Генные мутации

1.

НАО «Медицинский университет Семей»
Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики
им. академика НАН РК Раисова Т.К.
ГЕННЫЕ МУТАЦИИ
Коммити
«Наследственность и ткани»
Модуль 2
Семей, 2021

2.

Цели обучения
(высокий
уровень)
Цели обучения
(средний уровень)
Анализирует
изменения
нуклеотидных
последовательностей
ДНК, связывает их с
различными
заболеваниями
Различает разновидности и
природу генетических мутаций,
приводящих к разнобразным
проявлениям наследственных
болезней
Цели обучения (низкий уровень)
Дает определение терминов: мутагенез, мутагенные факторы,
мутационная изменчивость.
Дает понятие генным (точковые) мутациям
Характеризует основные группы
Характеризует первую группу генных мутаций, связанную с заменой
генных (точковых) мутации,
одного нуклеотида на другой (транзиция, трансверсия)
сравнивает и понимает причину и
механизмы генных мутации, их
Характеризует вторую группу генных мутаций, обусловленную
взаимосвязь с наследственными
сдвигом "рамки считывания" (делеция, дупликация, инсерция,
болезнями
транслокация)
Объясняет функциональногенетическую классификацию
генных мутаций
Классифицирует мутагенные факторы
Объясняет классификацию мутаций по влиянию на жизнеспособность
и/или плодовитость особей - вредные (летальные, полулетальные) и
мутаций с благоприятными фенотипическими последствиями –
полезные (нейтральные), приводит примеры
Объясняет классификацию мутаций по происхождению (спонтанные
и индуцированные) и направлению (прямые и обратные), приводит
примеры
Объясняет классификацию мутаций по локализации в клетке
(цитоплазматические, ядерные) и месту возникновения и характеру
наследования (генеративные, соматические)

3.

Мутация
Мутации - качественные или
количественные
изменения
ДНК
клеток организма, приводящие к
изменениям
их
генотипа.
Мутационная теория была создана
голландцем Гуго де Фризом, который
и ввел этот термин.
Начав в 1901 г. изучение наследования признаков
у растений ослинника, он обнаружил, что, несмотря на
то, что обычно удавалось предсказать появление
растения с тем или иным фенотипом, иногда появлялись
формы, имеющие признаки, не наблюдавшиеся в
предыдущих поколениях.

4.

Мутационная
изменчивость
(мутации) – это стойкие внезапно
возникшие изменения структуры наследственного
материала на различных уровнях его организации,
приводящие к изменению тех или иных признаков
организма. Термин «мутация» введен в науку Де
Фризом. Им же создана мутационная теория.

5.

Основные положения
мутационной теории
1. Мутации возникают внезапно, скачкообразно, без всяких переходов.
2. Мутации наследственны, т. е. стойко передаются из поколения в поколение.
3. Мутации не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг среднего типа
(как при модификационной изменчивости), они являются качественными изменениями.
4. Мутации ненаправленны – мутировать может любой локус, вызывая изменения как
незначительных, так и жизненно важных признаков в любом направлении.
5. Одни и те же мутации могут возникать повторно.
6. Мутации индивидуальны, то есть возникают у отдельных особей.

6.

Мутация
Мутация (лат. mutatio - изменение) - это
изменение генетического материала,
приводящего к изменению структуры и
функции ДНК и кариотипа. Этим мутации
резко отличаются от модификаций, не
затрагивающий генотипа особи.
Организмы, у которых произошла мутация,
называются мутантами.
Процесс возникновения мутаций
называют мутагенезом, а факторы среды,
вызывающие появление мутаций, –
мутагенами.

7.

Мутагены, попадающие в организм из вне, компоненты
табачного
дыма,
краски,
нефтепродукты, пестициды,красители, некоторые
продукты питания, лекарственные средства и др.
Промутагены, такие, как нитраты и нитриты,
превращаются в мутагены уже в организме.
Основные пути поступления мутагенов в организм
– вдыхание, всасывание через кожу и попадание
через ЖКТ.

8.

Мутагенез
• Мутагенез
процесс
возникновения
наследственных
изменений
организма
мутации.
• Мутагены взаимодействуют с молекулами ДНК,
непосредственно изменяя их структуру, или
оказывают на них опосредованное действие.

9.

Причины мутаций
Природа мутаций заключается в неправильном
расхождении хромосом в профазе первого
редукционного мейотического деления.
Чаще всего это связанно с нарушением работы
веретена деления.

10.

Мутагенные факторы
Мутагенные факторы – химические и физические
факторы, вызывающие наследственные изменения
— мутации. Мутагенами могут быть различные
факторы, вызывающие изменения в структуре
генов, структуре и количестве хромосом.
Мутагенные факторы могут быть экзогенными и
эндогенными.

11.

Генные мутации
Генными, или точечными (точковыми), называют
мутации, возникающие в результате изменения гена, т.
е. структуры молекулы ДНК.
Точечная мутация, или единственная замена
оснований — тип мутации в ДНК или РНК, для
которой характерна замена одного азотистого
основания другим.

12.

Генные мутации
Генные мутации, или трансгенации, или точечные
мутации, затрагивают структуру самого гена. Мутации
могут изменять участки молекулы ДНК различной длины.
Наименьший участок, изменение которого приводит к
появлению мутации, назван мутоном. Его может составить
только одна пара нуклеотидов в ДНК обусловливает
изменение в последовательности триплетов и в конечном
итоге – программу синтеза белка. Следует помнить, что
нарушения в структуре ДНК приводят к мутациям только
тогда, когда не осуществляется репарация.

13.

Генные мутации
Замена
нуклеотидов
Транзиции
Трансверсии
Сдвиг рамки
считывания
Инсерции
Делеции

14.

Генные мутации – изменение строения одного гена. Это
изменение
в
последовательности
нуклеотидов:
выпадение, вставка, замена и т.п. Например, замена А на
Т. Причины – нарушения при удвоении (репликации)
ДНК.
Примеры:
серповидноклеточная
анемия,
фенилкетонурия.
1. Замена нуклеотида
Простая замена (транзиция): A↔G, T↔C
Сложная замена (трансверсия): A↔C, A↔T, G↔C, G↔T
2. Инсерция (вставка) нуклеотидов
Сдвиг рамки
считывания
3. Делеция (выпадение) нуклеотидов
4. Внутригенная инверсия (поворот участка гена на
180°)

15.

Транзиция — одно пуриновое основание замещается
на другое (аденин на гуанин или наоборот), либо
происходит
аналогичная
замена
пиримидиновых
оснований (тимин с цитозином).
Трансверсия — пуриновое основание замещается на
пиримидиновое основание или наоборот.
Транзиции происходят чаще, чем трансверсии.
Отдельными случаями транзиции и трансверсии
являются: миссенс-мутация, нонсенс-мутация и мутация
сдвига рамки считывания.

16.

Транзиция и трансверсия

17.

Миссенс-мутации-замена
Мутация с изменением смысла. В результате
миссенс-мутации в кодируемом данным геном
полипептиде одна аминокислота замещается
на
другую,
поэтому
фенотипическое
проявление
мутации
зависит
от
функциональной
значимости
затронутого
домена.
Большинство
таких
мутации
патогенны, 50% мутации приводит к болезни.

18.

Миссенс мутация
• Пример – серповидно – клеточная анемия. Замена пары
нуклеотидов привела к замене аминокислоты в белке
также изменилась первичная структура, что привлекло
изменение вторичной, третичной и четвертичной и
формы эритроцитов.

19.

20.

Серповидно – клеточная анемия

21.

Мутантный ген синтезирует аномальный белок.
В результате мутации, в кодоне ГУА, урацил заменен на
аденин. По этому, в молекуле гемоглобина в 6-м
положении глутаминовая кислота заменилась валином.
ГУА
ГАА

22.

Нонсенс-мутации
Нонсенс-мутации
обладают
наибольшим
повреждающим действием, так как образующиеся при
преждевременной терминации трансляции белки не
способны к модификации, часто не защищены от
действия протеолитических ферментов и быстро
деградируют. Вставки, перемещения или выпадения
отдельных
оснований
или
их
коротких
последовательностей в пределах гена вызывают сдвиг
рамки считывания.

23.

24.

Нонсенс мутация может возникнуть
как в
результате замены нуклеотида, так и при сдвиге рамки
считывания.
Пример: группа крови 0. У людей с данной группой
крови в гене произошло выпадение (делеция) одного
нуклеотида
–
в
результате
возник
стоп-кодон.
Синтезируется короткий и неактивный белок-фермент.
Такая мутация приводит к 10 % генетических болезней
человека.

25.

Делеция — в молекуле ДНК выпадает один или
несколько нуклеотидов.
Инсерция — в молекулу ДНК встраивается один
или несколько нуклеотидов.
Инверсия — Изменение порядка следования
нуклеотидов в пределах гена
Инсерции и делеции дают высокий процент
мутации приводящих к генетической болезни 25%

26.

27.

Делеция

28.

Инсерция

29.

Выпадения и вставки большого числа нуклеотидов
часто являются нарушением рекомбинации (неравный
кроссинговер).
Примеры:
синдром
Мартина-Белл
(умственная
отсталость,
с
фрагильной
Х
хромосомой)
Болезнь
Гентингтона
–
известное
заболевание,
полиглутаминовая болезнь, вызвана мутацией в гене НD
– и экспансией тринуклеотидных повторов (наличие 46
повторов
триплета
CAG)
Симптомы: Двигательные нарушения, психиатрические
нарушения и т.д.

30.

Крупные делеции (выпадения) в гене дистрофина
дают МДД (мышечная дистрофия Дюшенна),
инсерции (вставки) – МДБ (мышечная дистрофия
Беккера),. Наследуются
Х-сцепленно рецессивно

31.

Синдром ломкой Х-хромосомы
Синдром ломкой X-хромосомы
или синдром Мартина-Белл является
результатом нарушения в гене FMR1
(fragile X mental retardation-1), который
расположен на Х-хромосоме и играет
важную роль в появлении и развитии
нервных
связей,
обучении
и
запоминании. Частота этого синдрома
среди мальчиков составляет 1:4000. Так
называемая «ломкость» X-хромосомы
проявляется в том, что хромосома
выглядит нетипично при специальном
окрашивании, как будто один кусок
отделился, хотя физически она остается
цельной. Генетическая основа этого
явления заключается в увеличении
числа тринуклеотидных повторов CGG
в гене FMR1, расположенном на Xхромосоме.

32.

Этиология
Развивается в результате мутации гена FMR 1 в Х
хромосоме. Экспансия повторяющихся CGG кодонов в
такой степени приводит к метилированию части ДНК и
как следствие фактическому прекращению экспрессии
белка FMR 1. Подобное метилирование локуса FMR 1 в
хромосоме Хq 27. 3, как предполагают, является
причиной сужения Х хромосомы, которая под
микроскопом кажется хрупкой; Мутация гена FMR 1
приводит к подавлению транскрипции белка FMRP. У
здоровых индивидов FMRP регулирует значительную
популяцию м-РНК: FMRP играет важную роль в
обучении и запоминании, а также принимает участие в
развитии аксонов, формировании синапсов, появлении и
развитии нервных связей.

33.

Синдром ломкой Х-хромосомы
(синдром Мартина-Белла)
Степень снижения интеллекта тем выше, чем больше
повторяется вставка CGG
FMR-1 gene
Норма
Премутация
Полная мутация

34.

Наследование:
• Синдром ломкой Х хромосомы сцепленное с полом
доминантное заболевание с редуцированной
пенетрантностью.
• Мужчины
имеют
одну
Х
хромосому,
соответственно если она содержит мутантный
аллель у носителя развивается заболевание.
• Женщины несут две Х хромосомы, таким образом
их
шанс
получить
нормальный
аллель
удваивается. Женщина с мутантным геном FMR 1
может иметь симптомы болезни или быть
здоровой. Несмотря на то, что вторая Х хромосома
может служить резервной копией.

35.

36.

Наследование
• Мужчина с ломкой Х хромосомой
не может передать её ни одному из
сыновей, только всем дочерям.
• Женщина с одной мутантной
хромосомой имеет одинаковые
шансы передать ее как дочерям
так
и
сыновьям
с
50%
вероятностью.
• Наследование синдрома ломкой Х
хромосомы обычно увеличивается
с каждым новым поколением, это
явление
получило
название
парадокса Шермана.

37.

Клиника
• Мальчики рождаются с большой
массой тела — от 3, 5 до 4 кг;
• Большая голова с высоким и
широким лбом;
• Длинное лицо с увеличенным
подбородком,
несколько
уплощённая средняя часть лица;
• Тупой,
слегка
клювовидно
загнутый кончик носа;
• Уши
большие,
иногда
оттопыренные,
низко
расположенные;
• Кисти
и
стопы
широкие,
дистальные фаланги пальцев
также широкие, суставы имеют
повышенную подвижность.

38.

39.

Болезнь Гентингтона

40.

Этиология
• Болезнь Гентингтона вызывают мутации в гене HTT. Ген HTT
содержит инструкции по созданию белка, называемого
хантингтин. Хотя функция этого белка неизвестна, он, повидимому, играет важную роль в нервных клетках мозга нейронах.
• Мутация HTT, которая вызывает болезнь Гентингтона,
включает сегмент ДНК, известный как тринуклеотидный
повтор CAG. Этот сегмент состоит из серии трех строительных
блоков ДНК (C-цитозин, A-аденин и G-гуанин), которые
появляются несколько раз подряд. Обычно сегмент CAG
повторяется от 10 до 35 раз в пределах гена. У людей с болезнью
Гентингтона сегмент CAG повторяется от 36 до более 120 раз.
Люди с 36-39 повторениями CAG могут иметь или не иметь
признаки и симптомы болезни Гентингтона, в то время как у
людей с 40 или более повторениями почти всегда развивается
расстройство.

41.

Наследование
• Это состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает,
что одной копии измененного гена в каждой клетке достаточно, чтобы
вызвать расстройство. Больной хореей Гентингтона человек обычно
наследует измененный ген от одного пострадавшего родителя. В редких
случаях у человека с болезнью Гентингтона нет родителя с таким
расстройством.
• Риск для потомства больного - 50%.
• Поскольку измененный ген HTT передается от одного поколения к
другому, размер тринуклеотидного повтора CAG часто увеличивается в
размерах. Большее количество повторов обычно связано с более ранним
появлением симптомов. Это явление называется ожиданием. Люди с
начальной взрослой формой болезни Гентингтона обычно имеют от 40 до
50 CAG-повторов в гене HTT, в то время как у людей с ювенильной
формой расстройства, как правило, более 60 CAG-повторов.
• Люди, у которых от 27 до 35 CAG-повторов в гене HTT, не заболевают
болезнью Гентингтона, но у них есть риск иметь детей, у которых будет
развиваться расстройство. По мере того, как ген передается от родителя к
ребенку, размер тринуклеотидного повтора CAG может удлиняться до
диапазона, связанного с болезнью Гентингтона (36 повторов или более).

42.

Наследование

43.

Клиника
1.
Двигательные
нарушения
возникающие при стрессе, волнении
или ходьбе.
Патогномоничным (характерным) и
самым
ранним
двигательным
симптомом
являются
глазодвигательные нарушения. По мере
прогрессирования, практически не
может зафиксировать взгляд на какомлибо предмете.
Постепенно к хорее присоединяются
иные нарушения, например дистония
(стабильные
рефлекторные
двигательные сокращения отдельных
групп
мышц)
и
паркинсонизм
(снижение
скорости
движения,
скованность
мышц
и
дрожание
конечностей)
Одним из основных двигательных
нарушений
является
отсутствие
контроля произвольных движений.

44.

• 2. Когнитивные нарушения. Трудности в общении, нарушения
восприятия, повышенная отвлекаемость, нарушения памяти и
умственной работоспособности могут появляться уже на ранних
этапах
заболевания.
Это
практически
универсальные
проявления хореи Гентингтона. У большинства пациентов
отмечается замедление психомоторных процессов, появляется
апатия, снижение внимания к себе.
• 3. Психические нарушения: депрессия, тревога, апатия,
обсессивно-компульсивные
расстройства
(навязчивые
и
бредовые
идеи),
раздражительность,
психотические
расстройства (агрессия, галлюцинации и др.). Депрессия и
тревога, раздражительность, психозы. Реализованные суициды и
суицидальные попытки встречаются при болезни Гентингтона в
4 раза чаще, чем в общей популяции, и в 5 % случаев становятся
причиной гибели при этом заболевании
• 4. Метаболические расстройства: потеря массы тела, вплоть до
кахексии (истощения) и др.
• 5. Прочие нарушения: расстройства сна, дизартрия (нарушение
речи, при котором трудно произносить некоторые слова) и
дисфагия (расстройство акта глотания). Больной испытывает
трудности при разговоре, речь становится медленной, голос
тихим и глухим, речь прерывается сопением, всхрапыванием,
всхлипыванием, при осмотре выявляются элементы дизартрии.

45.

Болезнь Гентингтона

46.

Патогенез
• Патофизиологические механизмы развития болезни Гентингтона до конца не
изучены. В патогенезе этого заболевания имеет накопление и токсическое
действие на нейроны мутантного белка гентингтина, в состав которого входит
аминокислота глутамин.
• За образование белка гентингтина отвечает ген HTT, который расположен в
коротком плече 4-й хромосомы человека. При отсутствии патологии в этом
участке находится определённое количество повторов последовательности
тринуклеотидов цитозин-аденин-гуанин (ЦАГ) — от 6 до 35. Мутация
заключается в увеличении числа повторов ЦАГ (более 40), в результате чего
мутантный белок гентингтин за счёт избыточного содержания остатков
аминокислоты глутамина становится токсичным в отношении определённых
видов нейронов
• Число повторов ЦАГ:
• До 26 — норма.
• От 27 до 35 (нестабильное количество) — симптомы отсутствуют, но есть повышенный
риск того, что у детей будет болезнь Гентингтона.
• 36 или больше — патогенные мутации с различной пенетрантностью (проявление гена
у 100 % лиц с соответствующим генотипом называется полной пенетрантностью, в
остальных случаях — неполной пенетрантностью): 36-39 — "зона неполной
пенетрантности"; более 40 — полная пенетрантность.

47.

"Неправильный"
белок
повреждает
нервные
клетки
головного мозга при встраивании в
процесс обмена веществ. Поэтому
возникают симптомы, характерные
для
болезни
Гентингтона.
Удлинённый участок молекулы
белка гентингтина способствует
формированию
патологических
межмолекулярных связей. Таким
образом,
болезнь
Гентингтона
является
"полиглутаминовым
заболеванием". Одним из новых
патогенетических
механизмов
развития патологии, особенно в
ранней стадии дегенеративного
процесса,
является
нейровоспаление,
активируемое
мутантным
гентингтином
в
центральной
нервной
системе
через моноциты и микроглиальные
клетки.

48.

Болезнь Гентингтона

49.

В зависимости от оценки по шкале общей
функциональной способности (TFC), болезнь
Гентингтона имеет следующую классификацию:

50.

Мышечная дистрофия Дюшенна
• Болеют мальчики и очень редко девочки.
Болезнь вызывается делециями или
дупликациями одного или нескольких
экзонов, либо точечными мутациями в гене
дистрофина.
• Основное проявление — слабость мышц,
затруднения при движениях с детского
возраста,
которые
прогрессируют
с
течением времени.
• Признаками этого заболевания являются
специфическая
походка
и
осанка
страдающих им мальчиков, позднее начало
ходьбы, ухудшенная по сравнению со
сверстниками речь, псевдогипертрофия
икр.

51.

• Требуется лабораторная диагностика—
обычно речь идёт о биопсии мышечной
ткани и генетическом исследовании. С 810 лет больным необходимы костыли, с
12 большинство из них прикованы к
инвалидным
коляскам,
с
16-18
испытывают дыхательные нарушения.
• Также характерны поражения сердца
(развивается
кардиомиопатия)
и
снижение интеллекта.
• Механизм
развития
последнего
доподлинно не установлен. Смерть
обычно наступает на втором-третьем
десятилетии
жизни.
Средняя
её
продолжительность составляет 25 лет,
однако есть люди, которые живут дольше.

52.

53.

Миодистрофия Дюшена
Большие делеции (потеря) в гене дистрофина дают DMD (мышечная дистрофия Дюшенна),
вставки (вставки) - BMD (мышечная дистрофия Беккера). Образец наследования - Хсвязанный

54.

Для выявления точковых мутаций, небольших
делеций и инсерций в исследуемых генах используется
множество различных подходов, основанных на методе
полимеразной цепной реакции. При ПЦР возможно
многократно
увеличить
уникальную
последовательность ДНК, а затем проанализировать её
на наличие мутации.
Наиболее
распространенным
способом
скрининга мутаций, позволяющим выявить точковые
мутации почти в 100% случаев и не требующим
больших затрат времени, считается комбинация
анализа гетеродуплексов и метода однонитевого
конформационного полиморфизма.

55.

Мутагенные факторы
Эндогенные мутагены образуются в процессе
жизнедеятельности организма (например, мутации могут
возникать под влиянием свободных радикалов, продуктов
липопероксидации).
• Причиной возникновения эндогенных мутаций являются
определенные особенности самого организма человека,
которые провоцируют изменения наследственного
материала.
Экзогенные мутагены. Их большинство, к ним
относятся различные и многочисленные факторы
внешней среды (например, радиационное излучение,
алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

56.

К экзомутагенным факторам
относятся:
1. Физические мутагены (ионизирующее излучение,
радиоактивный распад; ультрафиолетовое излучение;
моделированное радиоизлучение и электромагнитные
поля; чрезмерно высокая или низкая температура.
2. Биологические мутагены (вирусы, продукты
жизнедеятельности бактерий и паразитов человека)
3. Химические мутагены (многие соли тяжелых
металлов, многие смолы (фенол-формальдегидные
смолы)продукты переработки нефти, органические
растворители).
4. Фармакологические (лекарственные препараты).

57.

Откуда берется мутаген?
излучение
радиоактивное
рентгеновское
ультрафиолетовое
Солнце, УЗИ, флюорография, рентгенологическое обследование,
компьютер, сотовый телефон, бытовая техника (СВЧ, телевизор)
клетка
ДНК
Поврежденная
ДНК
мутация

58.

Химические вещества
1. Соли ртути;
Соли свинца;
3.Формалин;
хлороформ;
Акридиновые
красители.
2.
4.
5.
ДНК
делеция
ДНК
транслокация
клетка
репликация
мутация
вирус
ген
Биологические (живые организмы)

59.

алкоголь
никотин
Наркотические
вещества
Действие
на гаметы
Функциональные
расстройства
Замедление
роста
зародыша
Тормозят
развитие
нервных
клеток
мутации

60.

61.

Классификации мутаций
І. По изменению генетического материала:
Геномные (изменение числа хромосом);
Хромосомные (изменение структуры хромосом);
Генные или точковые мутации (изменение
молекулярной структуры гена)

62.

Классификации мутаций
ІІ. По адаптивному значению.
Выделяют
положительные
(полезные),
отрицательные (вредные) и нейтральные мутации.
Эта
классификация
связана
с
оценкой
жизнеспособности
образовавшегося
«мутанта».
Следует помнить, однако, насколько условна эта
классификация.
Полезность, вредность, или нейтральность
мутации зависит от условий, в которых живет
организм. Мутация нейтральная или даже вредная
для данного организма и данных условиях, может
оказаться полезной для другого организма и в других
условиях, и наоборот.

63.

64.

Нейтральные - не влияющие на процессы
жизнедеятельности,
продолжительность
жизни.
Например: цвет радужной оболочки, пигментация кожи
(веснушки).
Положительные - повышающие жизнеспособность и
плодовитость особи. Возникают редко, но имеют большое
значение для прогрессивной эволюции.
Мутации в естественных условиях возникают с
частотой 10-5–10-7, но при воздействий мутагенных
факторов частота их может сильно возрастать.
Летальные
–
смертельные.
Например:
гетероплоидии по крупным хромосомам (1,2,3-й и др.),
полиплоидии. Смерть наступает на ранних этапах
индивидуального развития, в эмбриональный период
Полулетальные – снижающие жизнеспособность
организма. Человек, как правило, не доживает до
репродуктивного возраста. Например: синдром Дауна,
гемофилия у девочек.

65.

Классификации мутаций
ІІІ. По причинам: спонтанные и
индуцированные
Спонтанные – это мутации, которые происходят в
природе без видимых причин.
Например: ген
гемофилии может возникнуть спонтанно (когда при
анализе
родословной
не
выявлено
больных
гемофилией).
Индуцированные или таутомерные
(во время
репликации ДНК) – это мутации, происходящие при
направленном воздействии мутагенных.

66.

Классификации мутаций
ІV. Прямые и обратные генные
мутации
• Мутации гена от состояния дикого типа к новому
состоянию называют прямыми, а от мутантного к
дикому – обратными; сам процесс обратного перехода
называют реверсией гена.
• Прямые мутации чаще являются рецессивными, а
обратные – доминатными.
• Исходный ген мутирует без промежуточных ступеней в
новое состояние и, соответственно, обратно.
• У разных генов прямые и обратные мутации могут
возникать с разной частотой: с равной вероятностью в
обоих направлениях, преимущественно в прямом,
преимущественно в обратном направлениях (это более
редкое явление).

67.

Классификации мутаций
V. По изменению фенотипа (по характеру
влияния мутациях генов на биосинтез белков и
ферментов):
1. Аморфные – мутация произошла и признак исчез
(отсутствует). Например: альбинизм, безволосость,
анофтальмия (блокируется синтез белка).
2. Гипоморфные – уменьшение выраженности признака
(карликовость, микрофтальмия, микроцефалия).
3. Гиперморфные – усиление выраженности признака
(гигантизм), полидактилия, гипертрихоз). Усиливается
действие гена, увеличивается количества белка.

68.

Классификации мутаций
4. Неоморфные – в процессе эволюции появляется новый
признак, которого ранее не было (гемоглобин, хорда,
позвоночник, головной мозг и др.). Синтезируется
белок, отличающийся по структуре и функции от
первоначального белка.
5. Антиморфные – вместо одного признака появился
другой (в процессе эволюции вместо потовых у
млекопитающих
появились
молочные железы).
Противоположный синтез белка.
Могут также изменяться физиологические признаки
(работа синтез органов), биохимические (нарушение
синтеза ферментов).

69.

Классификации мутаций
VІ. По локализации в клетке.
Мутации делятся на ядерные и цитоплазматические.
Плазматические мутации возникают в результате
мутаций в плазмогенах, находящихся в митохондриях.
Полагают, что именно они приводят к мужскому
бесплодию. Причем такие мутации в основном
наследуются по женской линии.

70.

Классификации мутаций
VIІ. Мутации по месту возникновения.
Мутации, возникающие в соматических тканях,
получили
название
соматических
мутаций.
Соматические
клетки
составляют
популяцию,
образованную при бесполом размножении (делении)
клеток.
Соматические
мутации
обуславливают
генотипическое
разнообразие
тканей,
часто
не
передаются по наследству и ограниченные тем
индивидуумом, в котором они возникли.

71.

72.

Мутации окраски у канареек: 2 — дикий тип —
зелёная; мутантные формы: 1 — жёлтая, 3 —
пятнистая

73.

• Соматические
мутации, вызванные у
растений
ионизирующей
радиацией
(рентгеновские
или
гамма-лучи):
• появление
белой
окраски в красных
цветках табака (1) и
двух сортов львиного
зева (2 и 3); на рис. 3
(слева) — нормальный
цветок,
справа
—
мутировавший после
облучения.

74.

Мутации окраски шерсти у домовой мыши:
1 — дикий тип — серая окраска;
мутантные формы:
2 — белая,
3 — желтая,
4 — чёрная,
5 — коричневая,
6 — мелкокрапчатая.

75.

Мутации, возникающие в гаметах или в клетках, с
которых
они
образуются,
получили
название
генеративных или терминальных мутаций.
Генеративные мутации при половом размножении
передаются следующим поколениям. Доминантные
мутации появляются уже в первом поколении, а
рецессивные - только во втором и последующих
поколениях, с переходом в гомозиготное состояние.

76.

• В ходе репликации и рекомбинации постоянно
возникают различные нарушения в структуре ДНК и
хромосом, которые распознаются и исправляются
системами репарации. Нарушения в ходе этих «трех р»
могут приводить к мутациям.

77.

Мутации в кодирующих
областях генов
► мутации в
экзонах
могут приводить к
преждевременному окончанию белкового синтеза.
Именно это происходит, к примеру, в случае 6талассемии: в результате мутаций внутри экзона гена
гемоглобина белковая цепь оказывается укороченной и
не
обладает
активностью;
► мутации в интронах способны генерировать новые
сайты
сплайсинга,
которые,
конкурируя
с
нормальными (исходными), в итоге, заменяют их.
Возникновение замен в гене гемоглобина, замедляющих
сплайсинг, известно и для В0-, и для В+-талассемии.

78.

Значение мутаций
• Для биологии: возникают новые аллели генов, что
дает материал для естественного отбора и,
следовательно, эволюции.
• Для медицины: существуют генные (менделирующие)
болезни, которых описано несколько тысяч.

79.

В результате генных
мутаций возникает
большинство болезней
обмена веществ
(фенилкетонурия,
галактоземия,
алкаптонурия,
гистидинимия) и другие
наследственные болезни.
Они чаще выявляются
биохимическими
методами.

80.

Почему человечество не
вымирает?
Несмотря на то, что в природе постоянно идет
мутационный процесс, существуют механизмы,
обеспечивающие устойчивость генетического
материала:
1. Мутации события редкие
2. Большинство мутаций рецессивные (А>a)
3. Диплоидный набор хромосом (46 штук)
4. Двойная спираль ДНК
5. Свойства генетического кода
6. Повторы некоторых генов

81.

7. В ответ на внедрение мутагенных факторов
включаются антимутагенные факторы.
а) слизистая
б) кожа
в) кровь
г) иммунная система (интерферон защитный механизм)
д)
биохимические
реакции
(белки-ферменты:
пероксидаза, глутатион пероксидаза, каталаза и др.,
некоторые
аминокислоты:
аргинин,
гистидин,
метионин, цистидин).
е) Репарация молекулы ДНК.

82.

Свойства генетического кода
Свойства
Его формулировка
Биологическое и
эволюционное значение
1. Универсальность
Генетический код един у
бактерий, растений,
животных и человека
Обеспечивает
преемственность
наследственного аппарата
живых организмов.
Используется в генной
инженерии и
биотехнологии (гены
животных и человека
встраиваются в геном
бактерии)
2. Триплетность
Каждая аминокислота
кодируется
последовательностью из
трех нуклеотидов
При наличии 4
нуклеотидов и более 20
аминокислот число
сочетании 4³=64
обеспечивает необходимое
число кодонов, включая
терминирующие, и
возможность запасных
вариантов.

83.

Свойства
Его формулировка
Биологическое и
эволюционное значение
3. Вырожденность
Каждая аминокислота
кодируется не одним, а
несколькими триплетами
нуклеотидов
Защита от проявления
мутаций на молекулярном
уровне: замена нуклеотида
в кодоне не всегда
приводит к замене
аминокислоты в белке.
4. Неперекрываемость
Каждый нуклеотид входит
в состав только одного
триплета, то есть кодоны
не перекрываются
Страховка от возможных
ошибок при синтезе белка
и снятие ограничений
последовательности
аминокислот

84.

СРОП

85.

Алкоголь- мутаген №1

86.

Влияние алкоголя на яйцеклетки
• Самая прекрасная женщинаэто
беременная
женщина.
Яйцеклетки формируются в женском
организме еще до рождения девочки.
Их «набор» дается один раз и на всю
жизнь. Какое именно количество
алкоголя
может
отравить
яйцеклетки
и
приведет
к
врожденным заболеваниям ребенка,
не ответит ни один врач – все сугубо
индивидуально. Кто-то пьет по
бутылке вина в неделю и это
проходит бесследно, а у кого-то в
аналогичной
ситуации
родится
ребенок с патологиями

87.

Влияние алкоголя на сперматозоиды
• Мужчинам
же
врачи
рекомендуют
перестать
употреблять алкоголь за 3 месяца до планируемого
зачатия, т.к. приблизительно этот срок уходит на
созревание сперматозоидов. Алкоголь напрямую влияет
на сперму. Он увеличивает в ней количество
патологических сперматозоидов. Повышается риск
оплодотворить
яйцеклетку
именно
«больным»
сперматозоидом, что может привести к уродству
будущего плода.
• Алкоголь снижает подвижность сперматозоидов, при
этом зачатие не происходит.
• Хроническое злоупотребление алкоголя может привести
к проблемам с потенцией и к атрофии яичек.
• В самом худшем случае – к бесплодию или мутации
клеток на генном уровне.

88.

Дети алкогольного зачатия
На картине
Владимира Любарова
показана наиболее
часто встречающаяся
мутация у детей
алкогольного
зачатия- сращение
частями тела.
Это сиамские
близнецы.

89.

Радиация – мутаген №2
Радиация –мутаген №2

90.

Влияние ионизирующего
излучения на организм
Наиболее опасно для человека Альфа,
Бета и Гамма излучение, которое
может привести к серьезным
заболеваниям, генетическим
нарушения и даже смерти. Степень
влияния радиации на здоровье
человека зависит от вида излучения,
времени и частоты. Смертельно
опасно и однократное пребывании у
сильнейшего источника излучения, и
хранение слаборадиоактивных
предметов у себя дома (антиквариата,
обработанных радиацией драгоценных
камней, изделий из радиоактивного
пластика). Одной альфа-частицы
может хватить, чтобы уничтожить
живой организм или повредить
огромное количество клеток.
Достаточным средством защиты от
радиации данного типа является
любой слой твердого или жидкого
вещества, например, обычная одежда.

91.

Лекарственные препараты мутаген №3

92.

Наиболее выраженным мутагенным действием обладают
цитостатики и антиметаболиты, используемые для лечения
онкологических заболеваний и как иммунодепрессанты. К
ним
можно
отнести
препараты
тиофосфамид,
циклофосфан, тренимон, милерон, сарколизин, дипин и
другие. Эти соединения индуцируют мутации у различных
тест-организмов, в том числе в клетках человека in vitro и
in vivo.
Мутагенной
активностью
обладает
и
ряд
противоопухолевых антибиотиков (актиномицин Д,
адриамицин,
блеомицин
и
другие).

93.

Антимутагены
Вещества, в различной степени снижающие уровень
мутабильности. Важная особенность их - стабилизация
мутационного процесса до естественного уровня. Им присуща
физиологичность действия (в высоких дозах могут
действовать как мутагены – аргинин). Отдельные мутагены
характеризуются специфичностью действия - они эффективны
только по отношению к аберрациям хромосом или генным
мутациям. Механизм действия антимутагенов связывают с
нейтрализацией мутагена до его взаимодействия с ДНК;
активацией ферментных систем детоксикации поступающих
из среды загрязнителей; предотвращением ошибок в процессе
репликации ДНК.

94.

Группы антимутагенов:
1) витамины и провитамины ( витамин Е снижает мутагенное
действие ионизирующих излучений и химических соединений;
витамин С способствует уменьшению частоты аберраций
хромосом, вызванных ионизирующими излучениями; витамин
А снижает естественное и искусственное мутирование в
клетках у животных; витамина В снижает действия
алкилирующих соединений, ультрафиолетового облучения
путем усиления репарации.)
2) аминокислоты (аргинин, гистидин, метионин, цистеин).
3) ферменты (пероксидаза, каталаза).
4) фармакологические средства (интерферон).
5) группа веществ с антиокислительными свойствами
(производные галловой кислоты).
6) комплексные соединения. Пути снижения концентраций
вредных веществ: создание безотходных технологий; переход
от химических средств борьбы в сельском хозяйстве на
безвредные биологические; создание устойчивых сортов
растений, не требующих химических средств защиты;
выявление мутагенов в окружающей среде и их изъятие .

95.

96.

Мутагены в пище
• Вредные химические вещества из почвы переходят в
съедобные части растений. С ними мы поглощаем 37%
марганца, 41% - цинка, 32% - меди, 10% - никеля.
• Мутагены образуются и при длительном хранении
продуктов в форме переокисленных соединений жиров

97.

98.

• К нарушению наследственного аппарата могут
привести и различные низкокалорийные диеты для
похудения, однако этот риск уменьшает умеренное
питание.
• Копчение мяса или жарение мяса и рыбы при
температуре 100-200 градусов в течение 15 минут
приводит
к
появлению
мутагенов.

99.

• Иммунная система
• Кожа
• Слизистая оболочка дыхательных
путей
• Слюна, желудочный сок, желчь

100.

Смягчают действие мутагенов
• Витамины: Е, С, А, В15, К
• специи — перец, горчица, имбирь.
• зелень — кинза, петрушка, лук, сельдерей.
• зеленый чай, яблоки, капуста, баклажаны, мята,
зеленый перец, ананас.
• Натуральное красное вино
• Йогурт (установили недавно итальянские ученые
С.Делла-Кроче и Е.Морицетти)

101.

Профилактика
• Ешьте хлеб с отрубями
• Исключите из рациона консервы и копчености,
газированную воду с синтетическими красителями.
• Сократите количество сладостей
• Принимайте лактобактерин и бифидумбактерин: они
очистят желудок и нормализуют работу «полезных»
бактерий, которые также способны вступить в
борьбу с мутагенами.

102.

Профилактика
• Соприкасайтесь с моющими средствами только в
резиновых перчатках!
• Как можно меньше имейте дело с бытовой химией.
• При
хронических
заболеваниях
регулярно
наведывайтесь к врачу: ваш ослабленный организм
студента 1 курса - благоприятная среда для
мутагенов.
• Не принимайте без совета врача никаких лекарств они тоже могут оказать неблагоприятное воздействие
на
наследственный
аппарат.

103.

Наведите камеру телефона на QR
код, чтобы перейти на сайт
университета
semeymedicaluniversity.kz
на
страницу с данными о кафедре
молекулярной
биологии
и
медицинской
генетики
имени
академика НАН РК Раисова Т.К.