Учение об антибиотиках. Стратегия антибактериальной терапии

1.

Факультет медико-профилактическое дело, кафедра микробиологии
и вирусологии с курсом клинической иммунологии
Учение об антибиотиках.
Антибиотикорезистентность. Стратегия
антибактериальной терапии.
Воронин Егор Александрович
Ассистент кафедры
г. Белгород, 2023 год
1

2.

Антибиотики (АБ) – химиотерапевтические
средства, образуемые микроорганизмами или
получаемые из других природных источников, а
также
их
производные,
обладающие
способностью
избирательно
подавлять
в
организме больного возбудителей заболеваний
или задерживать развитие злокачественных
новообразований.
АБ
–
продукт
жизнедеятельности
микроорганизмов или их полусинтетические
аналоги. АБ выделяются микроорганизмами в
процессе
антибиоза
в
результате
антагонистических взаимоотношений между
видами.
2

3.

В 1928 году в чашку для культивации бактерий,
забытую на столе в его лаборатории, случайно попал
плесневый гриб рода Penicillium, и Флеминг обратил
внимание, что колонии микроба гибнут (лизируются)
рядом с бляшкой плесени.
3

4.

Взаимодействие метициллин-устойчивого золотистого
стафилококка (жёлтый) и лейкоцита человека. Штамм MRSA252
является одной из наиболее частых причин госпитальных инфекций
в США и Великобритании.
4

5.

Соломон Ваксман ввел термин
«антибиотик» в 1942 г .
В настоящее время в биологии и медицине используется 800
антибиотиков. Всего исследовано 6000 АБ, практически
используется только 2-3% из них.
5

6.

Романовский – заложил основы химиотерапии (1891). Доказал возможность
воздействия на микроорганизм лекарственного средства (хинина на
малярийного плазмодия).
Эрлих – ввел понятие химиотерапевтического индекса: максимально
переносимая доза должна быть в 3 раза быть выше,чем лечебная.
Г. Домагк в 1932г. предложил для лечения использовать сульфаниламиды
(SA): брюшной тиф, дизентерия, гнойно- воспалительные заболевания.
Флеминг в 1928г работал с нитчатым грибом Penicillinum notatum, обнаружил,
что его вытяжка угнетающе действует на стафилококк. 1940г – получили 13
кг пенициллина
Первые АБ – тиротрицин и грамицидин - получен в чистом виде Дюбо в 1939г.
из Bacillus brevis.
1944г – Ваксман получил стрептомицин из
Actinomyces griseus (для
лечения tbc).
1958г совещание по антибиотикотерапии. Лекарственная устойчивость
микроорганизмов происходит на уровне генома клетки. Основу пенициллинов
составляет 6-аминопенициллановая кислота состоящая из β- лактамного
кольца и тиазолидинового цикла. Β- лактамазы – ферменты, вырабатываемые
микроорганизмами. Расщепляют β – лактамное кольцо с образованием
неактивной пенициллановой кислоты.
6

7.

Источники получения АБ:
1. Биосинтетический – из бульонной культуры
микроорганизма- продуцента.
2. Полусинтетические антибиотики – получают из
биосинтетических, модификацией
макромолекулы антибиотика. Изменяются
физико-химические и антибактериальные
свойства. Получены тысячи АБ;
3. Синтетические – молекула АБ синтезируется
полностью. Получено мало АБ (синтомицин,
хлорамфеникол, циклосерин).
7

8.

Требования к антибиотикам:
1. при низких концентрациях (10 - 30 мкг/мл) должны
убивать возбудитель или подавлять его рост и
размножение;
2. активность
их
не
должна
существенно
снижаться в биологических жидкостях организма;
3. антибиотики
должны
быстро
действовать
на
микроорганизмы;
4. не должны обладать токсичным, аллергенным действием
ни после однократного и многократного применения;
5. не должны препятствовать процессу выздоровления;
6. не должны
подавлять или снижать
иммунные
реакции. Например, циклоспорин
А
оказывает
мощное
иммуносупрессивное
и
выраженное
нефротоксическое действие. Противоопухолевые АБ
8
действуют на атипичные клетки.

9.

Классификация.
• По направленности:
1. антибактериальные антибиотики
– активные в отношении грам (+)
микроорганизмов;
– широкого спектра действия;
– противогрибковые;
2. противовирусные
3. противоопухолевые
9

10.

По химической структуре
(антибактериальные препараты)
β- лактамные АБ.
1) пенициллины. Бензилпенициллина натриевая и
калиевая соли;оксациллин, ампициллин п/синтетический АБ.
2) цефалоспорины. Продуценты природных
цефалоспоринов – грибы рода Cephalosporium.
3) монобактамы (азтреонам). Содержат только β –
лактамовое ядро. Нет тиазолидинового цикла.
Устойчивы к Β- лактамазам. Узкий спектр действия.
4) карбепенемы (имипенем, меропенем). Широкий спектр
действия.
I.
10

11.

Макролиды и азалиды – эритромицин,
азитромицин,
олеандомицин.
III. Аминогликозиды – гентамицин, амикацин, нетилмицин.
IV. Хлорамфеникол – левомецитин, синтомицин.
V.
Тетрациклины – тетрациклин, доксициклин.
VI.
Гликопептиды - ванкомицин. Продуцент грибы Streptomyces.
Действует на грамположительную флору. Per os не всасывается, в/м
некроз, применяют в/в для лечения тяжелых ГВЗ и лечении
псевдомембранозного колита – антибиотикоассоциированный колит.
VII. Линкозамины –линкомицин, клиндомицин.
VIII. Полиеновые – нистатин, амфотерицин В.
IX.
Рифамициды- рифампицин, рифамицин.
X.
Полипептиды- полимиксин В и М; бацитрацин - продуцент – Bacillus
subtilis и B. licheniformis. Действует на грамположительную флору,
грамицидин.
XI.
Фторхинолоны- ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин.
Широкий спектр действия.
II.
11

12.

Проблемы антибиотикотерапии:
увеличение количества антибиотикорезистентных (АБР)
штаммов микроорганизмов;
2. постоянное внедрение в практику новых антибиотиков,
активныхв отношении таких штаммов.
• Частота выделения устойчивых штаммов – 50-90%. К
разным АБ резистентность микроорганизмов неодинаковая:
- пенициллины, хлорамфеникол, полимиксины, тетрациклины,
цефалоспорины,
аминогликозиды
устойчивость
развивается медленно;
- стрептомицин,
эритромицин,
рифампицин,
линкомицин,
фузидин
- устойчивость развивается быстро ( во время проведения
одного курса лечения).
1.
12

13.

Механизмы резистентности
микроорганизмов.
1. Модификация АБ с образованием неактивной формы под действием
ферментов.
-стафилококки вырабатывают β- лактамазу, которая размыкает бета лактамное кольцо пенициллинов;
- грам (-) м/о вырабатывают ацетилирующие и фосфорилирующие
ферменты, разрушающие аминогликозиды и ацетилтрансферазу разрушающую хлорамфеникол.
2. Модификация мишени с которой связывается АБ. Например, потеря или
изменение специфического белка на 30 S рибосоме – аминогликозиды.
Изменение или потеря пенициллинсвязывающего белка – пенициллины,
цефалоспорины.
3. Изменение проницаемости микробной клетки для АБ. Стрептококки
имеют естественный барьер проницаемости для аминогликозидов.
4. Интенсивная выработка ферментов, ингибирующие и разрушающие АБ.
5. Появление у микроорганизмов новых альтернативных путей
метаболизма АБ.
6. Выведение АБ из микробной клетки (эффлюкс). Резистентные штаммы
синегнойной палочки выводят карбапенемы.
13

14.

14

15.

β-лактамы
• К β-лактамным антибиотикам, помимо всем хорошо известных
пенициллинов, также относятся цефалоспорины, монобактамы и
карбапенемы . Все препараты этих групп объединяет наличие βлактамного кольца в структуре их молекул.
Структура пенициллина. Все антибиотики из группы пенициллинов имеют тиазолидиновое
кольцо (А), которое прикреплено к β-лактамному кольцу (B). К «ядру» молекулы могут
присоединяться различные химические группы (R). Пеницилины активны в отношении Г+
флоры, Г− кокков и несинтезирующих инактивирующие ферменты анаэробов (а таких, к
сожалению, практически не осталось).
15

16.

Структура цефалоспорина. Цефалоспорины сходны по структуре с
пенициллинами, но у них есть несколько преимуществ перед ними: к основной
части молекулы можно одновременно присоединить два радикала (R1 и R2), что
позволяет синтезировать молекулу с более «интересными» свойствами; к тому
же они более устойчивы к действию инактивирующих ферментов. Спектр
противомикробной активности цефалоспоринов зависит от того, к какому
поколению (а их выделяют четыре) они принадлежат.
16

17.

Структура монобактама. Это антибиотики с моноцикличным β-лактамным
кольцом. Спектр противомикробной активности ограничен аэробной Г−
флорой (вкл. P. aeruginosa). В отличие от других β-лактамных препаратов,
монобактамы не действуют на Г+ и анаэробные микроорганизмы.
Устойчивы к действию большинству инактивирующих ферментов.
17

18.

Структура
карбапенема.
Карбапенемы
имеют
широкий
спектр
противомикробной активности: действуют на большинство Г− бактерий, а
также на Г+ микроорганизмы и анаэробов
18

19.

Механизм действия β-лактамных антибиотиков. В его основе лежит
ингибирование реакции транспептидирования, так как молекулы препарата
связываются с ферментом транспептидазой, в результате чего не
происходит сшивки пептидных мостиков.
19

20.

Гликопептиды
Ванкомицин — родоначальник представителей класса гликопептидов —
действует только на грамположительных бактерий. Очень долгое время
данный препарат считался «лекарством последней надежды», поскольку
применялся он в крайних случаях, и к нему не развивалась резистентность.
Но сейчас даже такой «мастодонт» начал потихоньку сдавать свои позиции
из-за приобретения бактериями устойчовости к нему. Механизм действия
ванкомицина основан на подавлении синтеза клеточной стенки с помощью
прямого связывания с терминальной частью пептидного мостика (а именно
с D-аланил-D-аланином) липида-II
20

21.

21

22.

22

23.

Антибиотики, нарушающие синтез белка —
снижаем «качество жизни» микроорганизмов
Синтез белка (трансляция) у
бактерий.
Инициация
начинается с формирования
инициирующего
комплекса
(структура, состоящая из малой
30S субъединицы рибосомы,
молекул
инициирующих
факторов
(IF1,
IF2,
IF3),
формилметиониновой
(fMet)
тРНК
и
собственно
транслируемой мРНК). Затем с
комплексом
связывается
большая
50S
субъединица.
Элонгация стартует с того, что
«заряженная» аминокислотой
тРНК занимает А-сайт. Между
аминокислотами
образуется
пептидная связь, а затем
происходит
транслокация.
Элонгация
—
цикличный
процесс,
таких
«кругов»
проходит много, пока не
наступает последний этап —
терминация, который завершает
синтез полипептидной цепи на
нонсенс-кодоне.
23

24.

Ингибирование доставки аминоацил-тРНК
Механизм действия
тетрациклинов (tet) и
тигециклина (tig). Тетрациклины
и тигециклин обратимо
связываются с малой 30S
субъединицей бактериальной
рибосомы (а если точнее, то с ее
16S рРНК).
Это вызывает блокирование
связывания аминоацил-тРНК
(«заряженной» тРНК) с А-сайтом
комплекса «мРНК—рибосома».
В итоге такое действие
тетрациклинов предотвращает
добавление аминокислот к
растущей цепи и,
соответственно, останавливает
синтез белка.
24

25.

Пептидилтрансфераза — мишень для многих типов
антибактериальных препаратов
Механизм действия линкозамидов, хлорамфеникола и
оксазолидинонов. Молекулы препаратов связываются с А-сайтом, так или иначе
нарушая реакцию транспептидации.
25

26.

Аминогликозиды
26

27.

Сульфаниламиды и триметоприм вызывающие
бактериальный «авитаминоз»
27

28.

Внехромосомные детерминанты
устойчивости
28

29.

29

30.

Механизмы устойчивости бактерий, которые обеспечиваются генами
АБР. 1. Образование ферментов, инактивирующих антибиотик. 2. Уменьшение накопления
антибиотика путем снижения проницаемости оболочки бактерии. 3. Усиленная
элиминация (выведение из клетки) антибиотика — эффлюкс. 3. Модификация мишеней
антибиотиков. 4. Создание «обходных» альтернативных метаболических путей
30

31.

Многие микроорганизмы образуют ферменты, химически
инактивирующие
молекулы
антибактериальных
препаратов. β-лактамазы — классический пример таких
ферментов. Они гидролизуют β-лактамное кольцо в составе,
как ни странно, β-лактамных антибиотиков. Представители
данной
группы
ферментов
—
пенициллиназа и цефалоспориназа — нарушают структуру
антибиотиков пенициллиннового и цефалоспоринового рядов
соответственно, вследствие чего молекулы препаратов теряют
свою активность
31

32.

Эффлюкс
32

33.

История открытия персистенции
Джозеф Биггер в 1944 г открыл явление персистенции бактерий
33

34.

Факторы, способствующие формированию индуцированной
персистенции. (1) Персисторы образуются случайным образом даже без
внешних воздействий на популяцию. (2) Факторы стресса, например,
голодание, окислительный, осмотический стресс, повышают долю
персисторных клеток в популяции. (3) Чувство кворума — межклеточное
взаимодействие при помощи химических сигнальных молекул, выделяемых
клетками в среду — способствует образованию персисторных клеток. (4)
Питательные вещества ограниченно проникают в глубокие слои биоплёнки, что
увеличивает персистообразование. (5) Взаимодействие между хозяином и
патогеном также вызывает образование персисторов.
34

35.

35

36.

36

37.

Спасибо за внимание
Воронин Егор Александрович
ассистент, кафедра микробиологии и
вирусологии с курсом клинической
иммунологии
37