диплоидный набор хромосом соматической клетки

50.

51. В половых клетках гаплоидный набор хромосом

Именно X и Y
хромосомы определяют
будущий пол ребенка

52. Методы медицинской генетики:

Приемных детей
Близнецовый метод
Генеалогический метод
Цитогенетический метод
Популяционно-статистический
Биохимические методы
Метод дерматоглифики
Молекулярно-цитогенетические и
молекулярно-биологические методы

53. Метод приемных детей

Метод приемных детей позволяет выяснить, что
больше влияет на развитие признака - генетические
задатки или определенное воздействие среды.
В основе метода лежит сравнение сходства приемных
детей с родителями биологическими и теми, которые их
воспитывали.
Сходство с биологическими родителями трактуется как
свидетельство генетических влияний, сходство с
приемными - как показатель влияния общей среды.

54. Схема метода

55. Генеалогический метод

Пробандчеловек, с
которого
начинается
генетическое
обследование
семьи и
составление
родословной
Составление
родословной

56. Генеалогический метод (метод анализа родословных)

потомок брачной пары называется сиблингом, родные
братья и сестры – сибсами, кузены – двоюродными
сибсами и т.д.
При близкородственных браках высока вероятность К
обнаружения у супругов одного и того же неблагоприятного
аллеля или хромосомной аберрации
приведем значения К [X–Y] для некоторых пар
родственников при моногамии:
К [родители–потомки]=К [сибсы]=1/2;
К [дед–внук]=К [дядя–племянник]=1/4;
К [двоюродные сибсы]= К [прадед–правнук]=1/8;
К [троюродные сибсы]=1/32;

57. Аутосомно-доминантный тип наследования

Полидактилия
Возможность свернуть
язык в трубочку
Брахидактилия
(короткопалость)

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68. Наследование, сцепленное с полом

X-сцепленное рецессивное
наследование – гемофилия,
дальтонизм
X-сцепленное доминантное
наследование – коричневая
эмаль зубов
Y- сцепленное наследование –
гипертрихоз (повышенное
оволосение ушной раковины),
перепонки между пальцами

69. Наследование гемофилии

70.

71. Близнецовый метод

72.

73.

74.

75.

Концепция близнецового метода:
Концепция близнецового метода: т.к. близнецы
генетически идентичны, то все различия в их
фенотипах объясняются средовыми причинами.
Концепция предложена Ф. Гальтоном,
модифицирована в 1924 году Г. Сименсом, который
разработал метод диагностики зиготности,
предложил использовать в качестве контроля
дизиготные пары.

76.

77.

78.

79.

80.

Близнецовый метод основан на ряде допущений:
Равенство сред для партнеров как в парах МБ, так и ДБ.
Если изменчивость признака целиком зависит от генотипа, то коэффициент корреляции
в группе МБ окажется близким к 1, а в группе ДБ будет приближаться к 0,5 (т.к. у них ½
общих генов).
Если изменчивость признака зависит от среды, то и МБ и ДБ должны иметь одинаково
высокую внутрипарную корреляцию равную 1.
Отсутствие систематических различий между близнецами и одиночно рожденными
(иначе выводы на близнецовых исследованиях нельзя переносить на всю популяцию).
Между МБ и ДБ не должно быть систематических различий.
Корреляции (взаимосвязь) между членами моно и дизиготных пар могут определяться
генотипом и общей средой.
Если среда одинакова, то сравнение внутрипарного сходства МБ и ДБ позволит
получить информацию о роли генотипа и среды в вариативности (изменчивости)
изучаемой характеристики.
Если нарушается равенство средовых условий, то оценки сравниваемых
фенотипических дисперсий (отклонения от среднего) искажаются.

81.

Разновидности близнецового метода
Классический близнецовый метод.
В этом случае используется схема эксперимента, при которой
выраженность исследуемого признака сопоставляется в парах МЗ и
ДЗ близнецов и оценивается уровень внутрипарного сходства
партнеров.
Метод контрольного близнеца.
Этот метод используется на выборках МБ. Так как МБ весьма сходны
по многим признакам, то из партнеров МБ пар можно составить две
выборки, уравненные по большому числу параметров. Такие
выборки используют для исследования влияния конкретных
средовых воздействий на изменчивость признака. При этом
отобранная часть близнецов (по одному из каждой пары)
подвергается специфическому воздействию, другая же часть
является контрольной группой. Поскольку в эксперименте участвуют
генетически идентичные люди, то этот способ можно считать
моделью для изучения воздействия различных средовых факторов
на одного и того же человека.

82.

Лонгитюдное близнецовое исследование.
Лонгитюдное исследование (от англ. longitude — долговременный) —
длительное и систематическое исследование одних и тех же
испытуемых, позволяющее определить диапазон возрастной и
индивидуальной изменчивости фаз жизненного цикла человека.
В этом случае проводится длительное наблюдение одних и тех же
близнецовых пар. Фактически это сочетание классического
близнецового метода с лонгитюдным. Широко используется для
изучения влияния средовых и генетических факторов в развитии.
Метод близнецовых семей.
Является сочетанием семейного и близнецового метода. При этом
исследуются члены семей взрослых близнецовых пар. Дети МЗБ по
генетической конституции являются как бы детьми одного человека.
Метод широко используется при изучении наследственных причин
ряда заболеваний.

83.

Метод близнецовой пары.
Предполагает исследование специфических близнецовых
эффектов и особенностей внутрипарных отношений.
Используется как вспомогательный метод для проверки
справедливости гипотезы о равенстве средовых условий для
партнеров МЗ и ДЗ пар.
Метод одиночных близнецов.
Сопоставление особенностей развития одиночнорожденных и
детей, родившихся в многоплодных родах при которых один их
партнеров умер при рождении.
Метод сопоставления близнецов с неблизнецами
Также вспомогательный метод, позволяющий оценить
существенность разницы между близнецами и неблизнецами.
Если разница между близнецами и остальными людьми не
является значимой, то близнецы и остальные люди относятся к
одной генеральной выборке и, следовательно, результаты
близнецовых исследований можно распространять на всю
популяцию.

84.

Метод разлученных близнецов
В этом методе проводится внутрипарное сравнение близнецов, разлученных в
раннем возрасте. Если МЗ близнецы были разлучены подобным образом и
росли в разных условиях, то все их сходство должно быть определено их
генной идентичностью, а различия – влиянием средовых факторов.
Метод частично разлученных близнецов
Этот метод состоит в сравнении внутрипарного сходства МЗ и ДЗ близнецов,
живущих какое-то время врозь. В этих исследованиях также можно определить
в какой степени справедлив постулат о равенстве сред МЗ и ДЗ близнецов.
Так, если МЗ близнецы живущие отдельно становятся все менее схожи друг с
другом по некой психологической характеристике, а ДЗ близнецы, живущие
врозь, не отличаются по внутрипарному сходству от вместе живущих ДЗ
близнецов, то можно сделать вывод, что средовые условия МЗ и ДЗ
неравноценны, а выводы о наследуемости изучаемой характеристики
завышают показатель наследуемости этой характеристики.

85.

Расчет коэффициент наследуемости признака по формуле
Хольцингера:
где
Н – коэффициент наследуемости, доля вклада наследственности в
формирование изучаемого признака;
КМБ - коэффициент конкордантности монозиготных близнецов по
изучаемому признаку;
КДБ - коэффициент конкордантности дизиготных близнецов по
изучаемому признаку.
Интерпретация результатов:
Если Н = 70% и выше – признак наследственный
Н = 40-70% - имеют роль и наследственность и среда
Н = меньше 40% - в основном имеют место факторы среды

86.

87.

88.

89.

90. Степень различия (дискордантность) по ряду нейтральных признаков у близнецов

Признаки, контролируемые
небольшим числом генов
Частота (вероятность) появления
различий, %
Наследуемость, %
однояйцевые
разнояйцевые
Цвет глаз
0,5
72
99
Форма ушей
2,0
80
98
Цвет волос
3,0
77
96
Папиллярные линии
8,0
60
87
<1%
≈ 55 %
95 %
Биохимические признаки
0,0
от 0 до 100
Цвет кожи
0,0
55
Форма волос
0,0
21
Форма бровей
0,0
49
Форма носа
0,0
66
Форма губ
0,0
35
среднее
100 %

91. Степень сходства (конкордантность) по ряду заболеваний у близнецов  

Степень сходства (конкордантность) по
ряду заболеваний у близнецов
Признаки,
контролируемые
большим числом генов и
зависящие от
негенетических
факторов
Частота (вероятность)
появления сходства, %
однояйцевые разнояйцевые
Наследуемость,
%
Умственная отсталость
97
37
95
Шизофрения
69
10
66
Сахарный диабет
65
18
57
Эпилепсия
67
30
53
≈ 70 %
≈ 20 %
≈ 65 %
68
28
56 %
среднее
Преступность (?)

92. Трактовка коэффициента наследуемости

Показатель наследуемости есть характеристика популяции,
а не конкретного индивида и его конкретного фенотипа.
Если в каком-то исследовании была получена, например,
оценка наследуемости интеллекта, равная 0,6 (60%), мы не
должны думать, что у каждого человека интеллект на 60%
зависит от генов, а на 40% - от среды. Это довольно
распространенное заблуждение.
Такой показатель наследуемости лишь означает, что в
исследованной популяции в данное время 60% изменчивости
по интеллекту возникает за счет разнообразия генотипов и
только 40% объясняется разнообразием сред, в которых
находятся отдельные индивиды

93. Трактовка коэффициента наследуемости

Как считает один из наиболее известных
исследователей в области генетики
поведения Роберт Пломин, лучше всего
думать, что как наследственность, так и
среда одинаково важны для
формирования индивидуальности, т.е.
можно сказать, что в человеке все на
100% от генов и на 100% от воспитания.

94. Цитогенетический метод

Основан на изучении
хромосом человека в
норме и при
патологии
Позволяет выявить
группу болезней,
связанных либо с
изменением числа
хромосом, либо с
изменениями их
структуры

95. Цитогенетический метод

47 XXY синдром Клайнфельтера
45 XO-синдром ШерешевскогоТернера
47 21,21,21 - синдром Дауна

96.

97. Синдром Клайнфельтера

Высокий рост
Часто умственная
отсталость
Недоразвитие
половых желез

98. Синдром Шерешевского-Тернера

Замедление полового
созревания,
недоразвитие половых
желез, бесплодие
Малый рост,
диспропорциональное
тело
Шея короткая со
складками
Монголоидный разрез
глаз

99.

100. Цитогенетический метод

Синдром Дауна – одна из самых
частых хромосомных болезней
(1:774). Развивается в
результате трисомии по 21
хромосоме.
Болезнь легко диагностируется
по характерным признакам:
укороченные конечности,
маленький череп, плоское,
широкое переносье, узкие
глазные щели с косым разрезом,
наличие складки верхнего века,
умственная отсталость.

101.

Риск рождения
ребёнка с синдром
Дауна и другими
численными
хромосомными
аномалиями растёт
с возрастом
матери.

102. Популяционно-статистический

Сущность метода заключается в изучении (с помощью
методов вариационной статистики) частот генов и генотипов в
различных популяционных группах, что дает необходимую
информацию о частоте гетерозиготности и степени
полиморфизма у человека.
В частности, в гетерозиготном состоянии в популяциях
находится значительное количество рецессивных аллелей,
что обуславливает развитие различных наследственных
заболеваний, частота которых зависит от концентрации
рецессивного гена в популяции и значительно повышается
при заключении близкородственных браков.
Мутации могут передаваться потомству во многих
поколениях, что приводит к генетической гетерогенности,
лежащей в основе полиморфизма популяций.

103.

104. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Эти методы помогают обнаружить целый ряд заболеваний с
нарушениями обмена веществ (энзимопатии). Исследованию
подлежат кровь, моча, ликвор, пунктаты костного мозга,
амниотическая жидкость, сперма, пот, волосы, ногти, кал и др.
Разработаны простые качественные биохимические тесты
для экспресс-диагностики гипотиреоза, муковисцидоза, для
выявления нарушений обмена билирубина, болезни ТеяСакса, гепатолентикулярной дегенерации.

105.

106. МЕТОД ДЕРМАТОГЛИФИКИ

Сущность метода состоит в анализе кожных узоров (рисунков)
на ладонях и стопах. Метод наиболее информативен при
хромосомных синдромах, когда выявляются дистальный
осевой трирадиус, избыток дуг на пальцах, отсутствие
дистальной межфаланговой складки, радиальные петли на I,
IV и V пальцах, четырехпальцевая (обезьянья) складка (при
болезни Дауна на коже ладоней у ребенка отмечается в 4060% случаев).

107. МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Это большая и разнообразная группа методов исследования
молекулярной структуры ДНК, основные дифференциальнодиагностические тесты, необходимость разработки которых
обусловлена генетической природой наследственных
заболеваний, их выраженным клиническим полиморфизмом, а
также существованием генокопий и фенокопий.
Особое место в этой группе занимают методы ДНКдиагностики (зондовой). Они позволяют диагностировать
заболевание на уровне первичного молекулярного дефекта патологического гена.

108.

109. Трудности изучения генетики человека

Невозможность проведения прямых
экспериментов и направленных скрещиваний
Позднее половое созревание
Малочисленность потомства
Невозможность создания одинаковых
условий для потомства от разных браков
Большое число хромосом