Патофизиология иммунной системы

1.

Патофизиология
иммунной системы
Брилль Игорь Ефимович
Доктор медицинских наук,
профессор кафедры патофизиологии СГМУ
им. В.И.Разумовского, Соросовский профессор,
академик WABT (UNESCO), академик РАЕ,
академик ЛАН Российской Федерации

2.

Резистентность организма
Специфическая
(иммунитет)
Врождённый
Неспецифическая
Приобретённый
Клеточный
Гуморальный
Система
Т-лимфоцитов
Система
В-лимфоцитов
Т-киллеры
(CD8+)
Т-хелперы
(CD4+)
Т-супрессоры
(CD25+)
Плазмоциты
IgA
IgG
IgM
IgE
IgD
Клеточные
Гуморальные
Барьерные
системы
Защитные
реакции
Кожа
Слизистые
ГЭБ
Фагоцитоз
Лизоцим
Интерферон
Пропердин
Комплемент
β-лизины
ОАС
Лихорадка
Воспаление

3.

Антигены (АГ) – вещества (или корпускулярные агенты), несущие
признаки чужеродности и способные вызывать специфический ответ
иммунной системы.
Аллергены – антигены, способные вызывать аллергию.
Классификация антигенов
Экзогенные
Эндогенные
(аутоантигены)
Полные
Неполные
(гаптены)
Сильные
Слабые
Растворимые
Корпускулярные
Тимусзависимые
Тимуснезависимые
Инфекционные
Неинфекционные
Вирусы
Микробы
Простейшие
Грибы
Гельминты
Насекомые
Лекарственные
Пищевые
Пыльцевые
Промышленные
Бытовые
Эпидермальные

4.

Классы иммуноглобулинов и структура IgG
IgG
IgA
IgM
IgE
IgD
Вырабатываются
плазмоцитами производными
В-лимфоцитов
IgG
АГ
Активный центр
IgА
V-H
V-L
Н-цепь
Fab
IgM
Активный центр
V-H
V-L
АГ
S-S
Fab
S-S
L-цепь
L-цепь
Папаин
Fc
S-S
СФ
1.
2.
3.
Связывание комплемента
Цитофильность
Прохождение через мембраны

5.

Схема кооперации клеток в иммунном ответе
гуморального типа
ИЛ-1
Т-лимфоцит
Микроб
Макрофаг (АПК)
IgG
IgM
Рец. к
Fc фр. Ig
(CD4+ – хелпер)
АГ-информация
Переработка с
извлечением
АГ-информации
C3b
Опсонизация
Плазмоцит
Синтез Ig
ПГКГ
класса II
Рец. к
C3b
Фагоцитоз
ИЛ-1
Плазмобласт
Бласттрансформация
В-лимфоцит
Селекционноклональная
теория Бернета

6.

Иммунопатология – это нарушение
функционирования иммунной системы,
характеризующееся недостаточным
или избыточным реагированием
на эндо- и экзоантигены.

7.

Варианты иммунопатологии
ИДС
(–)
Аллергия (+)
Немедленного типа
Первичные
(врожденные)
Вторичные
(приобретенные)
(патология гуморального
иммунитета)
Замедленного типа
(патология клеточного
иммунитета)

8.

Иммунодефицитные состояния (ИДС)
- неспособность организма эффективно
осуществлять реакции клеточного и/или
гуморального иммунитета.

9.

Первичные иммунодефициты
Гемопоэтическая
стволовая
клетка
Клетка-предшественница
лимфопоэза
Ретикулярная дисгенезия
Швейцарский тип патологии
с-м Ди Джорджи
Клетка-предшественница
Т-лимфоцитов
Клетка-предшественница
В-лимфоцитов
с-м Брутона
Т-лимфоцит
Т-киллер
CD8+
Т-хелпер
CD4+
Th0 Th1 Th2 Th3
В-лимфоцит
Т-супрессор
CD25+
B-M
B-G
B-A
B-E
B-D
IgM
IgG
IgA
IgE
IgD

10.

Частота первичных ИДС: 1/25000-1/100000.
Большинство первичных иммунодефицитов являются
наследственными. Преобладающий тип наследования –
аутосомно-рецессивный.
Многие формы первичных иммунодефицитов наследуются
сцепленно с Х-хромосомой и в 80% случаев встречаются у
мальчиков.
Частота селективного дефицита IgA: 1/500-1/700 человек.

11.

Вторичные иммунодефициты
1. СПИД (ВИЧ-инфекция)
2. Лекарственные препараты (глюкокортикоиды, антиметаболиты,
цитостатики, антибиотики, сульфаниламиды)
3. Ионизирующая радиация
4. Хронический стресс (глюкокортикоиды)
5. Хронические инфекции (tbc, сифилис)
6. Эндогенные интоксикации (почечная, печеночная недостаточность)
7. Экзогенные интоксикации (отравление гербицидами)
8. Кахексия
9. Опухоли
10. Потери белка

12.

Аллергия
Аллергия – повышенная и качественно измененная реакция организма
на повторный контакт с антигеном (аллергеном), сопровождающаяся
повреждением собственных тканей.
Аллергической реакции предшествует сенсибилизация организма.
Сенсибилизация – процесс приобретения организмом повышенной
чувствительности к антигену.
Сущность сенсибилизации заключается:
1. в накоплении в организме большого количества аллергических
антител;
2. в повышении проницаемости гистогематических барьеров;
3. в снижении активности ферментов, разрушающих БАВ;
4. в преобладании анаболических гормонов (СТГ, инсулин).
В развитии аллергии высока роль наследственной
предрасположенности.

13.

Классификация аллергических реакций
(по Джеллу-Кумбсу)
№
Форма аллергии
Отвечают
1
Анафилаксия
IgE, IgG4 (реагины,
гомоцитотропные АТ)
2
Цитотоксическая аллегия
3
Иммунокомплексная патология
IgM, IgG1-3
(преципитирующие АТ,
связывающие комплемент)
4
Клеточно-опосредованная аллергия
(ГЗТ)
T-лимфоциты, макрофаги
5
Рецепторно-опосредованная
аллергия
IgM, IgG1-3
(комплемент-связывающие АТ)
IgG

14.

Стадии аллергической реакции
1. Иммунологическая: 1. презентация АГ
2. распознавание чужеродного АГ
3. кооперация Т-В-лимфоцитов и
АГ-презентирующих клеток
4. бласттрансформация лимфоцитов
5. пролиферация плазмоцитов
6. выработка АТ
7. образование комплекса АГ/АТ
В иммунном организме комплекс АГ/АТ бесследно исчезает:
- ферментативный гидролиз
- выделительный иммунитет
- ультрафагоцитоз
При аллергии:
2. Патохимическая – освобождение БАВ-медиаторов аллергии
3. Патофизиологическая – клинические эффекты БАВ

15.

1 Механизмы анафилаксии
Общая анафилаксия – анафилактический шок.
Местная анафилаксия (атопии) – отек Квинке, атопическая бронхиальная
астма, крапивница, аллергический ринит, синусит, конъюнктивит и т.д.
Отвечают: IgE, IgG4 (реагины, гомоцитотропные АТ)
Fab
Тучная клетка
или базофил
Fc
АГ
Fab
Тучная клетка
или базофил
Гистамин
Серотонин
Гепарин
Дегрануляция
Патохимическая стадия
Патофизиологическая стадия
Падение КД, отёк слизистых, крапивница, кожный зуд, бронхоспазм

16.

2 Механизмы цитотоксической аллергии
Цитотоксическая – противоклеточная аллергия.
Результат – разрушение клетки (цитолиз).
АГ фиксирован на клеточной мембране.
Лекарственные или вирусные лейкопении, тромбоцитопении, эритропении,
разрушение эритроцитов при переливании несовместимой крови и т.д.
Отвечают: IgM, IgG1-3 (комплемент-связывающие АТ)
Механизмы разрушения клетки-мишени
1. Лизис с участием комплемента
Fc
Клеткамишень
АГ + АТ
+
Na+
H2O
Клеткамишень
Осмотический
лизис клетки
С
2. Активация антителозависимого фагоцитоза
Fc
Клеткамишень
Рец. к Fc-фр. Ig
Макрофаг
Фагоцитоз
клетки-мишени
АГ + АТ
3. Активация антителозависимой клеточной цитотоксичности
Fc
Клеткамишень
АГ + АТ
Рец. к Fc-фр. Ig
К-клеткакиллер
Киллинг
клетки-мишени

17.

Спасибо за внимание!

18.

Патофизиология
иммунной системы
(лекция 2)
Брилль Игорь Ефимович
Доктор медицинских наук,
профессор кафедры патофизиологии СГМУ
им. В.И.Разумовского, Соросовский профессор,
академик WABT (UNESCO), академик РАЕ,
академик ЛАН Российской Федерации

19.

3 Механизмы иммунокомплексной патологии
Отвечают: IgM, IgG1-3 (преципитирующие АТ, связывающие комплемент).
Они образуют с АГ долгоживущие, плохо растворимые циркулирующие
иммунные комплексы (ЦИК). Это комплексы среднего размера.
Условия образования ЦИК: избыток АГ (недостаток АТ).
Генерализованная форма – сывороточная болезнь.
Местная форма – феномен Артюса.
Участвует в патогенезе гломерулонефрита, ревматоидного артрита,
системной красной волчанки, склеродермии, артериитов и др.
Механизмы развития
ХII фактор Хагемана
ЦИК
Лейкоциты
Тромбоциты
Кинины
Фибринолиз
Свертывание
крови
АГ/АТ
Базальная мембрана
Воспаление – васкулит
Лейкоциты
ИК образуют
преципитаты в
микрососудах и
нарушают микроциркуляцию
Тромбоциты
Серотонин
Провоспалительные
цитокины
Комплемент
С3а
С5а
Тромбоксан А2
4-й тромбоцитарный
фактор

20.

Клинические формы иммунокомплексной патологии
Сывороточная болезнь – возникает при введении лечебных сывороток.
Как получается лечебная сыворотка?
Путем иммунизации лошадей.
Столбнячный анатоксин (АГ)
Лошадь = АТ против столбнячного токсина
Значит противостолбнячная сыворотка это лошадиная сывородка,
содержащая АТ против возбудителя. Но в то же время она содержит
лошадиный белок, который чужероден для человека.
Лечебная сыворотка двойственна по своей природе
АТ против возбудителя
защитный эффект
Сыворотка
АГ лошади
сенсибилизация организма

21.

Клинические формы иммунокомплексной патологии
Феномен Артюса – кролику подкожно или внутримышечно ежедневно в
одно и то же место вводится лошадиная сыворотка. На 7-9 день
развивается воспаление с некрозом ткани.
Механизм
В ответ на первые введения чужеродного вещества (АГ) в месте введения
развивается банальное воспаление. Очаг воспаления обладает повышенной
сорбционной способностью. В регионарных лимфузлах начинается продукция
АТ, которые сорбируются в очаге воспаления. При очередном введении АГ
уровень АТ в месте инъекции достигает критического уровня, образуются
комплексы АГ/АТ, связывающие комплемент и дающие реакции преципитации.
Нарушается микроциркуляция, возникают тромбозы и развивается некроз
ткани.
Вывод для практики
Никогда не следует делать инъекции лекарственного препарата в одно
и то же место, во избежание появления инфильтратов и некроза ткани.

22.

Механизмы развития
рецепторно-опосредованных аллергических реакций
5
Это дисрегуляторная патология. АТ выступают в роли стимуляторов или
ингибиторов функции. Типичного для аллергии повреждения тканей здесь нет.
Рецептор для ТТГ
Клетка
щитовидной
железы
Рецептор для ТТГ
Клетка
щитовидной
железы
ТТГ
Стимуляция
клетки
АТ оказывают эффект
сходный с действием ТТГ
АТ
Стимуляция
клетки

23.

4
Гиперчувствительность
замедленного типа (ГЗТ)

24.

Схема кооперации клеток при иммунном ответе
клеточного типа
Микроб
Макрофаг (АПК)
IgG
IgM
ИЛ-1
Т-лимфоцит
АГ-информация
Рец. к
Fc фр. Ig
Переработка с
извлечением
АГ-информации
C3b
Опсонизация
Рец. к
C3b
1
Фагоцитоз
ИЛ-1
В-лимфоцит
Пролиферация и
дифференцировка
клонов Т-лимфоцитов:
киллеры, хелперы
супрессоры
2
Пролиферация Т-лимфоцитов
продуцентов лимфокинов
3
Пролиферация макрофагов

25.

Механизмы повреждения клеток-мишеней
Т-киллерами
CD8+ - маркер цитотоксических
Т-лимфоцитов
АГ-специфичные
рецепторы
АГ
Клетка мишень
Т-киллер
Са2+
Перфорин
CD3+ - общий маркер
Т-лимфоцитов
20 нм
Na+, H2O
Набухание
и разрыв
клетки

26.

Классификация лимфокинов (ЛК)
1. ЛК, влияющие на лимфоциты – фактор переноса Лоуренса,
митогенный фактор, фактор, стимулирующий Т- и В-лимфоциты
2. ЛК, влияющие на макрофаги – миграцию ингибирующий фактор
(МИФ), миграцию активирующий фактор (МАФ), фактор,
усиливающий пролиферацию и активирующий макрофаги
3. Цитотоксические факторы – лимфотоксин
4. Хемотаксические факторы – для макрофагов, лимфоцитов,
эозинофилов
5. Антивирусные и антимикробные факторы – ИФН-γ

27.

Особенности ГЗТ
1. Антиген связан с клеточной мембраной
2. Аллергическая реакция развивается через 48-72 ч.
3. Воспаление носит пролиферативный (продуктивный) характер
(гранулемы)
4. В воспалительном инфильтрате преобладают лимфоциты
и макрофаги
5. Ответственны за ГЗТ – Т-киллеры и Т-продуценты лимфокинов
6. Антиген в комплексе с белками ГКГС 1 класса распознают CD8+
Т-лимфоциты
7. Помогают Т-хелперы (Th1), вырабатывающие ИЛ-2, ИНФ-γ, ФНО-α
Клинические варианты ГЗТ
1. Инфекционная аллергия – хронические вялотекущие инфекции
(tbc, сифилис, бруцеллез, проказа, токсоплазмоз)
2. Отторжение трансплантата (при повторной пересадке)
3. Аутоиммунные заболевания
4. Контактные дерматиты

28.

Аутоиммунные заболевания
подразделяются на 2 группы
Системные
Системная красная волчанка
Склеродермия
Ревматизм
Синдром Шегрена
Органоспецифические
Тиреоидит Хашимото
Атрофический гастрит
Иммунное бесплодие
Инсулинзависимый сахарный
диабет (1 типа)
Пернициозная анемия
Миастения гравис

29.

Аутоиммунные заболевания
Реакция иммунной системы на АГ собственных клеток организма,
приводящая к их повреждению.
В норме - иммунологическая толерантность – ареактивность иммунной системы
к АГ собственных тканей организма. Иммунологическая толерантность
формируется в раннем эмбриогенезе.
Механизм
1. Уничтожение (апоптоз) запрещенных клонов Т-лимфоцитов
2. Выработка Т-лимфоцитов супрессоров
В организме цензорную функция выполняет тимус.
Механизмы развития аутоиммунных заболеваний
1. Появление «первичных аутоантигенов» – АГ забарьерных тканей, к
которым нет иммунологической толерантности.
за гематоэнцефалическим барьером – миелин
за гематоофтальмическим барьером – белки хрусталика
за гематотиреоидным барьером – коллоид щитовидной железы
за гематотестикулярным барьером – АГ сперматозоидов
2. Появление запрещенных клонов – срыв толерантности.
3. Появление перекрестно реагирующих АГ (гетероантигенов) – β-гемолитический стрептококк группы А имеет АГ сходные по структуре с АГ сердца,
почек, суставов.
4. Изменение собственных АГ тканей под влиянием вирусов, бактерий,
химических веществ, лекарственных средств.

30.

Отторжение трансплантата
Виды трансплантатов
Сингенные (изо-) – от монозиготных близнецов
Ауто– от самого к себе
Гомо- (аллогенные) – между особями одного вида
Гетеро- (ксеногенные) – между особями разных видов
трансплантаты
Отторжение при первой пересадке – трансплантационный иммунитет.
Отторжение кожного трансплантата происходит через 10-12 дней.
При повторной пересадке – отторжение уже на 5 сутки (ГЗТ).
По темпу отторжения различают: сверхострое, острое, подострое и хроническое
Механизмы отторжения кожного гомотрансплантата
1. Сначала – устанавливается кровоснабжение, трансплантат розовый, теплый
2. На 5-6 день – вокруг воспаление (отечность, инфильтрация лимфоидными
клетками, локальный тромбоз и стаз).
3. Трансплантат становится синюшным и к 10-12 дню погибает (отторгается)
4. В отторжении участвуют: Т-киллеры, Т-продуценты лимфокинов, цитотоксические CD4+ клетки, а также цитотоксические и иммунокомлексные
реакции.

31.

Виды гипосенсибилизации
Специфическая
Неспецифическая
Снижается выработка АТ против данного АГ
Снижается выработка любых АТ
1. Элиминация АГ
2. Устранение контакта с АГ
3. Введение АГ в возрастающих дозах
Цитостатики
Антиметаболиты
Глюкокортикоиды
Влияние на патохимическую фазу
Механизмы
1. Малая доза АГ связывает
большое количество АТ
(феномен Дениша)
2. Вырабатываются блокирующие
АТ
3. Образуются Т-лимфоциты
супрессоры
Антимедиаторные средства
Антигистаминные препараты
Антагонисты серотонина
Ингибиторы кининовой системы
Ингибиторы лейкотриенов
Блокаторы протеаз
Средства, повышающие
уровень цАМФ

32.

«Парадоксы» иммунологии
Минимальная
доза АГ
Малая доза
АГ
Большая доза
АГ
Очень большая
доза АГ
Толерантность
низкой дозы
Сенсибилизация
Иммунитет
Толерантность
высокой дозы

33.

Спасибо за внимание!