Основы взаимодействия биологических тканей с искусственными материалами. Глава 4. Раздел 4.21. Общие вопросы биотерапии

1.

ОСНОВЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ С
ИСКУССТВЕННЫМИ МАТЕРИАЛАМИ
Глава 4.
Биологические ткани и жидкости. Реакции живой
материи на искусственные материалы
4.21. Общие вопросы биотерапии
онкологических заболеваний
786

2.

Определение предмета
• Одним из наиболее старых методов лечения
злокачественных опухолей является
биотерапия – метод лечения опухолевых
заболеваний путем активизации
естественных защитных механизмов или
введения естественных полимерных молекул
(цитокинов, факторов роста) и антигенов.
• Одним из главных разделов биотерапии
является иммунотерапия.
787

3.

Краткая клиническая история
вопроса
• Из наиболее ранних клинических работ заслуживают
внимания исследования W.C.Coley (1893).
• Назначал различным опухолевым больным, как
системно, так и локально, “токсины Коли” (экстракты
убитых грампозитивных и грамнегативных бактерий)
с приличным терапевтическим эффектом.
• С современных позиций эффективность метода
неспецифической иммунотерапии, предложенного
Coley, была связана с продукцией “коктейля”
провоспалительных цитокинов (“белки теплового
шока”), основным из которых был фактор некроза
опухоли (ФНО).
788

4.

• Дальнейшее развитие биотерапии
затормозилось вследствие появления и
совершенствования хирургических,
радиотерапевтических и
химиотерапевтических методов лечения
опухолевых заболеваний.
• Первые успехи вскружили головы
клиницистов.
• Однако: онкология прочно занимает
2-3 место в мире по количеству смертей.
• В России 35 % больных раком ЖКТ приходят
к врачу в 4 стадии заболевания (показана
только симптоматическая и поддерживающая
терапия).
789

5.

Статистика
• В мире около 10-20 % всех умерших
(миллионы людей) приходится на
злокачественные опухоли.
• По состоянию на 2005 г., в Российской
Федерации от новообразований умерло
почти 290 тыс. человек, что составляет 12,6
% (3 место) среди всех причин смертности.
• Первичная заболеваемость онкопатологией в
РФ составляет в среднем 330 человек на 100
тыс. населения или примерно 400 тыс.
человек в год.
• В Сибири заболеваемость раком на 10 %
выше, чем в среднем по РФ.
790

6.

Актуальность современного этапа
биотерапии
Малая эффективность существующих методов терапии при
запущенных формах онкологических заболеваний. Пример:
поздняя выявляемость рака желудка приводит к 54%-ной
одногодичной летальности, низкой пятилетней выживаемости
больных. При этом карциномы (одна из форм рака) чрезвычайно
трудно поддаются химиотерапии.
У взрослых людей 90 % злокачественных опухолей не
чувствительны к современным химиотерапевтическим средствам.
Остальные 10 % опухолей приобретают резистентность в процессе
лечения.
Обычная практика полихимиотерапии – назначение до 4-х
препаратов в течение 5-6 курсов (“умрет опухоль или больной”).
Стоимость лечения – до 10 млн. рублей без гарантии успеха.
Большинство существующих в настоящее время методов лечения
онкологических заболеваний (облучение, химиотерапия,
массивные оперативные вмешательства) индуцируют клеточную
иммуносупрессию: 1) способствует рецидиву опухолевого
процесса; 2) провоцирует возникновение опухоли de novo.
Что делать и кому выгодна ситуация? Фармацевтические компании
выпускают все новые противоопухолевые препараты, которые не
устраняют причину самой болезни, а лечат ее проявления.
Разработка 1 нового препарата стоит до 1 млрд. $. Естественно,
все расходы компаний ложатся на больных, которым эти
препараты мало помогают.
Биотерапия – прямой конкурент фармацевтических компаний.
Поэтому в клинике это последний способ помочь больному.
791

7.

Новые возможности биотерапии
• Интерес к наполовину забытому способу возрос в 80х годах ХХ века также по следующим причинам:
- новые достижения в области генетики, молекулярной
и клеточной биологии;
- углубление знаний в области регуляции клеточного
цикла;
- выявление онкогенов, опухолесупрессорных генов,
пептидных факторов роста, новые сведения о
механизмах экспрессии генов;
- развитие биотехнологического синтеза молекул для
регуляции биологических процессов in vivo.
792

8.

Терминология и причины опухолей
• Опухоль (неоплазия, бластома, новообразование, тумор)
– патологический процесс, в основе которого –
безудержное размножение и рост числа клеток
вследствие нарушений в их генетическом аппарате.
• Причина – генетическая нестабильность (синдром Дауна)
+ канцерогены, вызывающие мутации: 1) вирусные; 2)
химические: 3) физические (УФО, ионизирующая
радиация, СВЧ).
• В основе возникновения опухолей лежат множественные
мутации генов. Частота 1 мутации = 1/x. Вероятность
множественных мутаций в 1 клетке = (1/x)n – очень редкое
событие.
• Вывод: важный фактор канцерогенеза – нарушение
противоопухолевого иммунитета, элиминирующего
злокачественные клоны. Считается, что опухолевые
клетки образуются в организме постоянно, но погибают
вследствие иммунного контроля “свой-чужой” (одна из
функций микроокружения клеток).
793

9.

Краткая классификация опухолей
Опухоли: 1) доброкачественные;
2) злокачественные.
• Злокачественные опухоли – характеристика (+
пролиферация; (-) дифференцировка;
метастазирование):
1) рак (карцинома) – злокачественная опухоль
эпителиальной ткани;
2) саркома - злокачественная опухоль мезенхимы
(соединительная ткань и ее производные, кровь);
3) меланома – пигментная злокачественная
опухоль нейроэктодермального происхождения.
794

10.

Органы и клетки естественного иммунитета
795

11.

Виды иммунитета
796

12.

Гуморальный иммунный ответ
797

13.

Антитела
798

14.

Система комплемента
799

15.

Клеточный иммунитет – основа
противоопухолевого иммунитета
800

16.

Поглощение погибших клеток – конечный
этап иммунитета
801

17.

Иммунодефицит при опухолевом росте
1)
2)
3)
4)
5)
недостаточная иммуногенность
мембранного опухолевого антигена;
наличие циркулирующих опухолевых
антигенов (следствие блеббинга
мембраны), отвлекающих “иммунитет”
(блок макрофагов, связывание антител);
способность опухоли вызывать местную
или системную иммунодепрессию со
снижением активности клеточного
иммунитета;
нарушение механизмов презентации
антигенов Т-лимфоцитам от
антигенпрезентирующих клеток (АПК),
подавление активности АПК (фактор
роста эндотелия сосудов, ИЛ-6,ИЛ-10, МКСФ)
активация гуморального иммунитета –
продукция антител, только блокирующих
антигены опухоли – ускользание от
клеточного иммунитета;
иммуносупрессия, индуцированная
противоопухолевым лечением
(облучение, химиотерапия, массивные
оперативные вмешательства).
802

18.

Иммунитет (виды биотерапии)
1)
2)
Основная точка приложения биотерапии при
опухолевых заболеваниях - иммунная система:
местный - регионарный (тканевые макрофаги,
дендритные клетки, IgA и т.д.);
системный (NK-клетки, NK-T-клетки, ЦТЛ, IgM,G,D).
В основе лежит представление о том, что
злокачественные клетки несут поверхностные
антигены, отличные от нормальных детерминант,
которые могут распознаваться клетками иммунной
системы.
803

19.

Клеточные реакции – основа
противоопухолевого иммунитета
804

20.

Опухолевые (эмбриональные) антигены –
клиническое значение
РЭА– аденокарциномы, преимущественно, ЖКТ;
СА19-9 – рак поджелудочной железы;
СА125 – рак матки;
Альфа-фетопротеин – рак печени;
ПСА – рак простаты.
805

21.

Виды биотерапии [Моисеенко В.М.,1998]
1. Методы, направленные на активизацию естественного
противоопухолевого иммунитета (неспецифической
резистентности) (активная иммунотерапия):
а) неспецифическая иммунотерапия – наиболее раннее и
крупное направление, в том числе:
- индукция активного воспаления (“токсины Коли”);
- неспецифическая вакцинация;
- использование иммуномодуляторов (БЦЖ), цитокинов и
ростовых факторов, левамизола (декариса), высоких доз
антиэстрогенов;
- физические способы стимуляции иммунитета.
б) специфическая иммунотерапия (вакцинотерапия);
в) генная терапия.
2. Методы пассивной иммунотерапии (в основном,
моноклональные антитела, адоптивная клеточная
терапия).
806

22.

807

23.

Виды биотерапии [де Вита и др., 2002]
применение эритропоэтина и колониестимулирующих
факторов (КСФ);
использование интерлейкинов (ИЛ-2,4,6,12);
применение цитокинов (фактор некроза опухоли ФНО,
интерфероны (ИФН)-α,β,γ) в моно- и комбинированном
вариантах;
адоптивная клеточная (иммуно)терапия;
терапия моноклональными антителами;
вакцинотерапия (адъюванты, целые клетки, онколизаты,
опухолевые антигены);
генотерапия (генетически модифицированные стволовые
клетки или лимфоциты, гены самоуничтожения, прямой
перенос генов, антисмысловые олигодезоксирибонуклеотиды,
генетическая модификация опухолей);
другие методы биотерапии (иммуномодуляторы, индукторы
интерферона, левамизол, индукторы клеточной
дифференцировки, тамоксифен, тимозин, липосомальные
системы доставки лекарств).
808

24.

Современные направления
иммунотерапии
• Анализ 100 случайно выбранных публикаций за
2004-2007 гг. по клиническим аспектам
иммунотерапии рака показал, что и в настоящее
время основные надежды биотерапии связаны:
- с вакцинотерапией (31 %), прежде всего, с
использованием лимфоцитов и дендритных клеток;
- генотерапией и онколитическими вирусами (29 %);
- применением цитокинов (16 %);
- использованием моноклональных антител (13 %);
- поиском новых мишеней и прогностических маркеров
при проведении иммунотерапии (11 %).
809

25.

Клиническая эффективность
биотерапии
1)
2)
3)
индукция иммунного ответа, подавленного у
опухолевых больных, имеет место примерно у 50
% пациентов;
собственно противоопухолевый эффект – только
при меланоме и светлоклеточном раке почки;
иммунотерапия на протяжении 20-25 лет остается
многообещающим клиническим направлением. Тем
не менее, наблюдается несостоятельность многих
клинических подходов к иммунотерапии рака,
несмотря на улучшение дизайна, производства,
эффективности и безопасности вакцин.
810

26.

СПАСИБО ЗА
ВНИМАНИЕ
811