Нетрадиционные типы наследования. Подходы к лечению наследственных болезней

1. Нетрадиционные типы наследования. Подходы к лечению наследственных болезней.

2. Нетрадиционным называют наследование, не подчиняющееся законам Менделя.

3. 1. Геномный импринтинг

• Геномный импринтинг (т.е. запечатлевание)
это особый вид регуляции активности генов,
зависящий от того, от какого родителя
происходит аллель гена.
• Термин предложен в 1960 году по аналогии с
утенком – кого первого увидит,
того и запомнит как маму.
• Этот процесс не подчиняется
наследованию по Менделю.
• Механизм – метилирование ДНК

4. Примеры геномного импринтинга:

• Впервые описан на примере мушки
Sciara coprophyla. У нее в зиготе 2
набора аутосом, но 3 Х хромосомы
(1 материнская и 2 отцовских). Затем, у
самок исчезает одна отцовская, у
самцов обе отцовские – как будто
знают, от кого они пришли
XXX XX
XXX X

5. Примеры геномного импринтинга

• В экспериментах на мышах
Зигота имеет 2
пронуклеуса –
папин и мамин
Нормальная мышь
Если оба
папиных
Плацента огромная,
зародыш неразвит
Если оба
маминых
Зародыш сформирован,
плацента недоразвита

6. Примеры геномного импринтинга

• У человека аналогично:
Если 2 сперматозоида
оплодотворят яйцеклетку
без ядра
Истинный пузырный занос
Если же начнет развиваться
диплоидная яйцеклетка
Эмбриональная тератома без плаценты

7. Примеры геномного импринтинга

• При синдроме ШерешевскогоТернера: если единственная Ххромосома материнского
происхождения – интеллект выше и
аномалий меньше; если отцовская –
чаще гибель плода и тяжелее
клиника – крыловидная шея и пороки
сердца.

8. Примеры геномного импринтинга

Если происходит делеция определенного
района 15 хромосомы (q11.2-q13) или
возникает однородительская дисомия,
то проявления будут различны, если
• отсутствует материнская хромосома,
активна отцовская – синдром
Ангельмана
• если отцовская отсутствует, активна
материнская – синдром Прадера-Вилли

9. Пример геномного импринтинга: синдром Прадера-Вилли (слева) и Ангельмана (справа)

Ожирение, умственная
отсталость, гипогонадизм,
мышечная гипотония
«Синдром счастливой куклы»- нарушения речи,
гиперактивность, нарушения сна и моторики с
непроизвольными движениями рук и ног. Кроме
этого отмечаются особое поведение, которое
характеризуется непроизвольными эпизодами
смеха и улыбок в неподходящее время

10.

Как возникает однородительская дисомия
(в данном случае – от отца)
Нерасхождение в
анафазе 1 мейоза
или
Нерасхождение в
анафазе 2 мейоза
Трисомия
в зиготе
Потеря
хромосомы С
Остается 2
хромосомы, но от
одного родителя
гетеродисомия
изодисомия

11. 2. Болезни экспансии нуклеотидных повторов

Особый вид генных мутаций, открытый в 1991 году, для
которого характерно:
• Повторы нуклеотидов нарастают из поколения в
поколение (экспансия) при прохождении через
мейоз (возможно, из-за неточного обмена участками
при кроссинговере)
• Рост числа повторов приводит к более раннему и
более тяжелому проявлению болезни (антиципация)
• Имеет значение родительское происхождения
аллеля (импринтинг)
• Сейчас известно около 20 таких болезней, в
основном затрагивающих нервную систему

12. Экспансия нуклеотидных повторов

• В кодирующей части
гена – всегда повтор трех
нуклеотидов, иначе –
сдвиг рамки считывания
• Пример – хорея
Гентингтона (4р16.3)
• Повтор ЦАГ –до 35
повторов – здоровые; от
36 до 121 – больные.
• Рост повторов происходит
в отцовском мейозе
• В некодирующей части
гена – может быть повтор
разного числа нуклеотидов
• Пример – синдром
Мартина-Белл, или ломкой
Х хромосомы ( Хq 27.3)
• Повтор ЦГГ – от 6 до 53 –
норма, от 54 до 229 –
премутация, свыше 230 –
полная мутация
• Рост повторов происходит
в материнском мейозе

13. Хорея Гентингтона

George
Huntington
Хорея Гентингтона ( MIM 143100 ), АД - одно из
самых тяжелых прогрессирующих
наследственных заболеваний головного мозга
Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется
непроизвольными, быстрыми,
нерегулируемыми движениями, возникающими
в различных мышечных группах.
Его распространенность составляет около
1:10000. Отличительные признаки - хорея и
расстройства поведения. Заболевание
начинается в районе 40 лет.

14. Синдром Мартина - Белл

• Впервые в 1934 г. J. Martin и J. Bell была
описана семья, где умственная отсталость
наследовалась по типу сцепленному с полом.
В этой английской семье было 11 мужчин с
олигофренией и 2 женщины с лёгкой
степенью умственной отсталости.
• в 1969 году H.Lubs проводя цитогенетическое
обследование выявил вторичную перетяжку
на длинном плече Х-хромосомы в области
27-28.
• Частота распространения — 1:1000-1:2000
новорожденных мальчиков.

15. Синдром Мартина -Белл

• Признаки: большая голова
с высоким и широким лбом,
длинное лицо с
увеличенным подбородком
• Главным симптомом
синдрома является
интеллектуальное
недоразвитие и
своеобразная речь. Также
могут быть нарушения
поведения в виде
агрессивности,
двигательной
расторможенности.
• Кроме вышеописанного у
таких детей могут быть
признаки раннего детского
аутизма.

16. 3. Цитоплазматическое наследование

• У растений –
передача генов
митохондрий и
пластид.
• У животных и
людей – только
митохондрий.
• Всегда
передается по
материнской
линии

17. Пример митохондриальной болезни у человека -

Болезнь Лебера (БЛ) – самая
частая из митохондриальных
болезней, 1:25000, известна
как семейная форма слепоты с
конца прошлого века.
Характерна варьирующая
пенетрантность.
Мутация поражает один из
генов дыхательной цепи (ND)

18. Лечение наследственных болезней

19.

Два подхода:
1. генная терапия это радикальное устранения
генетического дефекта –
• для лечения как самого больного (при переносе
клонированных генов в соматические клетки),
• так и предупреждения заболевания у его потомства
(при переносе генов в половые клетки).
2. патогенетическая (заместительная,
корригирующая) и симптоматическая терапия попытки нормализации нарушений без прямого
воздействия на основной генетический дефект • диетотерапия с исключением поступления с пищей тех
веществ, концентрация которых в крови повышена (ФКУ,
гомоцистиурия, тирозинемия, болезнь мочи кленового
сиропа др.),
• заместительная терапия (гормоны, ферменты)
• хирургическая коррекция врожденных пороков и др.

20. Примеры двух подходов к генной терапии

• Примеры первого подхода:
• Лечение врожденного иммунодефицита
в 1990-м году при помощи пересадки
гена
• Примеры 2-го подхода:
• Лечение ФКУ диетой
• Гемофилии введением фактора VIII

21.

Ашани Де-Сильва. Первый
человек, вылеченный с
помощью генной терапии
C
Схема генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита
(SCID), вызванного дефектом гена аденозиндезаминазы (АДА)

22. Например, заместительная терапия гемофилии

"Начиная с 7 лет, мы обучаем детей самостоятельно вводить
препарат, и, начиная с 10 лет, они самостоятельно умеют это
делать, - говорит заведующий гематологическим
консультативным отделением Измайловской детской
городской клинической больницы Владимир Вдовин. – И
тогда родители могут работать, а мальчик - ходить в школу".