1.74M

Категория:

Медицина

Похожие презентации:

Гемостаз. Свертывающая и антисвертывающая системы крови

Факторы свертывающей и противосвертывающей системы крови. Геморрагические диатезы и синдромы. Тромбофилии

Компоненты системы гемостаза

Основные компоненты системы гемостаза

Основные компоненты гемостаза

Дисфункция эндотелия и расстройства гемостаза

Свертывающая и антисвертывающая системы крови. Гемостаз

Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на гемостаз

Нарушения в системе гемостаза у новорожденных детей

Кровь. Состав. Функции. Представление о гемостазе

Система гемостаза

Система гемостаза – биологическая система, обеспечивающая, с
одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой –
предупреждение и остановку кровотечений путем поддержания
целостности стенок кровеносных сосудов.
Основные структурно-функциональные компоненты:
1. стенки кровеносных сосудов (в особенности – интима);
2. клетки крови
3. плазменные ферментные системы (свертывающая,
противосвертывающая, фибринолитическая и др.).
Системе гемостаза присущи способность самостоятельного
наращивания тромботического потенциала и способность к
самоограничению.
Большое количество компонентов, составляющих систему
гемостаза, множество ее звеньев, дают возможность тонко управлять
системой механизмами положительной и отрицательной обратной
связи.

3.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ГЕМОСТАТИЧЕСКИХ
РЕАКЦИЙ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ СОСУДА:
ПЕРВИЧНЫЙ ГЕМОСТАЗ (СОСУДИСТОТРОМБОЦИТАРНЫЙ):
- Вазоконстрикция (немедленно)
- Адгезия тромбоцитов (секунды)
- Агрегация тромбоцитов (минуты)
ВТОРИЧНЫЙ ГЕМОСТАЗ (ПЛАЗМЕННЫЙ):
- Активация плазменных факторов
свертывания
- Образование фибрина
ФИБРИНОЛИЗ:
- Активация факторов
противосвертывающей системы (минуты)
- Лизис кровяного сгустка (часы)

4.

Каскадно-матричная теория свертывания крови
В 1876 г. русский физиолог Александр Александрович Шмидт
опубликовал ферментативную теорию свертывания крови, которая
до сих пор является основой современного представления о данном
процессе.
В современном виде ферментативный каскад свертывания в своей
работе представил английский гематолог Robert Gwyn Macfarlane
(An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as
a biochemical amplifier. Nature, London, 1964).
Теория ферментативного каскада заключается в последовательной
активации плазменных факторов свертывания.

5.

Каскад активации
плазменного гемостаза
XIIa
КК
ВМК
XIa
ТФ
ТФ
VII
VIIa
XI
IX
X
V
+
+
XIII
IIa
+
Фибриноген
XIIIa
Фибрин
VIII
XII

6.

Внешний путь активации
XIIa
КК
XII
ВМК
XIa
ТФ
ТФ
VII
VIIa
XI
IX
Внутренний путь
активации
X
Va
+
+
XIII
IIa
Фибриноген
+
VIIIa
XIIIa
Фибрин
Общий путь
активации

7.

1-я фаза – инициация процесса
свертывания крови:
Внешний путь активации
ТФ
ТФ
VII
VIIa
X
Xa
II
IIa

8.

2-я фаза – усиление процесса
свертывания крови
Внешний путь активации
ТФ
ТФ
VII
VIIa
X
V
+
Va
Xa
+
VIIIa
II
IIa
+
Тромбо
циты
VIII

9.

2-я фаза – усиление процесса
свертывания крови
Внешний путь активации
XIa
ТФ
ТФ
VII
VIIa
IX
X
V
+
IXa
XI
Va
Xa
+
VIIIa
II
IIa
+
+
Тромбо
циты
VIII
+

10.

3-я фаза – распространение процесса
свертывания крови
Внешний путь активации
XIa
ТФ
ТФ
VII
VIIa
XI
IX
X
V
+
XIII
IIa
+
+
Фибриноген
XIIIa
Фибрин
Тромбоциты
VIII
+

11.

XIIa
КК
XII
ВМК
XIa
XI
IX
Внутренний путь
активации
IIa

12.

XIIa
КК
XII
ВМК
XIa
XI
IX
Внутренний путь
активации
V
+
XIII
IIa
Фибриноген
+
XIIIa
Фибрин
Тромбоциты
VIII

13.

14.

Фибриноген

15.

Фибриноген. Формирование гемостатического тромба

16.

Последовательные стадии образования нерастворимого
фибрина из растворимого фибриногена:

17.

Образовавшийся фибриновый сгусток представляет собой 3хмерную сеть, в которую «улавливаются» эритроциты,
тромбоциты и лейкоциты.

18.

Тромбоциты связываются с фибрином через GP IIb-IIIa
рецепторы.

19.

Тромбоциты, заключенные в тромб, активируются и
сокращаются под действием ТРОМБОСТЕНИНА
(тромбоцитарный актомиозин) – происходит РЕТРАКЦИЯ
СГУСТКА. Окончательный тромб формируется на 10-15
минуте.
Отсутствие ретракции сгустка – причина формирования рыхлого
тромба, который быстро лизируется, или отрывается и уносится током
крови (тромбоэмболия).

20.

Стадии контактной активации тромбоцитов:
1 - неактивный тромбоцит (дискоцит, пластинка);
2 - тромбоциты в обратимой стадии контактной активации
(шаровидные формы с псевдоподиями);
3- тромбоцит в необратимой стадии адгезии (распластанная форма
без внутреннего содержимого - «тень тромбоцита»)

21.

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ СИСТЕМА
1. Система Гепарин-АТ III;
2. Система Протеина С (ПС + ПS);
3. Тромбомодулин;
4. Ингибитор пути ТФ (внешнего пути, TFPI);
5. Кофактор гепарина II;
6. α2-макроглобулин (неспецифический ингибитор
протеаз);

22.

ГЕПАРИН-АНТИТРОМБИН III
- гликопротеин, синтезируемый печенью.
- наиболее значимый ингибитор системы свертывания, при
снижении его активности в плазме ниже 60% возрастает риск
тромбозов.
- ингибирует Тромбин, Ф. Xa, IХa, XIa, XIIa и калликреин.
- функционирует в токе крови, в составе протромбиназного
комплекса (на ФЛ-поверхности) Ф.Ха защищен от действия АТ III.
- активность АТ III в десятки тысяч раз возрастает в
присутствии гепарансульфата эндотелия, гепарина тучных
клеток, или экзогенного гепарина.

23.

Гепарин + АТ III
XIIa
КК
ВМК
XIa
ТФ
ТФ
VII
VIIa
IX
X
Хa
IIa
Фибриноген
Фибрин
XI
XII

24.

ГЕПАРИН-АНТИТРОМБИН III
Гепарин
Гепарин
АТ III
Гепарин
АТ III
АТ III
АТ III
Фактор свертывания
Фактор свертывания
Гепарин

25.

СИСТЕМА ПРОТЕИН С + ПРОТЕИН S
- витамин-К-зависимые белки плазмы;
- протеин С – ингибитор активных Ф.Va и VIIIa, протеин S – его
кофактор;
- дефицит протеина С приводит к тромбозам;
На заметку:
- о важности Протеина С, как антикоагулянта, свидетельствует тот факт,
что не описано ни одного пациента с гомозиготным дефицитом протеина С,
т.к. это состояние, по видимому, не совместимо с жизнью;
- система Протеина С частично угнетается при тяжелых воспалительных
реакциях (в особенности, при грамм «-» сепсисе). Этим объясняется
наблюдающееся при грамнегативном сепсисе состояние гиперкоагуляции.

26.

Деградация активных факторов Va и VIIIa активированным
протеином С (АПС), Транспортный С4-связывающий протеин (С4-СП)
доставляет протеин S (ПS), участвующий как кофактор в
формировании комплексов на фосфолипидной мембране:

27.

ТРОМБОМОДУЛИН
- мембранный белок на поверхности эндотелия;
- связываясь с Тромбином, меняет «направленность» его
действия: комплекс Тромбин-Тромбомодулин активирует
Протеин С;
- отсутствует в свободном токе крови. Определение ТМ в крови
свидетельствует о повреждении эндотелия (СКВ, ДВС-синдром,
ОРДС, ТЭЛА, после ангиопластики и др.)

28.

СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА
ПЛАЗМИНОГЕН (Фибринолизин) – протеолитический фермент,
основной компонент системы фибринолиза.
Активаторы плазминогена (основные)– тканевый активатор (tPA) и урокиназа. (дополнительные – Ф.XIIa, стрептокиназа,
стафиллокиназа).
Ингибиторы фибринолиза – α2-антиплазмин, α2-макроглобулин,
α1-антитрипсин.

29.

Система фибринолиза

30.

В зависимости от того, что «фибринолизируется» - фибрин, или
фибриноген – образуются продукты деградации фибрина или
фибриногена (ПДФ).
ПД Фибрина – D-димеры и комплексы DDE
ПД Фибриногена – фрагменты X, Y, D и E. D-димеры при этом не
образуются.

31.

Деградация
ФИБРИНА
плазмином
с образованием
D-ДИМЕРОВ

32.

Деградация
ФИБРИНОГЕНА
плазмином с
образованием
фрагментов
X, Y, D и E

33.

ОЦЕНКА СОСУДИСТОТРОМБОЦИТАРНОГО
КОМПОНЕНТА СИСТЕМЫ
ГЕМОСТАЗА

34.

ОЦЕНКА СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО КОМПОНЕНТА СИСТЕМЫ
ГЕМОСТАЗА
I. Ориентировочные методы:
1.время кровотечения (по Дьюку, по Айви, по Борхгревинку и др.);
2.тесты на определение резистентности микрососудов – пробы щипка,
жгута, баночная проба.
Дают лишь ориентировочную информацию о состоянии сосудистотромбоцитарного звена гемостаза. Не стандартизированы, слабо
воспроизводимы.
II. Тромбоцитарные показатели – PLT, MPV, PDW, PCT;
III. Агрегация тромбоцитов с использованием индукторов агрегации
(АДФ, адреналин, тромбин);
IV. Динамический анализ функции тромбоцитов на PFA-100;
V.
Тромбоэластография/метрия.

35.

АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНДУКТОРОВ
Позволяет эффективно диагностировать врожденные и
приобретенные нарушения функции тромбоцитов (болезнь
Виллебранда, прием антиагрегантов и др.)
Индукторы агрегации – тромбин, АДФ, адреналин.
Ориентировочная оценка результатов агрегатометрии:

36.

Принцип оценки индуцированной агрегации
А - до агрегации; Б - агрегация. После добавления индуктора
агрегации и формирования агрегатов тромбоцитов происходит
просветление суспензии.

37.

Недостаток оптического метода регистрации агрегации –
искажение результатов в гемолизированных пробах, пробах с
высоким содержанием билирубина, липидов.
Этого недостатка лишены агрегометры с электронно-импедансным
методом регистации агрегации тромбоцитов.

38.

ДИНАМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ
на приборе PFA-100 (фирма «Dade Behring», Германия)
Кровь пропускается через капилляр
(150 мкм), покрытый пленкой из
коллагена/адреналина или
коллагена/АДФ.
При образовании тромбоцитарной
пробки прибор регистритует
повышение перфузионного
давления.
Позволяет с высокой чувствительностью выявлять дефицит ф. Виллебранда, нарушения функции тромбоцитов, обусловленные приемом
антиагрегантов, врожденные и приобретенные тромбоцитопатии.

39.

КОАГУЛЯЦИОННЫЕ
(КЛОТТИНГОВЫЕ)
МЕТОДЫ

40.

КОАГУЛЯЦИОННЫЕ (КЛОТТИНГОВЫЕ) МЕТОДЫ
Основаны на определении времени от добавления стартового
реактива, запускающего каскад свертывания плазмы, до момента
образования сгустка (выпадения фибрина).
Методы регистрации выпадения сгустка:
1. механические;
2. турбидиметрические;
3. оптические;
4. иммунохимические – латекс-агглютинация и метод ELISA

41.

Механические коагулометры
Принцип работы: в момент свертывания шарик захватывается
сгустком и уходит от датчика. Меняется магнитное поле, прибор
регистрирует момент свертывания плазмы.

42.

Турбидиметрические коагулометры
Принцип работы основан на регистрации резкого увеличения
оптической плотности плазмы при ее свертывании.

43.

Латекс-агглютинация:
Латексные частицы, покрытые антителами против фактора гемостаза,
при взаимодействии с этим фактором (антигеном) образуют агрегаты,
видимые визуально или регистрируемые на соответствующих приборах.

44.

Метод ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)
- Плашка покрыта антителами против фактора.
- После добавления плазмы на фиксированных АТ осаждается АГ (фактор
системы гемостаза)
- Плашка промывается и заполняется проявляющими АТ,
конъюгированными с ферментом.
- Эти АТ связываются с антигеном, но по другим эпитопам.
Фермент меняет цвет хромогена пропорционально количеству антигена.
Регистрация осуществляется по светопропусканию раствора.
Методика позволяет количественно оценить содержание фактора
свертывания в плазме крови в концентрациях менее 1 нг/мл, что
достаточно для большинства компонентов системы свертывания.

45.

Метод ELISA

46.

Метод ELISA для определения D-димеров

47.

XIIa
КК
ВМК
XIa
XI
XII
АЧТВ:
1. забор плазмы
в пробирку с
цитратом;
2. инкубация с
КАОЛИНОМ и
IX
КЕФАЛИНОМ
V
3. введение
CaCl2.
+
IIa
+
Фибриноген
Фибрин
VIII
КОАГУЛЯЦИОННЫЕ ТЕСТЫ

48.

ПВ:
1. забор плазмы в пробирку с цитратом;
2. инкубация с реагентом (ТФ и фосфолипиды);
3. введение
CaCl2.
VII
VIIa
X
V
+
+
IIa
Фибриноген
Фибрин
КОАГУЛЯЦИОННЫЕ ТЕСТЫ

49.

Применение основных коагуляционных тестов

50.

Выявление дефицита факторов с использованием принципа
заменных проб

51.

Использование АЧТВ для выявления аутоантител-ингибиторов,
в т.ч. волчаночного
антикоагулянта

52.

Данные скрининговых исследований при дефиците фактора,
наличии ингибитора или волчаночного антикоагулянта.

53.

ПРОТРОМБИНОВОЕ ВРЕМЯ
Для выражения результатов ПВ в разное время использовались:
1. время свертывания в секундах;
2. протромбиновый индекс (ПИ), который определяется как
3. протромбиновое отношение (ПО), которое определяется как
4. ПТ по Квику – % от нормы, которая определяется по
калибровочному графику;
5. международное нормализованное отношение (MHO), которое
представляет собой ПО, возведенное в степень Международного
индекса чувствительности (МИЧ): МНО = ПОМИЧ.

54.

Протромбиновый тест по Квику
Содержание
протромбина
20%
25%
33%
50%
100%

55.

МНО (INR)
Тест разработан Международным комитетом по стандартизации в
гематологии и Международным комитетом по тромбозу и гемостазу
и принят ВОЗ в 1983 году с целью стандартизации результатов теста
ПВ, получения результатов, сопоставимых между собой, несмотря на
использование разных тромбопластинов в качестве реагента.
Значения ПО, определенные с использованием разных
тромбопластинов, могут быть приведены путем возведения в
степень, представляющую собой МИЧ (ISI) используемого
тромбопластина, к величине, которая была бы получена при
определении факторов протромбинового комплекса с первичным
стандартом тромбопластина.
MHO рассчитывают по формуле:
МИЧ определяется производителем тромбопластина.

56.

МНО не может применяться для контроля состояния внешнего
пути активации протромбиназы в общей популяции пациентов,
не принимающих непрямых антикоагулянтов. Для этих целей
служит Протромбиновый тест.

57.

Прибор CoaguChek ® XS Systems фирмы Roche, Швейцария для
контроля ПВ/МНО врачом вне лаборатории и самоконтроля –
способ улучшения качества жизни пациентов, принимающих
непрямые антикоагулянты:
- использование капиллярной
крови;
- малый объем образца (10 мкл);
- точность результатов,
сопоставимая с результатами
лаборатории.

58.

ТЕСТ С ОПРЕДЕЛЕНИЕМ ОСТАТОЧНОЙ АКТИВНОСТИ Ф.Xa
(«Анти Xa-активность»)
Применяется для:
1. контроля терапии НМГ в следующих ситуациях:
-у больных с почечной недостаточностью;
- у беременных
- у больных с ожирением
- у пожилых
2. контроля терапии НФГ при подозрении/выявлении
антифосфолипидного синдрома

59.

Принцип определения содержания гепарина в пробе с
использованием хромогенного субстрата:
1. активность ф.Xa подавляется АТ пропорционально
содержанию гепарина в пробе.
2. остаточная активность ф.Xa определяется с помощью
хромогенного субстрата.

60.

Целевые значения теста при гепаринотерапии с целью
профилактики тромбоза – 0,2-0,4 анти Xa-ЕД/мл, с лечебной
целью – 1.0-1.2 анти Xa-ЕД/мл.
На результаты теста не оказывают влияние ПДФ, повышенная
концентрация Ф. VIII.
Реактивы для теста более стабильны, что делает его
технически надежнее, чем АЧТВ.

61.

АКТИВИРОВАННОЕ ВРЕМЯ СВЕРТЫВАНИЯ (АСТ, АВС-тест)
Тест, разработанный P. Hattersley в 1966 г. применительно к
нуждам кардиоанестезиологии. Представляет собой ВСК,
ускоренное добавлением активатора (в современном исполнении
это – целит, каолин и стеклянные шарики).
Используется для контроля степени гипокоагуляции у больных,
которым проводится ИК, ЭКМО, альбуминовый диализ (MARS).

62.

Тромбиновое время:
введение избытка активированного тромбина
Фибриноген
Фибрин
КОАГУЛЯЦИОННЫЕ ТЕСТЫ

63.

Рептилазное время:
введение рептилазы
(батроксобина)
Фибриноген
Фибрин
КОАГУЛЯЦИОННЫЕ ТЕСТЫ

64.

РЕПТИЛАЗНОЕ ВРЕМЯ
Рептилаза (батроксобин) – производное яда щитомордника
обыкновенного, обладающее ТРОМБИНОПОДОБНЫМ
действием.
Результаты теста не зависят от активности АТ III, т.к. АТ III
не меняет активности рептилазы. Следовательно тест
позволяет оценить образование фибрина и его полимеризацию в
присутствии гепарина.

65.

ТРОМБОЭЛАСТОГРАФИЯ

66.

ТРОМБОЭЛАСТОГРАФИЯ
Коагуляционные методы исследуют лишь плазменное звено
системы гемостаза. Контрольной точкой любого
коагуляционного метода является момент выпадения фибрина
(образование сгустка).
Агрегатометрия оценивает состояние тромбоцитов.
В условиях in vivo плазменный и тромбоцитарный компоненты
гемостаза неразрывно связаны между собой.
ТЭГ (в ее современном исполнении – ТЭМ) - метод комплексной
оценки системы гемостаза, позволяющий охарактеризовать
процесс образования сгустка, его механические
характеристики, плотность, стабильность и процесс
фибринолиза.

67.

Тромбоэластограф
фирмы
Haemoscope

68.

Тромбоэластограмма:
R - время реакции (норма 12-27 мин.);
K - время коагуляции (норма 3-13 мин.);
α - угол расхождения. (норма 14-46o);
МА - максимальная амплитуда. (норма 42-63 мм);
LY30 - процент лизиса сгустка в течение 30 мин. (норма 0-8%).
Расчетный показатель - коагуляционный индекс (CI).
Формула расчета:
CI = -0,1227r + 0,0092k + 0,166 МА - 0,1241α - 5,0220

69.

Интерпретация результатов ТЭГ:

70.

71.

Почему ТЭГ?
1. комплексная оценка гемостаза
2. оперативность и портативность (в течение 20-30 минут, у
постели больного, в операционной)
3. простота возможность выполнения исследования дежурным
врачом в любое время суток)
4. выявление ГИПЕРКОАГУЛЯЦИОННЫХ состояний, к которым
традиционные коагуляционные методы малочувствительны
5. ориентировочная оценка состояния находящейся «в тени»
системы фибринолиза (возможность обоснованного назначения
антифибринолитиков)
6. возможность контроля эффективности проводимой
антиагрегантной терапии КЛОПИДОГРЕЛЕМ и АСПИРИНОМ.

72.

По результатам исследований, проведенных в НИИ
нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва, алгоритм
трансфузионной терапии на основании результатов ТЭГ (по
сравнению с традиционными коагуляционными методами) у
нейрохирургических больных приводит к
4-хкратному снижению частоты трансфузии донорской СЗП
без ухудшения исходов операций.
(Л. А. Исраелян, В. В. Громова, А. Ю. Лубнин)

73.

Контроль эффективности терапии: Аспирин и Клопидогрель.
Проводится ТЭГ в 4 этапа:
1. стандартная постановка исследования (определение МА).
2. проба с гепарином (устранение тромбин-индуцированной агрегации
тромбоцитов). Образуется сгусток, состоящий только из фибрина, т.к.
тромбоциты не агрегируют.
Разница МА в 1 и 2 пробах – вклад тромбоцитов в образование сгустка.
{Вместо тромбина на фибрин воздействуют «активатором F»}

74.

3. проба с гепарином + АДФ (рецепторы к АДФ блокируются
Клопидогрелем). По увеличению МА в сравнении со второй пробой
оценивают способность тромбоцитов к АДФ-индуцированной
агрегации.
4. проба с гепарином + арахидоновая кислота (Аспирин блокирует
ЦОГ-1 – фермент, катализирующий превращение арахидоновой
кислоты в тромбоксан А2). Выводы аналогичны таковым в 3 пробе.

75.

ГЕПАРИНОТЕРАПИЯ

76.

В 1975 году Bull и соавт. в своих работах чётко показали существующий
широкий разброс реакций пациента на терапию гепарином . Они
доказали существование трёхкратной разницы в чувствительности и
четырёхкратную разницу в длительности эффекта гепарина в ответ
на заданную дозу (Bull, Korpman, Huse. Heparin therapy during the
extracorporeal circulation).
Современные протоколы терапии гепарином подразумевают контроль
и коррекцию дозы вводимого гепарина в зависимости от
индивидуальной реакции больного.

77.

Подбор дозы в/в гепарина на основании АЧТВ
Начальная доза 5000 ЕД в/в в виде болюса, затем постоянная в/в инфузия,
начальная скорость введения - из расчета 32000 ЕД за 24 часа (концентрация 40
ЕД/мл). Первое опредение АЧТВ – через 6 часов после болюса с последующей
коррекцией скорости введения в соответствии с номограммой.
АЧТВ
(сек.)
Повторить
болюс
(ЕД)
Прекратить
инфузию
(мин.)
Изменить скорость
инфузии (ЕД/час)
Время
следующего
измерения АЧТВ
<50
5000
0
+120
6 часов
50-59
0
0
+120
6 часов
60-85
0
0
0
Следующее утро
86-95
0
0
-80
Следующее утро
96-120
0
30
-80
6 часов
>120
0
60
-160
6 часов
Из: European Heart Journal (2008, #29): Guidelines on the diagnosis and management of acute
pulmonary embolism

78.

Подбор дозы в/в гепарина на основании АЧТВ
Начальная доза 5000 ЕД в/в в виде болюса, затем постоянная в/в инфузия,
начальная скорость введения - из расчета 32000 ЕД за 24 часа (концентрация 40
ЕД/мл). Первое опредение АЧТВ – через 6 часов после болюса с последующей
коррекцией скорости введения в соответствии с номограммой.
АЧТВ
Изменение дозы
< 35 сек (менее, чем в 1.2 раза выше
контроля)
80 ЕД/кг в виде болюса; увеличить
скорость инфузии на 4 ЕД/кг/час
35-45 сек (в 1.2-1.5 раза выше контроля)
40 ЕД/кг в виде болюса; увеличить
скорость инфузии на 2 ЕД/кг/час
46-70 сек (в 1.5-2.3 раза выше контроля)
Без изменений
71-90 сек (в 2.3-3.0 раза выше контроля)
Снизить скорость инфузии на 2 ЕД/кг/час
>90 сек (более чем в 3.0 раза выше
контроля)
Прекратить инфузию на 1 час, затем
снизить скорость инфузии на 3 ЕД/кг/час
Из: European Heart Journal (2008, #29): Guidelines on the diagnosis and management of acute
pulmonary embolism

79.

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ (НМГ)
Продукты деполимеризации гепарина Na азотистой кислотой с
последующей хроматографической очисткой.
Дальтепарин Na (фрагмин)
Эноксапарин Na (клексан)
Надропарин Са (фраксипарин)
Активны в присутствии АТ III.
Действуют в большей степени на Ф. Xa (соотношение
антифакторной активности анти-Xa : анти-IIа = 4 : 1 (2.2 : 1 для
дальтепарина Na), тогда, как у гепарина – 1 : 1.
Антидотом и НМГ, и гепарина Na является протамина сульфат.

80.

Показания
Профилактика
венозного тромбоза –
умеренный риск
Препарат
Доза
Эноксапарин 20 мг (0.2 мл)/сут;
Дальтепарин 2500 МЕ (0.1 или 0.2 мл)/сут;
Надропарин 2850 МЕ (0.3 мл)/сут
Анти-Ха (МЕ/мл)
Мониторинг
не требуется
Первая доза за 2 часа до операции;
Профилактика
венозного тромбоза –
высокий риск
Эноксапарин 40 мг (0.4 мл)/сут;
Дальтепарин 5000 МЕ (0.2 мл)/сут;
Надропарин 41 МЕ/кг 2 р/сут;
0.2-0.4
Первая доза за 12 часов до операции;
Лечение венозных и
артериальных
тромбозов,
тромбоэмболий,
ОИМ
Эноксапарин 1 мг/кг 2 р/сут (1.5 мг/кг);
Дальтепарин 100 МЕ/кг 2 р/сут (200 МЕ/кг);
Надропарин 100 МЕ/кг 2 р/сут;
0.3 до инъекции,
через 3-4 часа
после инъекции
<1.5
Экстракорпоральное
кровообращение < 4
часов
Эноксапарин 0.5-1 мг/кг в/в струйно;
Дальтепарин 5000 МЕ (0.2 мл) в/в струйно;
≈ 1.0
Экстракорпоральное
кровообращение > 4
часов
Дальтепарин
≈ 1.2
30-40 МЕ/кг в/в струйно, далее – 1015 МЕ/кг/час;

81.

ФОНДАПАРИНУКС (АРИКСТРА)
Синтетический ингибитор Ф. Ха.
Активен в присутствии АТ III.
Не оказывает влияния на Ф. IIa.
Не обладает антиагрегационным действием.
В стандартной дозе (2.5 мг 1 р/сут) не влияет на результаты
коагуляционных тестов (АЧТВ, ACT, ПВ/МНО).
Не вызывает перекрестных реакций с сывороткой больных ГИТ.
Дозирование:
1. профилактика венозного тромбоза – 2.5 мг/сут через 6 часов
послео операции.
2. лечение ТЭЛА:
5 мг/сут (масса тела <50 кг)
7.5 мг/сут (масса тела 50-100 кг)
10 мг/сут (масса тела >100 кг)
Из: European Heart Journal (2008, #29): Guidelines on the diagnosis and management of acute
pulmonary embolism

82.

ГЕПАРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ –
несоответствие между вводимой дозой гепарина и степенью
удлинения АЧТВ.
Начальную форму гепаринорезистентности можно
заподозрить, если больному после введения болюса гепарина
требуется инфузия более 20 ЕД/кг/час для поддержания АЧТВ в
1.5-2 раза выше исходного.
Причина – снижение уровня АТ III в плазме ниже 30% при:
- лечении НФГ или НМГ
- нефротический синдром
- потребление при тромбозах или ДВС-синдроме
- тяжелые заболевания печени
- злокачественные новообразования
- прием оральных контрацептивов

83.

На заметку:
Возможно ошибочное определение «гепаринорезистентности» при нарушении
правил забора (2 порция крови) и транспортировки проб крови на
исследование гемостаза (в несоответствующих этим целям контейнерам,
задержка по времени между забором и исследованием).
При этом происходит активация тромбоцитов, экспрессия PF 4 и
нейтрализация гепарина.
Специальные пробирки CTAD (citrate, theophyllin, adenosine, dipyridamole)
содержат антикоагулянт и антиагреганты, которые предотвращают
активацию тромбоцитов.

84.

ОСЛОЖНЕНИЯ при развитии гепаринорезистентности –
РИКОШЕТНЫЕ ТРОМБОЗЫ.
ПОДТВЕЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА – определение уровня АТ III
иммунохимическими методами(ELISA и др.), тестами с
хромогенными субстратами.
ЛЕЧЕНИЕ:
-СЗП (источник АТ III, протеинов С и S) на фоне
продолжающегося введения НФГ или перехода на НМГ;
- Антитромбин III человеческий.

85.

ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ *
Развивается у 5% больных, получающих бычий гепарин и у 1% больных,
получающих свиной гепарин.
1) ГИТ 1 типа – не связана с образованием АТ
Число тромбоцитов снижается в течение первых 2 суток
гепаринотерапии, после чего начинает нормализовываться несмотря на
продолжение введения гепарина.
2) ГИТ 2 типа связана с образованием АТ к комплексу
гепарин-ТрФ 4. Эти АТ связываются с тромбоцитарными Re, после чего
макрофаги начинают удалять такие тромбоциты из кровеносного
русла.
Склонность к тромбозам при этом обусловлена:
- связыванием АТ с гепарансульфатом гликокаликса эндотелия,
активацией макрофагов, повреждением эндотелия и экспозицией ТФ;
- активацией тромбоцитов АТ и секрецией прокоагулянтов: тромбина,
серотонина, АДФ.
* Из: Mayo Clinic Cardiology. Concise Textbook. 3rd ed.

86.

ГИТ 2 типа характеризуется снижением числа тромбоцитов на 50% и
более через 5-10 дней после начала гепаринотерапии.
Возможен вариант быстрого развития (менее чем за 24 часа) – у больных
с предшествовавшей экспозицией гепарина за последние 3 месяца.
В 50% случаев развившаяся ГИТ 2 типа манифестирует тромбозами:
-ТГВ
- ТЭЛА
- гангрена конечности
- артериальные тромбозы (чаще в протезированных сегментах, реже – в
могзовых и коронарных сосудах)
Смертность при развитии ГИТ 2 типа – 20%, ампутации конечностей –
10%

87.

ДИАГНОСТИКА
«Золотым стандартом» диагностики является Тест на высвобождение
14С-серотонина (специфичность приближается к 100%)
Другой метод – агрегатометрия с определением высвобождения из
гранул тромбоцитов АТФ, стимулированного АТ .

88.

ЛЕЧЕНИЕ
-немедленная отмена ВСЕХ форм гепарина (НМГ могут перекрестно
реагировать с АТ), в т.ч. прекращение гепаринизации в/в катетеров;
- единственный радикальный метод лечения ГИТ – использование
прямых ингибиторов тромбина (ЛЕПИРУДИН, БИВАЛИРУДИН,
АГРОТРОБАН и ДАБИГАТРАН). НО – не имеют антидотов!!!
-по мере достижения устойчивого состояния гипокоагуляции и
повышении числа тромбоцитов свыше 100 тыс. – переход на непрямые
антикоагулянты;
-ФОНДАПАРИНУКС (АРИКСТРА) – ингибитор Ф.Xa (опосредованно через
АТIII). Не имеется документированных случаев развития ГИТ при
использовании Фондапаринукса, но он одобрен FDA только для
профилактики ГИТ.

89.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ (АФС) *
Симптомокомплекс, в основе которого формирование АТ к ФЛ мембран
тромбоцитов, эндотелия.
Описан в 1986 Hughes и соавт. у больного СКВ (отсюда другое название АТ
– волчаночный антикоагулянт)
Выделяют первичный и вторичный АФЛ.
Вторичный (при заболеваниях, сопровождающихся активацией Влимфоцитов):
- СКВ (до 70% случаев), РА, синдром Шегрена и др. ревматические
заболевания;
- злокачественные новообразования;
-инфекции (инфекционный мононуклеоз, ВИЧ-инфекция, сифилис,
Varicella, Rubella) и некоторые паразитарные заболевания;
- прием КОК, хинидина, прокаинамида, изониазида, метил-ДОПА
Соотношение женщины: мужчины = 9:1
* Из: Mayo Clinic Cardiology. Concise Textbook. 3rd ed.

90.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Этиология не изучена (предполагаются латентное течение инфекций,
наследственность, связь с некоторыми антигенами MHC.
АФЛ антитела (антикардиолипиновые и др.) перекрестно реагируют с
ФЛ сосудистого эндотелия, гепарансульфатом, ТМ, вызывая активацию
эндотелия и высвобождение прокоагулянтных факторов, снижение
экспрессии антикоагулянтных, запускают механизмы апоптоза с
экспрессией ТФ.
Связываясь с тромбоцитами, АФЛ антитела стимулируют
высвобождение TxA2.
В плазме крови АТ инактивируют протеины C и S, образование комплекса
ТАТ

91.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
-ТГВ нижних конечностей. Из них приблизительно у 50% - ТЭЛА
- акушерская патология: рецидивирующие спонтанные аборты, поздние
токсикозы (преэклампсия, эклампсия), преждевременные роды
- артериальные тромбозы (до 50% - ОНМК и ТИА)
- ОИМ
- поражения клапанов (чаще митрального) – недостаточность или
стеноз АВ-отверстия, вегетации на клапанах.
- внутрипредсердные тромбы
- тромбозы почечных вен (с исходом в НС), печеночных вен (синдром
Бадда-Киари)
- кожные проявления – сетчатое ливедо, некрозы кожы, хронические
язвы
- тромбоцитопения

92.

ДИАГНОСТИКА
Для постановки диагноза необходимо наличие 1 клинического критерия:
- артериальный и/или венозный тромбоз, подтвержденные
объективными методами;
- акушерская патология
и 1 лабораторного критерия:
- умеренные/высокие титры антикардиолипиновых IgM или IgG,
- волчаночный антикоагулянт, выявленный 2 и более раз с интервалом в
6 месяцев

93.

ЛЕЧЕНИЕ
Непрямые антикоагулянты под контролем МНО (2.0-2.9)
Малые дозы аспирина (75 мг/сут)
У беременных – Гепарин 5000 ЕД 2-3 р/день + Аспирин в малых дозах

94.

«КУМУДИНОВЫЙ НЕКРОЗ»

95.

«КУМУДИНОВЫЙ НЕКРОЗ»
Самое тяжелое осложнение терапии непрямыми антикоагулянтами,
связанное с возникновением тромбоза подкожных сосудов и развитием
некроза тканей.
Происходит при начале терапии непрямыми антикоагулянтами без
«прикрытия» гепарином.
Обусловлен более быстрым снижением активности Протеина С и S по
сравнению с факторами II, VII, IX, X у больных с исходно низкой
активностью Протеина С и S.
Частота – 33.5 на 1о0 тыс. больных, леченых варфарином (Dr. Judith K.
Jones MD: Estimation of the frequency of warfarin-associated necrosis in a large inpatient record-linked database)
ЛЕЧЕНИЕ:
прямые антикоагулянты + СЗП (как источник Протеина С и S).

96.

ЛИТЕРАТУРА:
1. В.В. Долгов, П.В. Свирин. Лабораторная диагностика
нарушений гемостаза. «Триада», 2005
2. А.И. Воробьев. Руководство по гематологии. Т. 1, 2.
«Медицина», 1985.
3. «Анестезиология и реаниматология» №3, 2009. Стр. 24-30
4. «Анестезиология и реаниматология» №5, 2009. Стр. 28-32
5. «Вестник РУДН» 3 (31) 2005. Стр. 83-87
6. Ф. Хенсли. Анестезиология в кардиохирургии;
7. Hoffman. Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.
8. Mayo Clinic Cardiology. Concise Textbook. 3rd ed.
9. www.rmj.ru. АФЛ: клиника, диагностика, лечение. Насонов Е.Л.
10. www.bloodanalyzer.ru/haemoscope