Гиполипидемические средства (тема 2.9)

1.

Тема 2.9 (2 часть)
Гиполипидемические средства

2.

Список используемых сокращений
• АД – артериальное давление
• ВДП – верхние дыхательные пути
• ГМГ-КоА-редуктаза – 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А –
редуктаза
• ДПК – двенадцатиперстная кишка
• ЖВП – желчевыводящие пути
• ИБС – ишемическая болезнь сердца
• ЛП – липопротеины (липопротеиды)
• ЛПВП – липопротеины высокой плотности
• ЛПЛ - липопротеинлипаза
• ЛПНП – липопротеины низкой плотности
• ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности
• ЛППП – липопротеины промежуточной плотности
• ОХС – общий холестерин
• СЖК – свободные жирные кислоты
• ТГ – триглицериды
• ХМ – хиломикроны
• ХС - холестерин

3.

Всасывание липидов в ЖКТ
• 1. Поступление пищевых липидов в ЖКТ
• 2. У детей (рН желудочного сока ≈ 5,5) липиды в
желудке начинают перевариваться с помощью
желудочной липазы. У взрослых липаза желудка
практически неактивна.
• 3. Воздействие на липиды пищи желчи и
панкреатического сока в ДПК. Эмульгирование
жиров.
• 4. Всасывание в тонкой кишке. Участие в
ресинтезе триацилглицеринов.
• Триацилглицеролы+углеводы+апопротеин В=
хиломикроны (ХМ).

4.

Липопротеины
• Липопротеины (ЛП) - комплексы, состоящие из
белков (апо-ЛП) и липидов.
Свободные
Структурные
ЛП плазмы
крови
ЛП мембран
клеток
ЛП молока
ЛП
миелиновых
оболочек

5.

Метаболизм липопротеинов
• Хиломикроны образуются в ворсинках кишечника,
выходят в лимфу и далее в кровь
• Кровь
• Присоединение апопротеинов С и Е от ЛПВП →
активация липопротеинлипазы (ЛПЛ) капиллярной
стенки апопротеином С 2 → расщепление
триглицеридов ХМ до диглицеридов и многолицеридов
• → расщепление ди- и моноглицеридов до СЖК и
глицерола → в составе ХМ снижается содержание ТАГ и
возрастает уровень ХС и эфиров ХС → диаметр ХМ
уменьшается , апопротеин С2 возвращается на ЛПВП
осколки ХМ (о-ХМ) поглощаются печенью
• Печень
• Окончательный гидролиз эфиров ХС и
триацилглицеролов в о-ХМ

6.

Липопротеины очень низкой
плотности (ЛПОНП)
• Печень
• Высвобождение из гепатоцитов → переход в
печеночные капилляры
• Кровь
• Связь с апопротеинами Е и С ЛПВП → активация
липопротеинлипазы капиллярной стенки
апопротеином С2 → расщепление
триацилглицеролов ЛПОНП до СЖК
диаметр
ЛПОНП уменьшается → преобразование в
липопротеины промежуточной плотности (ЛППП)
• Эфир-холестерин-переносящий белок переносит на
ЛПОНП эфиры холестерина от ЛПВП в обмен на
фосфолипиды и триглицериды.

7.

Липопротеины низкой плотности
• Поглощение ЛППП печенью → гидролиз
триацилглицеридов ЛППП печеночной →
• липазой → апопротеины С2 и Е возвращаются
на ЛПВП → ЛППП превращаются в ЛПНП →
поглощение ЛПНП клетками печени и тканей с
помощью белка В-100 («рецептор ЛПНП»)
• САМЫЙ АТЕРОГЕННЫЙ ВИД ЛИПОПРОТЕИНОВ
• Уровень ХС-ЛПНП рекомендуется в качестве
основной цели терапии.

8.

Липопротеины высокой плотности
• Обеспечивают обратный транспорт холестерина из
внепечёночных тканей к печени (антиатерогенные ЛП)
• Синтезируются в печени.
В новообразованных ЛВП содержатся апопротеины А1 и А2.
• Апопротеин А1 — активатор фермента
лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ).
• ЛХАТ катализирует реакцию между фосфолипидом ЛПВП
и свободным холестерином частицы. При этом
образуются эфиры холестерина и лизолецитин.
• Этерифицированный холестерин переносится с ЛПВП на
ЛПОНП, ЛПНП и хиломикроны апопротеином D в обмен
на фосфолипиды и триглицериды.
• ЛПВП поглощается клетками печени через рецептор
апопротеина Е.

9.

Виды гиперлипидемий
Тип
Синонимы
Тип I
Первичная
гиперлипопротеинемия, На Пониженная (ЛПЛ) или
следственная
нарушение активатора ЛПЛ
гиперхиломикронемия
Тип IIa
Тип IIb
Тип III
Этиология
Полигенная
гиперхолестеринемия, Насл Недостаточность рецептора к
едственная
ЛПНП
гиперхолестеринемия
Недостаточность рецептора к
Комбинированная
ЛПНП и
гиперлипидемия
повышенный апопротеин В
Наследственная дис-бета- Дефект апопротеина Е
липопротеинемия
Тип IV
Эндогенная гиперлипемия
Тип V
Наследственная
гипертриглицеридемия
Усиленное
образование ЛПОНП и их
замедленный распад
Усиленное образование
ЛПОНП и недостаточность
ЛПЛ
Выявляемое
нарушение
Повышение ХМ
Повышение ЛПНП
Повышение
ЛПНП, ЛПОНП и
ТГ
Повышение ЛППП
Повышение
ЛПОНП
Повышение
ЛПОНП и ХМ

10.

Гиполипидемическая терапия
• Оптимальные показатели липидного спектра
Параметры
В популяции
(низкий риск)
Лица с
умеренным
риском
Лица с
высоким
риском
Лица с очень
высоким
риском
≤ 5,5
≤ 5,0
≤ 4,5
≤ 4,0
≤ 3,5
≤ 3,0
≤ 2,5
≤ 1,8
Мужчины - >
1,0
Женщины - >
1,2
Мужчины - >
1,0
Женщины - >
1,2
Мужчины - >
1,0
Женщины - >
1,2
Мужчины - >
1,0
Женщины - >
1,2
ОХС, ммоль/л
ХС ЛПНП,
ммоль/л
ХС ЛПВП,
ммоль/л
ТГ, ммоль/л

11.

Классификация гиполипидемических
средств
• Средства, понижающие преимущественно ХС
ЛПНП
• 1. Ингибиторы синтеза холестерина в печени
(ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) – статины
• 2. Средства, повышающие выведение из
организма ХС и желчных кислот (секвестранты
желчных кислот) – анионобменные смолы
• 3. Средства, снижающие всасывание ХС в
кишечнике (ингибитор кишечной абсорбции
холестерина)
• 4. Антиоксиданты ЛПНП

12.

Классификация гиполипидемических
средств
• Средства, понижающие преимущественно
уровень ТГ (ЛПОНП)
• 1. Средства, повышающие активности
липопротеинлипазы (фибраты)
• 2. Омега 3 – полиненасыщенные жирные
кислоты
• Средства, понижающие уровень ТГ и ХС в крови
• 1. Препараты никотиновой кислоты
• Моноклональные антитела

13.

Статины
• Представители: симвастатин, флувастатин,
ловастатин, правастатин, аторвастатин,
розувастатин.
• Механизм действия: ингибирование печеночной
ГМГ-КоА-редуктазы → снижение синтеза
эндогенного холестерина → увеличение
количества липопротеиновых рецепторов в
гепатоцитах → интенсификация захвата ЛПНП из
крови

14.

Статины
• Фармакологические эффекты
• 1. Гиполипидемический ( общий ХС, ХС ЛПНП,
некоторые статины ЛПОНП и ТГ)
• 2. Повышение ЛПВП (аторвастатин)
• 3. Антиагрегационный
• 4. Антиоксидантное действие
• 5. Ангиопротекторный и кардиопротекторный
• Статины достоверно снижают риск
развития ишемических осложнений (в том числе
развитие смерти от инфаркта миокарда), риск
повторной госпитализации по поводу стенокардии,
сопровождающейся признаками ишемии миокарда.

15.

Статины
• Побочное действие
• 1. Гепатотоксичность
• 2. Миалгии, миопатии, рабдомиолиз (!)
• 3. Нейротоксичность
• 4. Диспепсические явления
• 5. Вторичная почечная недостаточность
(вследствие рабдомиолиза)
• 6. Аллергические реакции
• 7. Редко – алопеция, импотенция,
тромбоцитопения, отеки, нарушение
углеводного обмена

16.

Статины
• Показания
• Заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. у
пациентов без клинических проявлений ИБС), в
т.ч. на фоне дислипидемии — вторичная
профилактика с целью снижения суммарного риска
смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной
госпитализации по поводу стенокардии и
необходимости в реваскуляризации.
• Первичная гиперхолестеринемия
• Комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
• Дисбеталипопротеинемия
• Семейная эндогенная гипертриглицеридемия,
резистентная к диетическим методам лечения
• Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

17.

Статины
• Назначаются внутрь один раз в день
• У большинства пациентов действие проявляется
через 2 недели после начала терапии,
максимальный эффект развивается к 4-й неделе
и сохраняется в течение всего периода лечения.
• При остром коронарном синдроме возможен
курс агрессивной терапии высокими дозами
статинов (макс. 80 мг)

18.

Фибраты
• Представители: Безафибрат, Фенофибрат
(Трайкор), Холина фенофибрат, Ципрафибрат
• Механизм действия: активация
липопротеинлипазы → усиление липолиза →
снижение содержания липопротеинов с
высоким уровнем ТГ (ЛПНП, ЛПОНП),
повышение уровня ЛПВП.
Фармакологические эффекты:
гиполипидемический,
антиагрегационный,
урикозурический.

19.

Фибраты
• Побочные эффекты
• 1. Нейротоксичность
• 2. Венозная тромбоэмболия (!)
• 3. Лейкоцитоз
• 4. Гепатотоксичность
• 5. Холелитиаз
• 6. Миалгии, миозиты, рабдомиолиз (!)
• 7. Острая почечная недостаточность
• 8. Импотенция
• 9. Диспепсические явления
• 10. Аллергические реакции

20.

Фибраты
• Показания
• Гиперлипидемия типа IIa, IV и V типов
• Гиперлипидемия IIb и III типа при недостаточной
эффективности диеты, повышенном содержании
холестерина в крови при динамическом
исследовании и/или наличии сопутствующих
факторов риска

21.

Средства, снижающие всасывание ХС в
кишечнике
• Представитель: эзетимиб
• Механизм действия: локализуется в щеточной
каемке тонкой кишки и селективно угнетает
всасывание ХС и некоторых растительных
стеринов → снижаются запасы ХС в печени
→повышается количество липопротеиновых
рецепторов в гепатоцитах → увеличивается
захват ХС ЛПНП из крови
• Фармакологическое действие:
гиполипидемическое

22.

Эзетимиб
• Показания
• Применяется, в основном, в комбинации со
статинами (показания см.выше)
• Первичная гиперхолестеринемия
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
• Фитостеролемия (повышение уровня
растительных стеролов при нормальном уровне
ХС)

23.

Эзетимиб
• Побочные эффекты
• Инфекции ВДП, синуситы, грипп
• Диарея
• Артралгии, миалгии
• Гепатотоксичность (в комбинации со статинами)
• Боли в конечностях

24.

Секвестранты желчных кислот
• Представители: колестирамин, колестипол,
камедь гуаровая, колесевелам
• Механизм действия: связывание в кишечнике
желчных кислот →образование нерастворимых
комплексов, выводящихся с фекалиями →
уменьшение всасывания жирных кислот и
холестерина, стимуляция синтеза желчных
кислот из холестерина в печени (по механизму
обратной связи) → снижение уровеня ЛПНП и
холестерина в крови, уменьшение отложения
желчных кислот в коже.

25.

Секвестранты желчных кислот
• Фармакологические эффекты:
• 1) Гиполипидемический,
• 2) При частичной обструкции желчевыводящих
путей снижают содержание желчных кислот в
сыворотке, уменьшают их отложение в
дермальной ткани и ослабляют зуд.
• Терапевтический эффект проявляется в течение
первого месяца.
• Назначаются при первичной
гиперхолестеринемии, при кожном зуде при
частичной неплоходимости ЖВП

26.

Секвестранты желчных кислот
• Побочные эффекты
• 1. Запор, диспепсия, стеаторея, метеоризм (!)
• 2. Гиповитаминоз А, D, К
• 3. При длительном применении кровоточивость,
гиповитаминоз Вс
• 4. Реже: панкреатит, кожные высыпания, ацидоз
• В настоящее время применяются редко.

27.

Никотиновая кислота
• Гиполипидемическое действие проявляется
только в больших дозах – 3-4 грамма!
• Снижает общий ХС, ХС ЛПНП, повышает ЛПВП.
• Обладает сосудорасширяющим действием.
• В настоящий момент как гиполипидемическое
средство применяется редко.
• Более подробно про никотиновую кислоту – см.
тему «Витамины»

28.

Ω-3 полиненасыщенные жирные
кислоты
• Представитель: Омакор
• Содержит этиловые эфиры незаменимых
жирных кислот: эйкозапентаеновой и
докозагексаеновой
• Механизм действия: снижает синтез ТГ в
печени, уменьшает содержание ЛПОНП
• Фармакологические эффекты
гиполипидемический,
• снижение синтеза тромбоксана А2
• умеренное снижение АД.

29.

Омакор
• Показания
• 1. Гипертриглицеридемия
• 2. Вторичная профилактика после инфаркта
миокарда (в составе комбинированной терапии):
в сочетании со статинами, антиагрегантными
средствами, бета-адреноблокаторами,
ингибиторами АПФ.
• Побочные эффекты
• Гипергликемия, обострение подагры,
гипотензия, гепатотоксичность, ЖК-кровотечение

30.

Комбинированные
гиполипидемические препараты
• Инеджи = симвастатин + эзетимиб
• Дуплекор = аторвастатин + амлодипин
• Кадуэт = аторвастатин + амлодипин
• Тредаптив = ниацин + ларопипрант
(снижает побочные эффекты никотиновой
кислоты в высоких дозах)

31.

Благодарю за внимание!