Безопасность применения лекарственных средств у беременных женщин

1.

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики
внутренних болезней лечебного факультета
Институт Клинической медицины
им. Н.В. Склифосовского
БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У
БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН
ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ

2.

Особенности применения антикоагулятов во
время беременности

3.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
Нефракционированные гепарины (НФГ)
Антагонисты витамина К (АВК)
http://www.onlinejacc.org/content/accj/68/16/1804.full.pdf

4.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Какой выбрать?
Какой самый эффективный?
Какой самый безопасный?
Стоимость?

5.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ У БЕРЕМЕННЫХ ДЛЯ
ПРОФИЛАКТИКИ ТЭО.
НМГ VS НФГ.
Антикоагулянты
НМГ
НФГ
Категория риска
для плода
AU TGA
pregnancy
category
Доказательная база
C
Данные
обзора
2010 год
C
Данные
обзора
2014 год
Характеристика
-
Нет РКИ
- 16 РКИ (2592 пациентки)
- методологического качество
низкое
- НМГ vs НФГ у пациенток во время
беременности и после родов
https://www.cochrane.org

6.

ОБЗОР 2010 ГОД
ВЛИЯНИЕ «ГЕПАРИНОВ» НА ЧАСТОТУ
ТРОМБОЗОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
2010 г
НЕТ РКИ
НЕТ ОТВЕТА НА ВОПРОСЫ:
КАКОЙ ЭФФЕКТИВНЕЕ?
КАКОЙ БЕЗОПАСНЕЕ?
КАК ВЛИЯЮТ НА МАТЕРИНСКУЮ
И МЛАДЕНЧЕСКУЮ СМЕРТНОСТЬ?
https://www.cochrane.org/CD007801/PREG_anticoagulation-therapy-for-serious-blood-clots-during-pregnancy

7.

ОБЗОР 2014 ГОД. ВЛИЯНИЕ «ГЕПАРИНОВ» НА
ЧАСТОТУ ТРОМБОЗОВ ГВНК ВО ВРЕМЯ
БЕРЕМЕННОСТИ И ПОСЛЕ РОДОВ
Авторы не нашли никаких доказательств того, что использование гепарина во время
беременности или после кесарева сечения снижает риск материнской смерти, ТГВ или ТЭЛА
При сравнении разных типов гепарина не было выявлено никаких различий между ними,
но!
Женщины, получавшие НМГ, по-видимому, реже имели эпизоды кровотечений, были менее
склонны к развитию гематом в месте инъекции, чрезмерным кровоподтекам и
аллергическим высыпаниям и реже случаи потери плода, чем женщины, которые получали
НФГ; однако исследования, которые показали эти результаты, не были высокого качества.
Мы не нашли достаточно доказательств, чтобы утверждать, каковы наилучшие способы
предотвращения ВТЭ (включая ТГВ и ТЭЛА) во время или после беременности, в том числе
после кесарева сечения.

8.

ПРОФИЛАКТИКА ВТЭО ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
THE AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICIANS AND
GYNECOLOGISTS GUIDELINES FOR PREVENTION OF
THROMBOEMBOLISM IN PREGNANCY∗
Риск
Высокий
риск
Низкий
риск
Данные за
ТЭО
До родов
После родов
Нет ТЭО
Профилактическая доза
Терапевтическая доза
Были ТЭО!
Промежуточная или
терапевтическая доза
Терапевтическая доза
Наблюдение
Наблюдение
или профилактические
дозы
Наблюдение или
профилактические дозы
Промежуточная или
терапевтическая доза
Нет ТЭО
Были ТЭО!*
http://www.onlinejacc.org/content/68/16/1804

9.

* ПРОФИЛАКТИКА ТЭО ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ПОСЛЕ
РОДОВ
THE AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICIANS AND GYNECOLOGISTS GUIDELINES FOR
PREVENTION OF THROMBOEMBOLISM IN PREGNANCY
Клинические ситуации
До родов
После родов
Связанное с беременность,
прием эстрогенов
Профилактическая
доза
Терапевтическая
доза
Не связанное с беременность
и приемом эстрогенов
Наблюдение
Терапевтическая
доза
Принимает антикоагулянты
Терапевтическая
доза
Терапевтическая
доза
Не принимает антикоагулянты
Профилактическая
доза или
терапевтическая
Терапевтическая
доза
1 ТЭО
2 ТЭО и
больше
http://www.onlinejacc.org/content/68/16/1804

10.

ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО
ПРОФИЛАКТИКЕ ТЭО У БЕРЕМЕННЫХ И РОЖЕНИЦ
Профилактика
ТЭО
Во время
беременности
Во время
родов и после
родом
Шкала оценки
факторов
риска
Шкала оценки
факторов
риска
http://veinburg.ru/blog/2016/02/13/59

11.

ОЦЕНКА РИСКА И ПРОФИЛАКТИКА ТЭО ВО ВРЕМЯ
БЕРЕМЕННОСТИ
• 1 балл- Профилактические дозы НМГ в течение всей беременности и
6 недель после родов
• >2 балл- Терапевтическая доза НМГ в течение всей беременности и
6 недель после родов
http://veinburg.ru/blog/2016/02/13/59

12.

ОЦЕНКА РИСКА И ПРОФИЛАКТИКА ВТЭО ВО
ВРЕМЯ РОДОВ И В ПОСЛЕРОДОВОМ ПЕРИОДЕ
• 0-1 балла -Эластичная компрессия нижних конечностей
• 2 балла- Перемежающаяся пневматическая компрессия нижних конечностей,
НМГ в течение 6—7 дней после родов
• >3 балла - Перемежающаяся пневматическая компрессия нижних
конечностей, НМГ в течение 6 недель после родов
http://veinburg.ru/blog/2016/02/13/59

13.

КАКОЙ НМГ ВЫБРАТЬ С ПОЗИЦИИ
ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
Эноксапарин
Клексан
Надропарин
Фраксипарин
Дальтепарин
Фрагмин
Бемипарин
Цибор
Категория
риска
FDA - NA
AU- C
FDA- NA
AU- ?
FDA- NA
AU- C
FDA- NA
AU- ?
Особенности
-
Зарегистрирован
не везде!
-
Зарегистрирован
не везде!
Инструкция в
РФ
Допустимо!
Ограниченные
данные о
безопасности у
беременных!
Допустимо!
Ограниченные
данные о
безопасности у
беременных
Не
рекомендуется!
Регистрация
в РФ
2008
2009
2009
2018

14.

КАКОЙ НМГ ВЫБРАТЬ С ПОЗИЦИИ
ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
Дальтепарин (Фрагмин)
Эноксапарин (Клексан)
-
-
Почти ¾ беременностей у женщин, получавших лечебную дозу НМГ, и ½ беременностей у тех, кто
получал профилактическую дозу, требовали увеличения дозы в течение беременности.
НМГ заменяли на НФГ в третьем триместре
Профилактические режимы - эноксапарина и дальтепарина
Терапевтический режим – только эноксапарин
Проводился контроль активности Anti-Xa фактора
Диапазон анти-Ха активности в обоих учреждениях составляет от 0,6 до 1,1 МЕ / мл и от 0,2 до 0,5 МЕ /
мл для терапевтической и профилактической дозы соответственно с использованием соответствующего
калибратора.
Корректировки дозы LMWH были выполнены, когда активность анти-Ха была вне контрольного диапазона

15.

ЭНОКСАПАРИН
МЕТА-АНАЛИЗ 2020 ГОД
Эффективность надлежащим образом не
оценена
Оценка безопасности: Enox vs Aspirin
Нет данных по частоте ВТЭО,
тромбоцитопении и развитии мальформаций
Adv Ther. 2020 Jan;37(1):27-40. doi: 10.1007/s12325-019-01124-z. Epub 2019 Oct 31.
Safety and Efficacy of Enoxaparin in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Jacobson B1.

16.

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ, СОГЛАСНО
ОТЕЧЕСТВЕННЫМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ
Режим
Профилактическая
Масса
тела, кг
Эноксапарин
Далтепарин
Надропарин
<50
20 мг ежедневно
2500 ЕД
ежедневно
2850 МЕ
ежедневно
50—90
40 мг ежедневно
5000 ЕД
ежедневно
5700 МЕ
ежедневно
91—130
60 мг ежедневно*
7500 ЕД
ежедневно*
7600 МЕ
ежедневно
131—170
80 мг ежедневно*
10000 ЕД
ежедневно*
9500 МЕ
ежедневно
0,6 мг/кг/сут*
75 ЕД/кг/сут*
86 ЕД/кг/сут
40 мг каждые 12 ч
5000 ЕД каждые
12 ч
5700 МЕ каждые
12 ч
>170
Промежуточная
Терапевтическая
50—90 кг
-
1 мг/кг каждые 12 ч 100 ЕД/кг каждые
или 1,5 мг/кг каждые
12 ч или 200
86 ЕД/кг каждые
24ч до и после родов ЕД/кг каждые 24ч
12 ч
до и после родов
http://veinburg.ru/blog/2016/02/13/59
Адаптировано из Green-top guideline No. 37a. RCOG; 2009.

17.

ДОЗЫ И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У
ПАЦИЕНТОК С ТЭО ИЛИ ПРОФИЛАКТИКА ТЭО
ПОСЛЕ РОДОВ
Длительность
НМГ
НФГ
3-6-12*
месяцев
После родов
переход на НМГ
или варфарин
(2.0-3.0)
6-12 месяцев
Продление терапии
>12 месяцев
Доказана
тромбофиллия или АФЛ
Антикоагулянты >12
месяцев
Доказана
тромбофиллия или АФЛ
Антикоагулянты >12
месяцев
Контроль
-Anti-Xa- у пациенток с весом
< 55 или более 90 кг
-контроль тромбоцитов
АЧТВ
тромбоциты
МНО
* - индивидуально
https://www.aafp.org/afp/2008/0615/p1709.html#afp20080615p1709-b35

18.

БЕЗОПАСНОСТЬ НМГ
Геморрагические осложнения
Тромбоцитопения
Остеопороз

19.

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НМГ
НА МИНЕРАЛЬНУЮ ПЛОТНОСТЬ КОСТЕЙ
Эноксапарин
Дальтепарин
Результаты: BMD поясничного отдела позвоночника у пользователей LMWH был ниже, чем в
контрольной группе как в профилактической группе (1,22 г / см2 против 1,27 г / см2; р =
0,03), так и в группе лечения (1,20 г / см2 против 1,27 г / см2; р = 0,07).
BMD в шейке бедра не различался между пользователями LMWH и контроля. Тем не менее,
после поправки на возможные мешающие факторы, воздействие LMWH не оставалось
связанным со снижением МПК в поясничном отделе позвоночника. Использование
противозачаточных таблеток было положительно связано с МПК в поясничном отделе
позвоночника. Частота остеопении составила 13% в
НМГ-группа и 8% в контрольной группе (р = 0,4). Остеопороза или остеопорозных
переломов обнаружено не было.
Выводы. Длительное использование НМГ во время беременности не было связано с
последующим снижением МПК, остеопении, остеопороза или остеопорозных переломов.

20.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ
ЕСЛИ НЕЛЬЗЯ ГЕПАРИНЫ?
Аргатробан – опыта использования нет
Фондапаринукс
в экспериментах на животных
не оказывал тератогенного эффекта, in vitro –
трансплацентарного
переноса
нет
(AUкатегория С, FDA- NA)
В
случае непереносимости гепарина –
применять данные ЛС можно
Протамина сульфат можно использовать при
передозировке
гепарина
во
время
беременности и родов

21.

АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К- ВАРФАРИН
СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О БЕЗОПАСНОСТИ
ПРИМЕНЕНИЯ ВАРФАРИНА
Триместр
1 триместр
2 и 3 триместр
Описание
Кумариновая эмбриопатия” –
аномалии скелета (5-10%),
гипоплазия средней части лица,
микрогнатия, ЗВУР, укорочение
конечностей
Неврологические осложнения
(деменция, слепота,
микроцефалия, гидроцефалия) и
повышенный риск
кровоизлияния
Механизм тератогенного и
фетотоксического эффекта
Подавление синтеза зависимых
от витамина К белков в костной
и хрящевой ткани
Raghav S, Reutens D.Neurological sequelae of
intrauterine warfarin exposure.J Clin
Neurosci. 2007; 14:99–103. doi:
10.1016/j.jocn.2006.03.031
Nishimura R.A., et al. (2014) 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 63:e57–e185

22.

«BRIDGING ANTICOAGULATION»
ДАННЫЕ «THE EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY REGISTRY OF
PREGNANCY AND CARDIAC DISEASE (ROPAC)»
Исследование
van Hagen
(ROPAC)
продемонстрировало
высокую
частоту
(50%)
тромбозов
механического
клапана у беременных женщин,
при переходе с АВК на НМГ в 1
триместре
Высокая
частота
тромбозов
механического клапана на фоне
применения НМГ связана с
активностью anti-Xa фактора
(субтерапевтические значения НМГ)
Pregnancy in Women With a Mechanical Heart Valve, Volume: 132, Issue: 2, Pages: 132-142, DOI: (10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015242)
Pregnancy in Women With a Mechanical Heart Valve
Iris M. van Hagen, MD, Jolien W. Roos-Hesselink, MD, PhD, Titia P.E. Ruys, MD, PhD, Waltraut M. Merz, MD, PhD, Sorel Goland, MD, Harald Gabriel, MD, Malgorzata Lelonek, MD, PhD, Olga
Trojnarska, MD, Wael Abdulrahman Al Mahmeed, MD, Hajnalka Olga Balint, MD, Zeinab Ashour, MD, Helmut Baumgartner, MD, PhD, Eric Boersma, MD, PhD, Mark R. Johnson, MD, PhD, and Roger Hall, MD,
FRCP on behalf of the ROPAC Investigators and the EURObservational Research Programme (EORP) Team*

23.

AMERICAN HEART ASSOCIATION/AMERICAN COLLEGE OF
CARDIOLOGY VALVULAR DISEASE GUIDELINE
COLLEGE OF CARDIOLOGY GUIDELINES
ПАЦИЕНТКИ С МЕХАНИЧЕСКИМ КЛАПАНОМ В 1 ТРИМЕСТРЕ
Факторы
риска
тромбоза
клапана
ЕСТЬ*
Рекомендации
Продолжить варфарин
(МНО 2-3)
Если доза варфарина< 5 мг продолжаем варфарин весь 1
триместр и далее до 36 недели
Дополнительные
рекомендации
Альтернатива
+/- аспирин
(low-dose)
НМГ в лечебной
дозе 2 р/сутки в 1
триместре
+/- аспирин
(low-dose)
НМГ в лечебной
дозе 2 р/сутки 1
триместре
+/- аспирин
(low-dose)
-
НЕТ
Если доза варфарина > 5 мг –
смена на НМГ до 12-14 недели
https://www.uptodate.com/contents/management-of-antithrombotic-therapy-for-a-prosthetic-heart-valve-during-pregnancy
↵Xu Z., et al. Anticoagulation regimens during pregnancy in patients with mechanical heart valves: a systematic review and meta-
analysis. Can J Cardiol, [E-pub ahead of print]. 2015 Nov 12.

24.

AMERICAN HEART ASSOCIATION/AMERICAN COLLEGE OF
CARDIOLOGY VALVULAR DISEASE GUIDELINE
COLLEGE OF CARDIOLOGY GUIDELINES
ПАЦИЕНТКИ С МЕХАНИЧЕСКИМ КЛАПАНОМ В 1 ТРИМЕСТРЕ
Факторы
риска
тромбоза
клапана
Рекомендации
Дополнительные
рекомендации
Альтернатива
Факторы риска тромбоза клапана:
• Фибрилляция предсердий
Продолжить варфарин
+/- аспирин
• Отказ от аспирина
(МНО 2-3)
ЕСТЬ*
(low-dose)
• Вид протеза (год установки и его характеристики)
• Тромбофилия
Если доза варфарина< 5 мг +/- аспирин
• ТЭО в анамнезе
продолжаем варфарин весь 1
• ХСН триместр и далее до 36 недели (low-dose)
• Курение
НЕТ
• Низкий комплаенс
Если доза варфарина > 5 мг –
смена на НМГ до 12-14 недели
+/- аспирин
(low-dose)
НМГ в лечебной
дозе 2 р/сутки в 1
триместре
НМГ в лечебной
дозе 2 р/сутки 1
триместре
-
https://www.uptodate.com/contents/management-of-antithrombotic-therapy-for-a-prosthetic-heart-valve-during-pregnancy
↵Xu Z., et al. Anticoagulation regimens during pregnancy in patients with mechanical heart valves: a systematic review and meta-
analysis. Can J Cardiol, [E-pub ahead of print]. 2015 Nov 12.

25.

AMERICAN HEART ASSOCIATION/AMERICAN COLLEGE OF
CARDIOLOGY VALVULAR DISEASE GUIDELINE
COLLEGE OF CARDIOLOGY GUIDELINES
ПАЦИЕНТКИ С МЕХАНИЧЕСКИМ КЛАПАНОМ В 2-3 ТРИМЕСТР
Режимы
Особюенности
После 36 недели «Bridging
« - НМГ
АВК +/- аспирин 75 мг
До 36 недели
НМГ
Достигать целевого уровня anti-Xa в диапазоне:
• 1.0 to 1.2 units/mL у пациенток с митральным
клапаном
• 0.8 to 1.0 units/mL у пациенток с аортальным клапаном
https://www.uptodate.com/contents/management-of-antithrombotic-therapy-for-a-prosthetic-heart-valve-during-pregnancy

26.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА AMERICAN COLLEGE OF
CARDIOLOGY/AMERICAN HEART ASSOCIATION (ACC/AHA) И
ESC (EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY)
Oran B., Lee-Parritz A., Ansell J. (2004) Low molecular weight heparin for the prophylaxis of thromboembolism in women with prosthetic mechanical heart valves during
pregnancy. Thromb Haemost 92:747–751.

27.

Особенности применения НПВП во время
беременности

28.

НПВП
Парацетамол
(Ацетаминофен)
Препарат выбора как
анальгетик и антипиретик на
любом сроке беременности
Проникает через плаценту*
Концентрация в молоке матери
низкая (1–2% от материнской дозы)
Ацетилсалициловая
кислота
Низкие дозы 75-300
мг/сут
Высокие дозы > 300
мг/сут
Проникает через плаценту
Проникает в грудное молоко
По показаниям без
ограничений
Анальгетик и антипиретик
второго выбора до начала III
триместра
+ терапия и профилактика
ВТЭО, АФЛ, тромбофилий
Преэклампсия и ЗВУР
Контроль состояния
артериального протока у плода с
помощью допплеровской
сонографии
Риск Гастрошизиса и атрезии
кишечника
Риск геморрагических
осложнений
Метамизол натрий
Отрицательное влияние на
гемопоэз
В III триместре
преждевременное закрытие
артериального протока у плода

29.

НПВП
Диклофенак
До III триместра
Проникает в грудное молоко
В III триместре преждевременное
закрытие артериального протока у плода
До III триместра
Не проникает в грудое молоко,
применение возможно
В III триместре преждевременное
закрытие артериального протока у плода
Индометацин
До III триместра
Проникает в грудное молоко
В III триместре преждевременное
закрытие артериального протока у плода
Кетопрофен
До III триместра
В III триместре преждевременное
закрытие артериального протока у плода
До III триместра
В III триместре преждевременное
закрытие артериального протока у плода
Проникает в грудное молоко
Ибупрофен
Кеторолак
преждевременное закрытие артериального протока, нарушение функции почек вплоть до анурии, некротизирующий
энтероколит

30.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Парацетамол служит средством выбора как
анальгетик и антипиретик на любых сроках
беременности в обычных дозах
ACK – анальгетик, антипиретик, в рамках схем
терапии преэклампси- до III триместра, для
длительного противоспалительного лечения
лучше использовать НПВС (ибупрофен)
Низкодозную
терапию по показаниям
можно проводить без ограничений
От
применения метамизола следует
отказаться
Australian and New Zealand College of Anaesthetists 2015

31.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Ибупрофен
и
диклофенак
можно
использовать в I и II триместрах
Начиная
с 26-30 недели следует
воздержаться от их применения
При применении в III триместре 1-2 раза
в неделю контролировать кровообращение
плода
Влияние коксибов изучено недостаточно,
следует воздержаться от их применения

32.

НО! БЕЗОПАСНОСТЬ ПАРАЦЕТАМОЛА
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=acetaminophen+pregnancy

33.

БЕЗОПАСНОСТЬ «ПАРАЦЕТАМОЛА»
Одно небольшое исследование четырехлетних детей не
показало связи между воздействием парацетамола в утробе
на проблемами с вниманием.
Одно большое исследование трехлетних детей показало
возможную связь между воздействием парацетамола и
риском развития синдрома гиперактивности
Одно большое исследование детей, которые были
обследованы в возрасте 5, а затем снова в возрасте 7 лет,
показало, что у тех, кто подвергался воздействию
парацетамола в утробе матери, был немного повышенный
шанс проявления СДВГ (синдром дефицита
внимания/гиперактивность).
http://www.medicinesinpregnancy.org/Medicine--pregnancy/Paracetamol/

34.

СПОРЫ ПРОДОЛЖАЮТСЯ
«Исследования, описанные выше, не дают убедительных научных доказательств
того, что прием парацетамола при беременности вызывает проблемы с
обучением и поведением ребенка.
Ряд докторов и ученых, которые являются признанными экспертами в этой
области, выразили обеспокоенность по поводу качества некоторых из этих
исследований, включая способы сбора и анализа информации, а также тот факт,
что другие факторы (такие как болезнь в матери, которая использовала для
лечения парацетамол), могла вызывать эффекты, наблюдаемые у детей,
подвергшихся воздействию парацетамола в утробе матери.
В СМИ широко освещалось, что эти исследования показали, что использование
парацетамола во время беременности вызывает поведенческие проблемы у
ребенка.
Однако многие эксперты сходятся во мнении, что данные недостаточно хороши
для того, чтобы делать такие выводы, и что требуется гораздо больше
исследований, прежде чем мы сможем сказать, связаны ли различия в обучении и
поведении, обнаруженные в некоторых из этих исследований, с применением
парацетамола при беременности.»
http://www.medicinesinpregnancy.org/Medicine--pregnancy/Paracetamol/

35.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ
ПРЕПАРАТЫ

36.

ЗАПРЕЩЕННО
Тетрациклины
Фторхинолоны
Хлорамфеникол
Проникают через
плаценту
Дефекты зубной
эмали, задержка роста
трубчатых костей,
катаракта
Более высокий риск
при применении
начиная с 16 недели
Противопоказаны к
применению
В опытах на животных
необратимые
поражения суставных
хрящей
Противопоказан на
протяжении всей
беременности
Синдром Грея (отказ
от пищи, рвота, серая
окраска кожи,
нарушение дыхания и
кровообращения)

37.

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
Препараты
Комментарии
аминопенициллины,
цефалоспорины
антибиотики выбора во
время беременности
Другие -лактамы
при инфекциях,
чувствительных к этим
препаратам

38.

МАКРОЛИДЫ
Препараты
Спирамицин
Эритромицин
Комментарии
В I триместре средством выбора при
токсоплазмозе
Во II и III триместрах применять не
следует из-за гепатотоксичности
Кларитромицин В опытах на животных обнаружено
тератогенного действия
(кардиоваскулярные дефекты)

39.

ОБНОВЛЕННЫЕ ДАННЫЕ ПО МАКРОЛИДАМ
ЭРИТРОМИЦИН КЛАРИТРОМИЦИН АЗИТРОМИЦИН
https://www.bmj.com/content/368/bmj.m331

40.

ОБНОВЛЕННЫЕ ДАННЫЕ ПО МАКРОЛИДАМ
ЭРИТРОМИЦИН КЛАРИТРОМИЦИН АЗИТРОМИЦИН
«Назначение макролидов во время первого триместра беременности имеет
ассоциацию с повышенным риском
развития больших мальформаций и
кардиоваскулярных мальформаций по сравнению с пенициллинами»
«Назначение макролидов в течение всей беременности имеет ассоциацию с
повышенным риском развития генитальных мальформаций»
https://www.bmj.com/content/368/bmj.m331

41.

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
Если у пациентки аллергия на
пенициллины + непереносимость
макролидов (аллергия)

42.

КЛИНДАМИЦИН И ЛИНКОМИЦИН
Следует применять только при отсутствии
эффекта от приема пенициллинов, ЦФ,
макролидов
При лечении беременных не обнаружен
эмбрио- или фетотоксический эффект

43.

ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ
НОЗОЛОГИЙ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН.
АКЦЕНТ НА БЕССИМПТОМНУЮ БАКТЕРИУРИЮ
изолированная
бактериурия в образце
мочи,
полученном
в
условиях,
исключающих контаминацию, и при
отсутствии симптомов мочевой инфекции
Infectious Diseases Society of America, IDSA

44.

БЕССИМПТОМНАЯ БАКТЕРИУРИЯ У БЕРЕМЕННЫХ
•Для женщин - >10 КОЕ/мл
2 последовательных
положительных результата •Для мужчин- >105 КОЕ/мл
бак исследования мочи
5
В 1 положительном
посеве мочи
Один Уропатоген
• При катетеризации >102
КОЕ/мл
• + Забор мочи на анализ по
всем правилам
бактериологического
исследования
• + Отсутствие клинической
симптоматики

45.

Бессимптомная бактериурия у небеременных
Обзор 9
исследований
1614 пациентов
АБТ vs Placebo
2015 год
НЕ БЫЛО РАЗЛИЧИЙ В ГРУППАХ, ГДЕ НАЗНАЧАЛИ
АБТ И В ГРУППЕ ПЛАЦЕБО, В ОТНОШЕНИИ ЧАСТОТЫ
РАЗВИТИЯ
ИМП
И
ЕЕ
ТЯЖЕСТИ.
НЕ БЫЛО КЛИНИЧЕСКОЙ ПОЛЬЗЫ ОТ НАЗНАЧЕНИЯ
АБТ, В ИССЛЕДОВАНИЯХ ВКЛЮЧЕННЫХ В ОБЗОР

46.

Бессимптомная бактериурия у беременных
•Обзор 14 независимых
исследований
•2000 женщин
•АБТ vs Placebo
•2 независимых аналитика
•2015
•ХОТЯ АБТ ЭФФЕКТИВНА В СНИЖЕНИИ РИСКА ПИЕЛОНЕФРИТА ВО ВРЕМЯ
БЕРЕМЕННОСТИ, ОЦЕНКА ЭФФЕКТА ОЧЕНЬ НЕОПРЕДЕЛЕННАЯ ИЗ-ЗА
ОЧЕНЬ
НИЗКОГО
КАЧЕСТВА
ДОКАЗАТЕЛЬСТВ.
СНИЖЕНИЕ НИЗКОГО ВЕСА ПРИ РОЖДЕНИИ И ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ
РОДОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АБП СОГЛАСУЕТСЯ С ТЕОРИЯМИ О ВЛИЯНИИ
ИНФЕКЦИИ НА ЧАСТОТУ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И РИСК РОЖДЕНИЯ
ПЛОДА
С
ОНМТ
ИЛИ
ЭНМТ.
ЭТО ЗАКЛЮЧЕНИЕ СЛЕДУЕТ ИНТЕРПРЕТИРОВАТЬ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ,
УЧИТЫВАЯ ОЧЕНЬ НИЗКОЕ КАЧЕСТВО ВКЛЮЧЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

47.

Бессимптомная бактериурия и цистит беременных:
E. coli, Enterobacteriaceae, S. saprophyticus
•Фосфомицин трометамол 3 г
Или
•Нитрофурантоин 100 мг 2 р/д
•Цефиксим 400 мг 1 /сут
•Цефуроксим 250-500 мг 2
р/сут
Однократ
но
5-7
•Цефтибутен 400 мг 1р/сут
3-7
•Цефиксим 400 мг 1 р/сут
5-7
•Амоксициллин/клавуланат 625 3 р/сут
3-7
7
О. пиелонефрит беременных: E. coli, Enterobacteriaceae
•Цефтибутен 400 мг 1р/сут
•Цефиксим 400 мг 1 р/сут
•Цефтриаксон 2 г 1 р/сут
•Цефотаксим 1 г 3-4 р/сут
14
Эртапенем 1 г 1 р/сут
Имипенем/циластатин 500 мг 4 р/сут
Меропенем 1 г 3 р/сут
Пиперациллин/тазобактам 2,25 мг 4
р/сут
Тикарциллин/клавуланат в/в 3,2 г 3
р/сут
Цефоперазон/сульбактам в/в 2-4 г 3
р/сут
Амоксициллин/клавулана 1,2 г 3 р/сут
1014

48.

Рекомендации EAU
Бессимптомная бактериурия и Пиелонефрит беременных
цистит беременных
Nitrofurantoin 100 mg q12 h, 3-5
days
Amoxicillin 500 mg q8 h, 3-5 days
Increasing resistance
Co-amoxicillin/clavulanate 500
mg q12 h, 3-5 days
Cephalexin 500 mg q8 h, 3-5 days
Increasing resistance
Fosfomycin 3 g Single dose
Trimethoprim q12 h, 3-5 days
Ceftriaxone 1-2 g IV or IM q24 h
Aztreonam 1 g IV q8-12 h
Piperacillin-tazobactam 3.375-4.5
g IV q6 h
Cefepime 1 g IV q12 h
Imipenem-cilastatin 500 mg IV q6
h
Ampicillin + 2 g IV q6 h
Gentamicin 3-5 mg/kg/day IV in 3
divided doses

49.

НИТРОФУРАНТОИН, СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
Не получено дополнительных сообщений о развитии побочных реакций

50.

АДЬЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ РИМВП
Общие принципы
«Non-antimicrobial prophylaxis»
Характеристика
Соблюдение правил личной гигиены
Нет крупных исследований
Вакцины (Uro-Vaxom®, Urovac® , StroVac, Solco- Нет крупных исследований
Urovac®)
Рекомендации EAU с 2015
Препараты клюквы (Vaccinium macrocarpon)
Последний
мета-анализ
:
не
продемонстрировал
значимого
снижения ИМП
Местные эстрогены
РКИ
Пробиотики ( только L. rhamnosus GR-1 and L.
Нет крупных исследований
reuteri RC-14)
Инстилляции:
Хондроитин
Гиалуроновая
кислота
и
Нет крупных исследований
D- манноза
1 исследование: преимущество над
плацебо и нирофурантоином
Канефрон
РКИ

51.

ПРЕПАРАТЫ КЛЮКВЫ У БЕРЕМЕННЫХ 2018

52.

ПРЕПАРАТЫ КЛЮКВЫ У БЕРЕМЕННЫХ 2018
•Качество доказательств значительно варьировалось.
•Практические рекомендации подтверждают пока
только эффективность «рекомендаций по гигиене» в
отношении профилактики ИМП.
• В будущей работе необходимо сосредоточиться на
укреплении базы фактических данных за счет
улучшения дизайна и отчетности по исследованиям с
акцентом на иммунизацию, аскорбиновую кислоту и
Canephron® N.

53.

КАНЕФРОН У БЕРЕМЕННЫХ
CANEPHRON® N
ЗАРЕГИСТРИРОВАН
В РФ с 2006

54.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ПО ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ
БАЗЕ КАНЕФРОН CANEPHRON® N
https://www.cochranelibrary.com/search
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Canephron%C2%AE+N

55.

КАНЕФРОН У БЕРЕМЕННЫХ
CANEPHRON® N (2015)

56.

КАНЕФРОН У БЕРЕМЕННЫХ
CANEPHRON® N
Результаты нашего исследования показывают,
что использование Canephron® N в течение
первого триместра
Беременности не было связано с каким-либо
тератогенным, эмбриотоксическим или
фетотоксическим действием на плод
Всего включено 384 женщины.

57.

КАНЕФРОН У БЕРЕМЕННЫХ
CANEPHRON® N
Всего включено 384 женщины.
•Было два случая пороков развития мочевыводящих путей системы в
популяции Canephron® N (обе почечные агенезия).
•Был один случай дублирования мочевыделительной системы и одного
случая эктопической тазовой почки.
•Мальформации ССС включали транспонирование большие артерии, дефект
межпредсердной перегородки и аномалия Эбштейна.
•Нарушения нервной системы включали агенезис мозолистого тела, мозговой
кисты и врожденной гидроцефалии с вентрикуломегалией.
•Нарушения развития пищеварительной системы состояла из анальной
атрезии и пилоростеноза.
•Мальформации костно-мышечной системы включали отсутствие дистальной
фаланги пальца и синтактильно ноги.
Итого: 13 случаев

58.

ВИТАМИНЫ И БЕРЕМЕННОСТЬ

59.

ВИТАМИНЫ И ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ. 2015Г.
Прием витаминов до беременности или на
ранних сроках не уменьшает частоту
преждевременных родов .
Однако в группе получающих витамины
содержащие
FA и Fe снижается риск
мертворождения.

60.

ПОЛИВИТАМИНЫ 2015 ГОД
Результаты анализа подтверждают эффект
препаратов (Поливитаминов) с Fe и FA в
улучшении «исходов» родов.
Результаты,
наблюдаемые
при
систематической оценке полученных данных,
обеспечивают прочную основу для замены Fe и
FA на MMS с добавками, содержащие Fe и FA
для
беременных
женщин
в
развивающихся
странах,
где
недостаток MMS высоко распространен среди
женщин репродуктивного возраста.
Следует сосредоточить усилия на интеграции этого
вмешательства в питание матерей и программ
дородовой помощи в развивающихся странах

61.

ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА И ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА. 2015 Г
Обогащение Fe и FA снижает риск материнской
анемии и дефицита железа во время беременности.
Однако не понятно положительно ли влияет на других
матерей и новорожденных (без анемии!!!).
Назначение препаратов Fe может привести к
получению неоднородных результатов в зависимости
от фонового риска в популяций в отношении риска
рождения детей с ОНМТ и ЭНМТ.

62.

ВИТАМИН D

63.

ВИТАМИН D. 2011 ГОД
В нескольких небольших некачественных
испытаниях прием витамина D во время
беременности был связан со статистически
незначительной тенденцией к снижению
риска низкого веса при рождении.
Существует недостаточно доказательств,
чтобы рекомендовать рутинное витамина D
во время беременности

64.

ВИТАМИН Е 2015 ГОД
Не
достаточно
данных
подтверждающих
положительное
влияние приема вит Е и его
комбинаций на предотвращение
мертворождения
,
смерти
новорожденных, преждевременных
родов, пре-эклампсию и ЗВУР.
Требуется
большее
количество
исследований.
Нет
данных
подтверждающих
положительное или отрицательное
влияние Вит Е при назначении
беременным женщинам

65.

ВИТАМИН С 2015 ГОД
Нет
данных
подтверждающих
необходимость рутинного использования
вит С (монотерапия или в комбинации)
для предотвращения смерти плода или
новорожденных,
ЗВУР,
преждевременных
родов
и
преЭклампсии.
Требуется больше исследований для
подтверждения возможной роли Вит С у
пациенток с отслойкой плаценты и
разрыва плодных оболочек перед родами

66.

ВИТАМИН А 2015 ГОД
Слабые
результаты
трех
крупных
исследований (Непал, Гана, Бангладеш) в
настоящее
время
не
поддерживают
необходимость рутинного назначения Вит А
для снижения материнской и младенческой
смертности.
Однако,
популяционные
исследования
показывают, что дородовый уровень Вит А
снижает материнскую куриную слепоту и
анемию в «эндемичных» районах

67.

ВИТАМИН В6 2015 ГОД
Большинство испытаний характеризуются неясной
методикой сбора данных и проведения КИ .
НЕ существует достаточно доказательств, чтобы
подтвердить клинические преимущества приема
витамина B6 во время беременности и / или
родов ( кроме одного –возможная защита от
кариеса).
Требуется
проведение
исследований
оценивающих этот и другие неблагоприятные
события, такие как орофациальные расщелины,
развитие сердечно-сосудистых пороков, дефекты
неврологического развития, преждевременные
роды, преэклампсия

68.

ТОКСИКОЗ БЕРЕМЕННЫХ

69.

ТОКСИКОЗ БЕРЕМЕННЫХ
Рекомендации
Градация
Диета
С
Витамин B6 (пиридоксин) следует назначать в качестве первой
линии для лечения тошноты и рвоты беременных
А
Врачи должны рассмотреть вопрос о назначении доксиламин (Н1блокатор ) дополнительно к витамину B6 для лечения тошноты и
рвота беременности, поскольку сочетание уменьшает симптомы на
70%.
С
Нейролептики
(Хлорпромазин=Аминазин)
С
Другие Н1- блокаторы
прометазин =пипольфен; дифенгидромин=Димедрол,
дименгидринат=авиамарин
С
Ондасетрон
С
Прокинетики
метоклопрамид,
дроперидол
С

70.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ТОШНОТЫ И
РВОТЫ БЕРЕМЕННЫХ
Режим дозирования
НПР
Вит В 6
10-20 мг * 8 часов
Парестезии, головные боли
Доксиламин
12,5-25 мг* 8 часов
Сонливость
Дифенгидрамин
25-25 мг * 8 часов
Дименгидринат
50-100 мг * 6 часов
Метоклопрамид
10 мг * 6 часов
Ондасетрон
4 -8 мг * 6 часов
Прометазин
12,5-25 мг *6 часов
Сонливость, головокружение,
головная боль, усталость
Терапия рефрактерной рвоты беременных
Дроперидол
Метилпреднизолон
Скополамин
Триметобензамид
1,25-2,5 мг в/м
16 мг * 8 часов (3 дня)
1 мг (пластырь за ухо)
300 мг * 6-8 часов
Удлинение QT
Сонливость
Головокружение
Гипотезия
Сухость во рту
Задержка мочи

71.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ
СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Гестационная артериальная гипертония –
состояние индуцированное беременностью
и проявляющееся повышением АД ≥
140/90 мм рт.ст. с 20 недели
После родов в течение 12 недель у
пациенток с ГАГ АД возвращается к
нормальному уровню

72.

АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ НЕКОТОРЫХ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ В
КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ, 2015 ГОД
в качестве препаратов первой линии в ряде
случаев назначались:
дибазол
папаверин;
раувольфин
каптоприл
Конышко Н.А., Морозова Т.Е.

73.

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ
БЕРЕМЕННЫХ С АГ
Снижение
веса во время беременности не
рекомендуется, даже женщинам с ожирением
(соблюдение низкокалорийной диеты может
вызвать гипотрофию плода)
При АГ рекомендовано ограничение соли до 2,4
г/сут
Медикаментозное лечения мягкой и умеренной
АГ у беременных не рекомендуется
Чрезмерное снижение АД у беременной грозит
гипоксией плода (целевой уровень САД 140 мм
рт.ст.)

74.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ
ТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ, ESC
АГ
1 степени
АД, мм рт.ст.
Рекомендации
140-150/90-99
Немедикаментозное лечение
150-160/100-109
Возможно
немедикаментозное ведение
140-160/90-109
+ поражение органов
мишеней
АГ
2 степени
≥160/100
АГ
2 - 3 степени
≥170/ ≥ 110
Медикаментозное лечение
Медикаментозное лечение
Срочная госпитализация в
стационар

75.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АГ БЕРЕМЕННЫХ
Антигипертензивных ЛС, относящихся к
классу А, для лечения АГ у беременных не
существует
Применение ИАПФ, БРА, ингибиторов
ренина во время беременности (кормления
грудью) противопоказанно!

76.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Класс
препаратов
Лекарственное
средство
Нежелательные эффекты
Ингибиторы
ренина
Алискирен
Неизвестно
Ингибиторы
АПФ
Каптоприл
Эналаприл
Рамиприл
Ренальная/тубулярная дисплазия,
маловодие, отставание в развитии,
легочная гипоплазия, контрактуры,
анемия, внутриутробная смерть
Блокаторы АТрецепторов
Валсартан
Ренальная/тубулярная дисплазия,
маловодие, отставание в развитии,
легочная гипоплазия, контрактуры,
анемия, внутриутробная смерть

77.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АГ, ESC
Препараты I линии
препараты центрального действия (метилдопа)
Препараты II линии
антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового
ряда (нифедипин длительного действия)
кардиоселективные β-адреноблокаторы (метопролол
сукцинат, бисопролол, небивалол
Комбинированная терапия:
нифедипин длительного действия + β –АБ
+ гидрохлортиазид в малых дозах (6,5–25 мг/сут)
РФ также разрешено использование при лечении АГ у беременных: клонидина и
диуретиков (гипотиазид)

78.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АГ
Препарат
Доза
Комментарии
Метилдопа
От 0,5 до 3 г/сут в 2-3
приема
В сроки 16-20 недель
беременности не рекомендован
из-за возможного влияния на
дофаминергический рецепторы
плода
Нифедипин
От 30 до 180 мг/сут с
медленным
высвобождением
Вызывает тахикардию
Кардиоселективные ВАБ
Лабетолол
Зависит от препарата
200-2400 мг/сут во II и III
триместрах
Могут способствовать
уменьшению плацентарного
кровотока, в больших дозах
повышают тонус миометрия
Гидрохлортазид
От 6,5 до 25 мг/сут
Снижение ОЦК, гипокалиемия

79.

ЛЕЧЕНИЕ КРИЗА
Препарат
Нитроглицерин
Нифедипин
Метилдопа
Доза
5-15 мг/ч в/в
10-30 мг пер ос,
при необходимости
повторно через 45
мин
0,25 мг, макс доза
2 г в течение суток
Побочные
эффекты
Тахикардия,
флебиты
Тахикардия,
головная боль
Брадикардия,
гипотензия
Особые указания
Препарат выбора при
преэклампсии с
отеком легких
Нельзя применять
одновременно с
сульфатом магния фетальная гипоксия,
брадикардия
Может маскировать
повышение
температуры при
инфекционных
заболеваниях