Цистиноз. Офтальмологические проявления

1. Цистиноз. Офтальмологические проявления

ПОДГОТОВИЛА СТУДЕНТКА 4
КУРСА ПЕДИАТРИЧЕСКОГО
ФАКУЛЬТЕТА
ЧУДАКОВА ПОЛИНА ЕВГЕНЬЕВНА

2. Цистиноз. Определение

Цистиноз – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого является
мутация в гене CTNS, кодирующий лизосомальный переносчик цистина. В связи с этим
происходит внутрилизосомальное накопление цистина и отложение его в виде кристаллов
в органах и тканях.
Существует 3 клинические формы цистиноза
1.
Инфантильная нефропатическая форма (OMIM 219800)
2.
Ювенильная, или промежуточная форма (OMIM 219900)
3.
Взрослая, или «доброкачественная» форма (OMIM 219750)
В США цистиноз встречается с частотой 1: 200,000; в Европе 1: 179,000; ювенильная и
взрослая формы отмечаются менее чем в 5% случаев.

3. Этиология и патогенез

Цистиноз является аутосомнорецессивным заболеванием,
которое встречается у людей,
гомозиготных по мутациям в гене
CTNS (17p13), который кодирует
цистинозин. Наиболее
распространенной мутацией
среди европейцев является
делеция 57 kb, которая иногда
включает смежные и
регуляторные гены.

4.

Пациенты с более легкими случаями
гетерозиготны или имеют
комбинированные мутации.
Накопление цистина, по-видимому,
является результатом нарушения
транспорта цистина через лизосомальную
мембрану, и предполагается, что тяжесть
заболевания зависит от количества
функционального цистинозина,
продуцируемого различными мутациями в
гене CTNS.

5.

Самым ярким проявлением
нарушения лизосомального
транспорта цистина является
образование кристаллов
прямоугольной или шестиугольной
формы.
Отложение кристаллов цистина
происходит как в почках, так и в
экстраренальных органах, включая
мышцы, головной мозг, костный
мозг, печень, селезёнку,
лимфатические узлы, роговицу,
коньюктиву, щитовидную железу,
поджелудочную железу, яички и
кишечник .

6. Офтальмологические проявления клинических форм цистиноза

7. Инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM 219800)

Ранними и патогномоничными
проявлениями являются отложения
кристаллов в роговице и коньюктиве.
Корнеальные кристаллы почти всегда
имеются к возрасту 16 месяцев и
выявляются при осмотре с помощью
щелевой лампы в виде игольчатых,
опалесцирующих помутнений. В
первую очередь в этот процесс
вовлекается эпителий роговицы.
Причиной обращения к офтальмологу
с данной проблемой является
светобоязнь у ребенка.

8. Инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM 219800)

На второй декаде жизни
развивается фотофобия и
возможно возникновение
тяжёлой кератопатии с
нарушением зрения. Иногда
кристаллы откладываются и в
передней камере глаза,
радужной оболочке,
цилиарном теле, сосудистой
оболочке, на глазном дне и в
зрительном нерве. В некоторых
случаях развитие пигментной
ретинопатии предшествует
появлению корнеальных
кристаллов.

9. Инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM 219800)

При осмотре глазного дна можно заметить
накопление цистина в сетчатке, которое
приводит к периферическим пигментным
изменениям. Прогрессируют от периферии к
центру и в некоторой степени присутствуют
у всех пациентов в возрасте 7 лет.
Пятнистость пигментного эпителия сетчатки
является наиболее распространенной
находкой, но часто существуют
чередующиеся области гиперпигментации и
депигментации.
Повреждение фоторецептора в конечном
итоге приводит к снижению реакции
палочек и колбочек, как показывает
электроретинография.

10. Ювенильная нефропатическая форма цистиноза с поздним началом (219900)

Данная форма цистиноза характеризуется
достаточно вариабельным возрастом
манифестации – от 2 до 26 лет.
Ювенильная форма проявляется сначала
развитием почечной недостаточности,
развивающейся вследствие
гломерулярной дисфункции.
Характерно повреждение подоцитов,
которые приобретают вид многоядерных
гигантских клеток. В подоцитах и
интерстициальных клетках отмечается
отложение кристаллов цистина.
Имеет сходные повреждения роговицы,
но пигментная ретинопатия возникает
позже, чем при инфантильной болезни.

11. Взрослая, «доброкачественная» форма цистиноза (219750)

При данной форме цистиноза
повреждений почек не
обнаруживается, поэтому ее так же
называют не-нефротической.
Цистин откладывается
преимущественно в роговице,
конъюнктиве, в то время как
пигментная ретинопатия не
возникает.

12. Диагностика

Диагностика цистиноза основывается на генетическом, биохимическом и
офтальмологическом исследовании.
1.
Генетическое обследование пробанда, родителей и ближайших родственников на
дефект гена CTNS (17p13).
2.
Офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы для визуализации
кристаллов на роговице, конъюнктиве. А также исследование глазного дна с помощью
офтальмоскопа или фундус-камеры.
3.
Общий анализ мочи на определение аминоацидурии (при взрослой форме
аминоацидурия отсутствует).
4.
Пункция костного мозга для обнаружения содержания цистина в лейкоцитах крови.

13. Диагностика

Офтальмологическое исследование с обнаружением цистиновых кристаллов в роговице
является основным для верификации цистиноза у пациента с синдромом Фанкони, так как
подобные кристаллы не обнаруживаются при других причинах этого синдрома у детей,
таких как: тирозинемия, галактоземия, гепаторенальный гликогеноз, болезнь Дента,
синдром Лоу и т.д.

14. Лечение офтальмологических проявлений цистиноза

Основной задачей лечения офтальмологических проявлений цистиноза является
уменьшение откладывания цистина в эпителии роговицы, что способствует снижению
фотофобии.
Цистеамин (HS-CH2-NH2) - единственное вещество, доказавшее in vitro и in vivo свою
эффективность в качестве супрессора отложения цистина внутри лизосом. Цистеамин
проникает в лизосому, где расщепляет цистин на две молекулы цистеина и затем
соединяется с одной из них с помощью дисульфидной связи . Образующиеся при этом
цистеин- цистеаминовый комплекс и цистеин не нуждаются для выхода из лизосомы в
цистинозине. Дисульфидное соединение, являющееся аналогом лизина, переносится
через лизиновый порт.

15. Лечение офтальмологических проявлений цистиноза

Так как роговица не имеет васкуляризации,
то пероральное применение цистеамина
практически не оправданно. Поэтому,
существует лекарственная форма
цистеамина в глазных каплях 0,55% р-р.
Единственной проблемой данного
препарата является то, что необходимо
закапывать его 6-12 раз в сутки для
достижения терапевтического эффекта, что
является достаточно серьезным
испытанием комплаентности как
родителей, так и пациента.

16. Результаты годового применения глазных капель с цистеамином

Slit-lamp photographs show the cornea of a three-year-old patient with nephropathic
cystenosis. The image on the left is the child's cornea before treatment, while the one on the
right is the same child's eye about a year after cysteamine eye drop therapy.

17. Список литературы

1.
Большая медицинская энциклопедия. Цистиноз.
2.
«Цистиноз: диагноз, но не приговор», М.Ю. Каган, Е.Н. Левченко, А.Н. Цыгин. Г.
Оренбург.
3.
https://www.frontiersin.org/ Nephropathic Cystinosis: Symptoms, Treatment, and
Perspectives of a Systemic Disease. Sören Bäumner and Lutz T. Weber, Front. Pediatr., 14
March 2018.
4.
https://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/cystinosis
5.
https://www.genome.gov/27550938/fda-approves-crystaldissolving-eye-drops-a-majormilestone-for-nih-rare-disease-researchers

18. Спасибо за внимание