Современные подходы к прогнозированию развития межлекарственных взаимодействий

1.

Рязанский государственный медицинский университет
им. акад. И.П. Павлова
кафедра фармакологии с курсом фармации ФДПО
Современные подходы к прогнозированию развития
межлекарственных взаимодействий
А.В. Щулькин

2.

«Homo sapiens
отличается от других
млекопитающих
страстью к
лекарствам»
Уильям Ослер

3.

Частота использования лекарственных препаратов
в течение последних 30 дней
NCHS, Health, United States, 2016, Figure 15. Data from the National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES).

4.

5.

Взаимодействие лекарственных средств
– это явление, когда одновременное
применение двух или более препаратов
дает эффект, отличный от такового каждого
из них в отдельности.

6.

Виды межлекарственных взаимодействий
• Фармацевтические
• Фармакодинамические
• Фармакокинетические
Кукес В.Г. 2003

7.

Виды межлекарственных взаимодействий
Индифферентные комбинации
Рациональные комбинации
Нерациональные комбинации
Потенциально опасные комбинации

8.

Фармацевтические взаимодействия

9.

Фармацевтические взаимодействия
(взаимодействие в одном шприце)
• Физико-химические реакции
• Тестируются во время разработки лекарственного
препарата фармкомпанией
• Разрешенные взаимодействия прописаны в
инструкции

10.

Фармацевтические взаимодействия
Витамин В12
+
Аскорбиновая
кислота
Разрушение ионами
кобальта
аскорбиновой
кислоты

11.

Фармацевтические взаимодействия
Гепарин
+
Гентамицин
Образование осадка

12.

Фармацевтические взаимодействия

13.

Фармакокинетические
взаимодействия

14.

Механизмы фармакокинетического
взаимодействия на уровне всасывания
• Образование хелатных соединений
• Изменение рН желудочного содержимого
• Влияние на нормальную микрофлору
кишечника
• Повреждение слизистой кишечника
• Изменение моторики ЖКТ
• Влияние на активность гликопротеина-Р

15. Образование хелатных соединений

Препараты
железа
Нарушение
всасывания
железа
+
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Образование
не всасывающихся
хелатных соединений
Нарушение
всасывания
антибиотика

16. Изменение рН желудочного содержимого

БАРБИТУРАТЫ
ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ
ИОНИЗИРОВАННЫЕ
БАРБИТУРАТЫ
Нарушение
всасывания
Снижение
снотворного и
противосудорожного действия
Ингибиторы
протонового
насоса
Блокаторы
Н2-гистаминовых
рецепторов

17. Изменение моторики ЖКТ

Слабительные ЛС
Эритромицин
Холинолитики
Наркотические
анальгетики
Нейролептики
Прокинетики
(метоклопрамид,
домпиридон)
Усиление моторики
кишечника
Ускорение
Угнетение моторики
опорожнения
кишечника
желудка
ЛС «не успевают»
всасываться
Усиление всасывания ЛС

18.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне всасывания (1)
Влияние пищи на всасывания ЛС
увеличение
замедление
снижение
Амитриптилин,
пропранолол,
гидралазин,
гризеофульвин,
гидрохлортиазид,
дифенин,
карбамазепин,
этил бискумацетат,
диазепам,
спиронолактон,
фурадонин,
фуразолидон,
хлорохин
Дигоксин,
диклофенак,
препараты калия,
ацетаминофен
(парацетамол),
сульфаниламиды,
фенобарбитал,
фуросемид,
хинидин,
циметидин
Ампициллин,
антипирин,
дигоксин,
доксициклин,
ибупрофен,
изониазид,
ацетилсалициловая
кислота,
канамицин,
леводопа,
хлорамфеникол,
линкомицин,
метациклина

19.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне всасывания (2)
Продукты, повышающие
секрецию соляной кислоты
в желудке
+
Полусинтетические
пенициллины
Разрушение
полусинтетических
пенициллинов
в кислой среде

20.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне всасывания (3)
Продукты, богатые
кальцием
+
Тетрациелины
фторхинолоны
Образование
не всасывающихся
комплексных
соединений

21.

АВСВ1-белок, гликопротеин-Р
• АВСВ1-белок (Гликопротеин-Р, MDR1) – эффлюксный белок-транспортер,
подсемейства В.
• Молекулярной массой 170 кДа
• Состоит из 1280 аминокислотных остатков, сгруппированных в 2
гомологичные половины.
• Каждая половина представляет собой большой трансмембранный
гидрофобный
домен
(TMD)
и
один
консервативный
нуклеотидсвязывающий цитоплазматический домен (NBD), в котором
находится АТФ-связывающий сайт.
• Самый изученный АВС-транспортер
S.G. Aller et al. // Science. 2009; 323(5922): 1718-1722

22.

Локализация АВСВ1-белка/гликопротеина-Р
P. Borst, A.H. Schinkel // J Clin Invest. 2013;123(10):4131–4133.
S.V. Ambudkar et al. // Oncogene. 2003; 22: 7468–7485

23.

Функции АВСВ1-белка
• Резистентность опухолей к химиотерапии
• Транспорт эндогенных веществ (стероидные, тиреоидные гормоны)
• Участие в фармакокинетике (всасывании, распределении, выведении)
лекарственных веществ
Субстраты, индукторы, ингибиторы АВСВ1-белка
Субстраты
Ингибиторы
Индукторы
Алискирен, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин,
фексофенадин, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин,
талинолол, домперидон, лоперамид, эдоксабан, толваптан
Амиодарон,
азитромицин,
каптоприл,
карведилол,
кларитромицин, циклоспорин, дилтиазем, дронедарон,
кетоконазол,ритонавир, хинидин, ранолазин, верапамил
Карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой
Е.Н. Якушева и соавт. Успехи физиологических наук. 2014; 45 (4); 90-99
Guidance for Industry: Drug Interaction Stadies – Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling
Recommendations, USA 2012

24.

Дигоксин – субстрат гликопротеина-Р
• Биодоступность при пероральном приеме – 60-80%
• Связь с белками плазмы – 20-25%
• Период полувыведения
30-40 ч
• Выводится
преимущественно почками
• Частично дигоксин метаболизируется в печени до
дигидродигоксина и дигидродигоксигенина. У ряда
индивидуумом (около 10% американской популяции)
метаболизму подвергается 30-40% дигоксина
• 37% дигоксина, содержащегося в организме, ежедневно
экскретируется
• Экскреция дигоксина не зависит от скорости клубочковой
фильтрации у здоровых добровольцев
T.W. Smith. JACC. – 1985. – Vol. 5, N5. – P. 43A-50A.

25.

Влияние назначения кларитромицина на развитие
гликозидной интоксикации
• Популяционное исследование, n=231257,
старше 65 лет, Онтарио (Канада)
• Период охвата популяции 7 лет (с 1 января
1994 по 31 декабря 2000 года)
• Медиана возраста 77,4 (71,5-83,4) лет
• 54% женщины
• 1051 пациентов были госпитализированы
из-за гликозидной интоксикации
• Медиана времени приема дигоксина у
этих пациентов составила 1,1 (0,2-3,0) года
• Медиана пребывания в стационаре из-за
гликозидной интоксикации 5 (3-8) дней
• 33 пациента (3%) умерли в больнице
D. N. Juurlink et al. // JAMA. 2003;289(13):1652-1658

26.

Фармакокинетика дигоксина при приеме ингибитора Ppg
Greiner B. et al. // J. Clin. Invest. – 1999. - Vol. 104(2). – Pp. 147-53.
Fenster P.E. et al. // JACC. – Vol. 5, N. 1. – Pp. 108-112.

27.

Информация о гликопротеине-Р в инструкции
препарата дигоксин

28.

29.

Исследования in vitro

30.

Афобазол
Афобазол
(фабомотизола
дигидрохлорид) – оригинальный
отечественный
селективный
анксиолитик с нейропротекторной
активностью.
Безрецептурный отпуск из
аптек
и
широкий
спектр
показаний
к
применению
повышает
вероятность
его
комбинации
с
другими
лекарственными средствами а,
значит, и межлекарственных
взаимодействий.
С.Б. Середенин, М.В. Воронин // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2009. – Т.72,
№1. – С.3–11.

31.

Дизайн исследования
• Одноцентровое,
простое
слепое,
плацебоконтролируемое,
рандомизированное,
перекрестное, двухэтапное исследование функциональной
активности
гликопротеина-Р
по
фармакокинетике
фексофенадина
• Исследование осуществлялось на клинической базе
ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России и было одобрено ЛЭК.
• Все добровольцы подписали информированное согласие.

32.

Критерии включения
• Возраст 18-45 лет
• Индекс массы тела от 18,5 до 30,0 кг/м2
• Генотип СТ по полиморфным маркерам С3435Т
гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р
• Способность выполнять требования протокола
исследования
• Низкая тревожность оцененная по шкале
Спилбергера-Ханина
• Поллиноз в анамнезе

33.

Критерии невключения
• Гиперчувствительность к афобазолу и фексофенадину
• Заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной,
нейроэндокринной, иммунной систем, желудочнокишечного тракта, печени, почек, крови
• Острые инфекционные заболевания
• Прием
веществ,
влияющих
на
активность
гликопротеина-Р,
гемодинамику
и
функцию
пищеварительной системы в течение 4 недель до
включения в исследование
• Наличие на скрининге отклонений от норм
показателей инструментальных и лабораторных методов
исследования
• Потеря более 450 мл крови менее чем за 2 месяца до
начала исследования

34.

Расчет количества добровольцев
.
CVintra AUC0-24 – 11%, а Сmax – 12,75%
При отношении геометрических средних AUC0-24 и Cmax в пределах 0,90-1,10, для
достижения статистической мощности 80% с уровнем значимости =5% достаточно
12 добровольцев

35.

Дизайн исследования

36.

Результаты
Учитывали влияние таких
факторов, как
последовательность приема
афобазола или плацебо,
период исследования,
различия между
испытуемыми и прием
афобазола или плацебо
CVintra AUC0-t – 21,5%

37.

Субстраты, индукторы, ингибиторы
гликопротеина-Р
Субстраты
Ингибиторы
Индукторы
Карбамазепин, пароксетин, респеридон, фенитоин,
фенобарбитал, хлорпромазин, амитриптиллин,
бромокриптин, метадон, алискирен, колхицин,
дабигатрана этексилат, дигоксин, фексофенадин,
сиролимус, талинолол, домперидон, эдоксабан
Амиодарон, азитромицин, каптоприл, карведилол,
кларитромицин,
циклоспорин,
дилтиазем,
дронедарон, кетоконазол,ритонавир, хинидин,
ранолазин,
верапамил,
амитриптиллин,
галоперидол, хлорпромазин
Карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой
(гиперфорин), фенотиазин
Е.Н. Якушева и соавт. Успехи физиологических наук. 2014; 45 (4); 90-99
В.Г. Кукес и соавт. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. – ГЭОТАРМедиа, 2008. – 304 с.
Guidance for Industry: Drug Interaction Stadies – Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling
Recommendations, USA 2012

38.

Р450
Выделяют 3 семейства, которые обозначают
римскими цифрами:
I, II, III соответственно
Маркировка отдельных изоферментов
семейство
изофермент
CYP 3A4
сокращение
«cytochrome P»
подсемейство

39.

Субстраты, индукторы и ингибиторы
клинически значимых изоформ цитохрома Р450
Изоформа
цитохрома Р450
Субстрат
CYP3A4\5
Диклофенак,
Азитромицин,
Эритромицин,
Кортизон,
Гестоден,
Аторвастатин,
Доксорубицин,
Галоперидол,
Амлодипин…
CYP2C9
S-варфарин,
Диклофенак,
Ибупрофен,
Аценокумарол,
Гексобарбитал…
CYP2C19
R-варфарин, Sмефенитоин,
Вальпроевая к-та,
Дронабинол,
Индометацин
Индуктор
Токоферол,
Зверобой,
Дексаметазон,
Карбамазепин,
Рифампин,
Сульфинпиразон…
Ингибитор
Кетоконазол,
Итраконазол,
Метронидазол,
Имидазол,
Продукты
биотрансформации
эритромицина и
диклофенака,
Индинавир…
Амиодарон,
Анастрозол,
Дисульфирам,
Изониазид…
Карбамазепин,
Преднизон…
Кетоконазол,
Пароксетин,
Ритонавир,

40.

Субстраты, индукторы и ингибиторы
клинически значимых изоформ цитохрома Р450
Изоформа
цитохрома Р450
Субстрат
CYP2D6
Амфетамин,
Буфуролол,
Венфлаксин,
Дебризохин,
Доксепин,
Морфин…
CYP1A2
Амитриптилин,
Ацетоминофен,
Галоперидол,
Дезипрамин,
Диазепам,
Золмитриптан…
CYP1A1
Бензопирен
Индуктор
Ингибитор
Амиодарон,
Бупиприон,
Галоперидол,
Дезипрамин,
Доксорубицин,
Кокаин,
Метадон…
Албендазол,
Бета- нафтофлавон,
Интерферон,
Инсулин,
Метилхолантрен,
Никотин,
Омепразол,
Фенитоин…
Амиодарон,
Дилтиазем,
Кларитромицин,
Мексилетин,
Метотрексат,
Эритромицин…

41. Клиническое наблюдение

• Женщина 39 лет, страдающая
аллергическим ринитом и вагинальным
кандидозом
• В течение 2-х недель принимала
терфенадин 60 мг/сутки совместно с
кетоконазолом 200 мг/сутки
• Обратилась с жалобами на периодически
возникающие эпизодов потери сознания
• На ЭКГ зарегистрировано удлинение
интервала QTс до 650 млс
Monarhan et al. 1990

42. Клиническое наблюдение

«пируэт»
Monarhan et al. 1990

43. Клиническое наблюдение

КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР
CYP3A4
УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
ТЕРФЕНАДИНА
ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ
Концентрация
после
до
УДЛИНЕНИЕ
ИНТЕРВАЛА QT НА ЭКГ
Время
АРИТМИЯ ПО ТИПУ
«ПИРУЭТ»
Monarhan et al. 1990

44.

Почему был снят с регистрации церивастатин
(Липобай) фирмы Bayer?
ПРОВЕДЕНО
БОЛЕЕ 100 КИ
ЦЕРИВАСТАТИНА
РЕГИСТРАЦИЯ
ЦЕРИВАСТАТИНА
2000
ЧАСТОТА
РАБДОМИОЛИЗА
НЕ ПРЕВЫШАЛА
1 СЛУЧАЯ НА 100
ТЫСЯЧ ПАЦИЕНТОВ
И НЕ ОТЛИЧАЛАСЬ
ОТ ДРУГИХ
СТАТИНОВ
ЗА 2 ГОДА
ПРИМЕНЕНИЯ
В КЛИНИЧЕСКОЙ
ПРАКТИКЕ
ЗАРЕГИСТРИРОВАНО
БОЛЕЕ 150 СЛУЧАЕВ
РАБДОМИОЛИЗА
ПРИ СОВМЕСТНОМ
ПРИМЕНЕНИИ
ЦЕРИВАСТАТИНА
С МАКРОЛДИДАМИ И
ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ
ЛС
СНЯТИЕ С
РЕГИСТРАЦИИ
ЦЕРИВАСТАТИНА
2002
ПРИЧИНАНЕ УЧТЕНА
ВОЗМОЖНОСТЬ
ПОВЫШЕНИЯ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ЦЕРИВАСТАТИНА, ЧТО
БЫЛО ОБУСЛОВЛЕНО
ИНГИБИРОВАНИЕМ
CYP3A4
МАКРОЛИДАМИ И
ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ
ЛС

45.

Проблемы с безопасностью, связанные с
изменением активности ферментов
биотрансоформации стали причиной снятия с
регистрации
Фенфлурамин 1973-1997
Дексфенфлурамин 1996-1997
Мибефрадил 1997-1998
Бромфенак 1997-1998
Терфенадин 1985-1998
Астемизол 1988-1999
Грепафлоксацин 1997-1999
Алосетрон 2000-2000
Цизаприд 1993-2000
Троглитазон 1997-2000
Церивастатин 1997-2001
Репакурония бромид 1997-2001
FDA, 2007

46.

47.

Фармакокинетика клопидогрела

48.

49.

Межлекарственные взаимодействия с участием
фитопрепаратов

50.

Межлекарственные взаимодействия с участием
фитопрепаратов
10 добровольцев получали
саквинавир в дозе 1200 мг 3 раза
в день, в течение 4 дней в
промежутке 1-4 днем, 22-25
днем, 36-39 днем и получали
капсулы чеснок два раза в день с
5 по 25 день
Stephen C. Piscitelli et al. Clin Infect Dis. 2002;34:234-238

51.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне метаболизма (2)
Сок грейпфрута является мощным
ингибитором CYP3A4,
что приводит к увеличению
биодоступности:
•Нифедипина на 100%
•Циклоспорина на 62%
•Мидозалама на 52%
•Цизаприда на 52%
•Триазалама на 42% и др.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

52.

Сок грейпфрута повышает концентрацию
силденафила (Виагры) в крови
Сок грейпфрута
Высокая концентрация
силденафила
Вода
Jetter A., et al., 2002

53.

Механизм взаимодействия силденафила
(Виагры) с грейпфрутовым соком
СОК ГРЕЙПФРУТАИНГИБИТОР CYP3A4
УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
СИЛДЕНАФИЛА
Концентрация
ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ
после
до
Время
ГИПОТОНИЯ
Jetter A., et al., 2002

54. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови

Данный вид взаимодействия имеет клиническое значение в
случаях, когда ЛС обладает следующими свойствами
Малый объем
распределения
менее 35 л
9л
Связь с белками плазмы
крови более чем
на 90%
ВАРФАРИН
99%
35 л ФЕНИТОИН
90%
10 л ТОЛБУТАМИД
96%

55.

Клиническое наблюдение
• Мужчина 65 лет, страдающий частой
желудочковой экстрасистолией,
принимающий в течение 2 месяцев
хинидин (пролонгированная форма) 400
мг/сутки
• В связи с возникновением
«функциональной» диареи больному
назначен лоперамид (Имодиум) 8
мг/сутки
• Через сутки обратился с жалобами на
сонливость, одышку, сухость во рту
Sadeque., et al., 2000

56.

Клиническое наблюдение
ХИНИДИНИНГИБИТОР
ГЛИКОПРОТЕИНА-Р
ПОВЫШЕНИЕ
ПРОНИЦАЕМОСТИ
ГЭБ ДЛЯ ЛОПЕРАМИДА
ПРОНИКНОВЕНИЕ
ЛОПЕРАМИДА
В ЦНС
«МОРФИНОПОДОБНЫЕ»
ЭФФЕКТЫ
Sadeque., et al., 2000

57.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
на уровне выведения
КЛУБОЧКОВАЯ
ФИЛЬТРАЦИЯ
В ПОЧКАХ
КАНАЛЬЦЕВАЯ
РЕАБСОРБЦИЯ
В ПОЧКАХ
АКТИВНАЯ
СЕКРЕЦИЯ
В ПОЧКАХ
И ПЕЧЕНИ

58.

Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых
угнетается при изменениях рН мочи
Снижение рН
Повышение рН
Амфетамин
Имипрамин
Кодеин
Морфин
Новокаин
Хинин
Хлорохин
Цефалоридин
Амнокислоты
Барбитураты
Нилидиксовая кислота
Нитрофурантоин
Салицилаты
Сульфаниламиды
Фенилбутазон

59.

Транспортеры лекарственных средств,
участвующие в их секреции
ГЛИКОПРОТЕИН-Р
•Почки
ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
АНИОНОВ
(ОАТР-С, ОАТ-1)
•Печень
•Почки
ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
КАТИОНОВ
(ОСТ-1)
•Почки
Кукес В.Г. и соавт. 2004

60.

Изоферменты цитохрома Р 450 тестирование in vitro

61.

62.

Фармакодинамические
взаимодействия

63.

Виды фармакодинамических взаимодействий
1. Синергизм
• Сенситизирующее действие
• Аддитивное действие
• Суммация
• Потенциирование
2. Антагонизм
• Прямой (конкурентный)
• Непрямой (неконкурентный)
3. Синерго-антагонизм
4. Физико-химическое взаимодействие

64.

Фармакодинамические взаимодействия
• Взаимодействие на уровне эффекта/механизма
действия

65.

66.

67. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12 февраля 2007 г. N 110 «О порядке назначения и выписывания

Приказ Министерства здравоохранения и
социального развития РФ от 12 февраля 2007 г.
N 110 «О порядке назначения и выписывания
лекарственных средств, изделий медицинского
назначения и специализированных продуктов
лечебного питания».
«…при одновременном назначении 5 и более ЛС
одному больному в стационаре необходимо
согласование данного назначения с заведующим
отделением и клиническим фармакологом…»протокол ВК!!!

68.

Откуда брать информацию о межлекарственных
взаимодействиях
Инструкция лекарственных препаратов
ТКФС
Клинические рекомендации
http://pharmsuite.ru
https://www.drugbank.ca
https://www.medscape.com

69. Спасибо за внимание!!!