Клиническая фармакология

1. Клиническая фармакология -

Клиническая фармакология дисциплина, занимающаяся изучением
взаимодействия лекарственных веществ
с организмом человека
(преимущественно в условиях патологии)

2.

Академик Вотчал Борис Евгеньевич
– основоположник отечественной
клинической фармакологии
Организовал первые курсы по
клинической фармакологии в 1959г.
В 1971 г. рекомендательное письмо
ВОЗ о повсеместном введении
клинической фармакологии как
самостоятельной дисциплины
В 1982 г. клиническая фармакология
выделена в качестве самостоятельной
и обязательной дисциплины для
медицинских вузов

3. СОСТАВНЫЕ ЧАСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

• Рациональная фармакотерапия
Клиническое исследование лекарственных средств (ЛС)
Побочное действие ЛС, фармакологическая коррекция
Рациональное комбинирование ЛС
Стандарты лечения
Фармакоэпидемиология
Фармакоэкономика

4.

ФАРМАКОКИНЕТИКА – раздел фармакологии о
всасывании, распределении в организме,
метаболизме и выведении лекарственных средств
I. Пути введения лекарственных веществ
Способы введения:
Энтеральные:
- рer os
- сублингвальный
- ректальный
и т.д.
Парентеральные:
- в/в, в/м, п/к
- ингаляционный
- трансдермальный
- субарахноидальный
и т.д.

5.

Биодоступность (F) - часть дозы ЛС (в %), по
отношению к введенной дозе, которая достигает
системного кровотока в неизмененном виде
Cконц.
При в/в введении F=100 %
1 в/в
2 per os
Биодоступность зависит от:
• скорости всасывания
• полноты всасывания
• пресистемной элиминации
(активность ферментов
цитохром Р450)
С действ. конц.
t время

6.

II. Распределение в организме
Универсальная особенность – неравномерность распределения
ЛС +
белки плазмы
Гидрофильное
ЛС
Липофильное
ЛС
капилляр
эксрацеллюлярное пространство
клетка
ЛС могут накапливаться:
В соединительной, костной ткани Тетрациклины,
Фторхинолоны
Жировые депо
Средства для наркоза
Циркуляция в крови
Цефалоспорины

7.

III. Метаболизм
Элиминация
Метаболизм
Всасывание
Фаза I
1. Окисление
(цитохром Р450-зависимое
и независимое)
2. Восстановление
3. Гидролиз
неактивный
метаболит
Лекарство
Липофильное ЛС
активный
метаболит
Фаза II
Процессы
коньюгирования
коньюгат
Гидрофильное ЛС

8.

Факторы, влияющие на метаболизм ЛС:
1. Пол
2. Возраст
у людей пожилого возраста отмечается снижение скорости
метаболизма ряда ЛС, что объясняется:
снижением массы печени на 17-35%
снижением печеночного кровотока на 20-50%
3. Одновременное использование других ЛС, лекарственных растений
(например, зверобой является активатором (индуктором) метаболизма,
сок грейпфрута и лайма – ингибиторами)
4. Характер питания
5. Употребление алкоголя
ЛС, ингибирующие алкогольдегидрогеназу, вызывают с-м «ацетальдегида»
Метронидазол
Левомицетин
Фуразолидон
Цефалоспорины
Противогрибковые – производные имидазола
(клотримазол, кетоконазол)
6. Генетически детерминированная скорость метаболизма

9.

Индукция ферментов
метаболизма
Ингибирование
ферментов метаболизма
Барбитураты
Витамин Е
Глюкокортикоиды
Рифампицин
Дилтиазем
Зафирлукаст
Клотримазол, Кетоконазол
Метронидазол
Омепразол, Циметидин и проч.
Влияние на регуляторную
область гена цитохрома Р450
Конкурентное метаболическое
воздействие, угнетение системы
цитохрома Р450
Ускорение метаболизма ЛС,
ускорение процессов
элиминации, снижение их
фармакологической активности
Повышение в крови
концентрации ЛС, увеличение
времени циркуляции ЛС в крови,
увеличение риска побочных
эффектов

10.

Выделяют несколько фенотипов и генотипов в зависимости от
индивидуальных различий в скорости метаболизма ЛС:
1. «Экстенсивные» метаболизаторы – лица с «нормальной»
скоростью метаболизма определенных ЛС
2. «Медленные» метаболизаторы – лица со сниженной скоростью
метаболизма определенных ЛС, что создает повышенный риск
возникновения побочных эффектов
3. «Быстрые» метаболизаторы – лица с повышенной скоростью
метаболизма определенных ЛС, для которых необходимы большие
разовые и курсовые дозы препаратов для достижения
терапевтического эффекта

11. NAT2 межэтнические различия

50%
Быстрые
ацетиляторы
Медленные
ацетиляторы

12.

Частотность CYP2D6 генотипов
%
80
60
40
20
0
3
2
Ультрабыстрые
Россия
Быстрые
Германия
1
Средние
Турция
0
Медленные
Население Азии

13.

IV. Выведение (элиминация) ЛС складывается из процессов
биотрансформации и экскреции
Клиренс (Cl) – объем плазмы, освобождающийся от вещества
за единицу времени, определяется в мл/мин
Пути выведения:
1. Выведение почками
Механизмы:
- фильтрация ( М< 40 000 Да)
- активная секреция в проксимальных канальцах почек
Факторы, влияющие на почечный клиренс:
- степень гидрофильности молекул ЛС, молекулярная масса частиц
- степень ионизации молекул, рН мочи
- функциональное состояние почек – на фоне ХПН для препаратов
с преимущественно почечным путем выведения необходимо
проводить коррекцию дозы с учетом клиренса креатинина
Формула Кокрофта-Голта – расчет клиренса креатинина (мл/мин)
88 х (140-возраст) х масса тела (кг)
Cl = -----------------------------------------------------------72 х креатинин сыворотки (мкмоль/л)
88 х (140-возраст) х масса тела (кг)
Cl = ----------------------------------------------------------- х 0,85
72 х креатинин сыворотки (мкмоль/л)
(для мужчин)
(для женщин)

14.

2. Экскреция с желчью
- необратимая экскреция (выделение метаболитов с калом)
- энтерогепатическая циркуляция (может способствовать длительной
циркуляции препарата в организме)
На фоне печеночной недостаточности для препаратов
с преимущественно печеночным путем выведения необходимо
проводить коррекцию дозы
Общий клиренс = клиренс почечный + клиренс печеночный
Препараты с двойным путем выведения можно считать более безопасными
для применения на фоне явлений полиорганной недостаточности
3. Выведение через легкие (средства для наркоза)
4. Экскреция с грудным молоком (эуфиллин, барбитураты)
Концентрация ряда препаратов в грудном молоке может быть равной
или превышать концентрацию ЛС в крови
5. Экскреция со слюной (сульфаниламиды)

15. Т ½ - период полувыведения – время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50 %

С
100%
50%
Т1/2
t

16. ФАРМАКОДИНАМИКА – раздел клинической фармакологии, изучающий механизмы действия, характер, силу и длительность фармакологических эффект

ФАРМАКОДИНАМИКА – раздел клинической фармакологии,
изучающий механизмы действия, характер, силу и
длительность фармакологических эффектов ЛС у человека
Молекулы-мишени для ЛС:
- рецепторы (мембранные и внутриклеточные)
- нерецепторные молекулы-мишени цитоплазматической мембраны
- ферменты
- иммуноглобулины и т.д.
Между ЛС и молекулами-мишенями устанавливаются химические
связи различной степени прочности, вплоть до ковалентных,
что, как правило, приводит к «выключению» мишени
и формированию стойкого фармакологического эффекта

17.

Типы рецепторов
Р
Р
Р
Ф
ионы
I тип
Агонист (ЛС)
Вторичный
передатчик
ионы
Ф
Фосфорилирование
III тип
II тип
Р – рецептор
G – G-белки
Синтез
иРНК
IV тип
Ф - ферменты
I тип – рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией
ионных каналов
II тип – рецепторы, сопряженные с эффектом через «G-бепки – вторичные
передатчики» или «G-белки – ионные каналы»
III тип – рецепторы, осуществляющие прямой контроль функций
эффекторного фермента (рецепторы инсулина)
IV тип – рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК (стероидные и
тиреоидные гормоны)

18.

ДОЗА - ЭФФЕКТ
э
ф
ф
е
к
т
а
0,5
г
о
н
и
с
т
а
ЕС50(А)
Концентрация агониста (С) (логарифмическая шкала)

19. ДОЗЫ

Доза – количество вещества, предназначенное на один приём
(разовая доза)
Пороговая (минимальная действующая доза) – доза, в
которой ЛС вызывает начальный биологический эффект
Курсовая доза – доза ЛС на курс лечения
Токсическая доза – доза, в которой ЛС вызывает опасные
для организма токсические эффекты
Летальная доза – доза, которая вызывает смертельный
исход

20.

ДОЗЫ
пороговая
средняя
высшая
доза
тер. доза
тер. доза
токсические
дозы
смертельная доза

21.

Схема создания нового ЛС
разработка
лекарства
открытие
лекарства
клинические
исследования
на человеке
клиническое
применение
регистрация
и выход
на рынок
Фаза I
Фаза II
Фаза III
Исследования безопасности
на животных
клиническое
применение
Фаза IV
2,5 года
5 лет
2,5 года

22. I ФАЗА

Основные характеристики:
первое применение препарата у человека
проводится, как правило, на здоровых добровольцах
участвуют от 20 до 100 человек
Цель - оценка безопасности и переносимости:
наименьшая эффективная доза
наибольшая переносимая доза
нежелательные явления
II ФАЗА
Основные характеристики:
•первые исследования у пациентов, для лечения которых
препарат предназначен,
•участвуют от 100 до 600 пациентов
•наличие опытной (основной) и контрольной групп пациентов
Цель - установить, что препарат имеет терапевтический
эффект:
• подбор эффективной дозы
• подбор кратности приема

23. III ФАЗА

Основные характеристики:
многоцентровые большие исследования
участвуют от 1 до 10 тысяч пациентов
Цель - доказательство терапевтического преимущества препарата на
различных популяциях пациентов
Дополнительные задачи:
подготовка инструкции по использованию препарата;
изучение применения препарата в комбинированной терапии;
фармакоэкономика.
IV ФАЗА
Основные характеристики: проводится после регистрации препарата;
участвуют сотни тысяч больных.
Цель:
•выявление ранее неизвестных побочных реакций;
•получение данных о влиянии препарата на качество жизни;
•изучение применения препарата у пациентов с сопутствующими
заболеваниями;
•отработка схем, режимов и длительности лечения;
•изучение влияния отдаленного эффекта препарата на
выживаемость

24.

Номенклатура лекарственных средств
Международное непатентованное наименование (МНН) – уникальное
наименование лекарственного средства, рекомендованное ВОЗ
Торговое наименование присваивается компанией-производителем при
регистрации в конкретной стране
Оригинальный препарат - впервые синтезированное, прошедшее полный
цикл доклинических и клинических исследований ЛС, защищенное патентом
на срок до 20 лет
«Воспроизведённый» препарат - генерик
МНН
Торговое название
Фирма-производитель
эналаприл
Ренитек – бренд
Великобритания, «MSD»
эналаприл
Берлиприл – генерик
Германия «Берлин-Хеми»
эналаприл
Энап – генерик
Словения «КРКА»
эналаприл
Энам - генерик
Индия «Доктор Реддис»
эналаприл
Эднит - генерик
Венгрия «Гедеон Рихтер»

25. ДОКАЗАННАЯ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ

ОРИГИНАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ
Фармацевтическая
эквивалентность
Фармакокинетическая
эквивалентность
Скорость
всасывания
Степень
всасывания
ГЕНЕРИК
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

26.

Фармакоэкономика (клинико-экономический анализ) –
методология сравнительной оценки качества двух и более
методов лекарственного лечения на основе комплексного учета
результатов медицинского вмешательства и затрат на его
выполнение, для определения экономической целесообразности
их использования
Фармакоэкономические исследования необходимы при решении
вопросов:
•Определения оптимальных бюджетных ассигнований на закупку
медикаментов в ЛПУ
•При включении в лекарственный формуляр новых оригинальных ЛС
•Для проведения оптимальной ценовой политики в ЛПУ при выборе
различных торговых наименований препарата
•Экономическое доказательство равных по эффективности методов
лечения, либо различных схем фармакотерапии

27.

Прямые
затраты
медицинские
немедицинские
Непрямые
затраты
Нематериальные затраты
Категории затрат
Расходы непосредственно на лечение,
стоимость госпитализации, исследований,
фармакотерапии, зарплата медработников
Накладные расходы, необходимые на
осуществление медицинского обслуживания (транспортные, административные и т.д.)
Расходы,не связанные непосредственно с
лечением (оплата больничного листа, группы
инвалидности, расходы соц. служб и проч.)
Субъективная оценка лечения (влияние на
качество жизни, физические, психические,
когнитивные способности и т.д.)

28. Лекарственный формуляр – перечень препаратов, необходимый для проведения фармакотерапии в данном лечебном учреждении

Для создания лекарственного формуляра в лечебном
учреждении создается формулярная комиссия
Задачи формулярной комиссии:
1. Участие в подготовке лекарственного формуляра.
2. Утверждение лекарственного формуляра.
3. Регулярный пересмотр лекарственного формуляра.
4. Анализ рациональности использования лекарственных
средств формулярного списка в лечебном учреждении.
Структура лекарственного формуляра
Фармакологическая
группа
МНН препарата
Торговое название
Форма выпуска

29.

Структура закупок препаратов
МНН – международное
наименование
ТН –торговое название
Структура закупок VEN
2010 г
2008 г
2,7%
3,3%
16,5%
19,0%
V
E
N
80,8%
77,7%

30. Структура закупок группы А в 2008 и 2010 гг.

1
2%1%1%
2%2%
2%
2%
3%
34%
4%
2
2008 г
3
1) Антибиотики
2) Плазмозамещающие растворы
3) Онкопрепараты
4) Парентеральное питание
5) Анестетики
6) Рентгенконтрастные средства
7) Гипотензивные средства
8) Инсулины
9) Антисекреторные препараты
10) Низкомолекулярные гепарины
11) Комбинированные анальгетики
4
5
6
4%
7
8
5%
9
10
11
6%
12
13
1%
4%
4%
14
17%
15%
15
1
1%1%2%1%
2
3
4
2%
35%
3%
5
6
7
3%
8
4%
9
10
5%
11
12
13
14
15%
19%
12) Пирацетам
13) Фибринолитики
14) Метаболические
15) Антациды
15
2010 г
14) Гипотензивные
1) Антибиотики
15) Глазные капли
2) Плазмозамещающие р-ры
16) Дезагреганты
3) Онкопрепараты
4) Анестетики
5) Парентеральное питание
6) Антицитокиновые средства
7 )Рентгенконтрастные средства
8) Фибринолитики
9) Октреотид
10) Антигипоксанты
11) Инсулины
12) Низкомолекулярные гепарины
13) Комбинированные анальгетики

31.

Комплексный клинико-экономический анализ
позволяет формировать группу «проблемных»
препаратов с высоким уровнем потребления,
для которых необходим регулярный
мониторинг обоснованности потребления
Внедрение методов фармакоэкономического
анализа дает возможность обоснованно
осуществлять перераспределение финансовых
средств на приобретение препаратов в
зависимости от особенностей клинического
течения заболевания

32.

«Поменьше лекарств;
только то, что необходимо
больному»
Вотчал Б.Е.

33. Спасибо за внимание