Выбор антидепрессанта при апатической депрессии

1.

Выбор антидепрессанта
при апатической депрессии
Кандидат медицинских наук, врач-психиатр высшей категории,
заведующая отделением ГКУЗ «ККПБ им. В.Х.Кандинского»
Штань Мария Сергеевна
1

2.

КЛАССИЧЕСКАЯ ДЕПРЕССИВНАЯ ТРИАДА:
• Болезненное снижение настроения
• Замедление мышления
• Замедление двигательной активности
2

3.

Виды депрессий:
• эндогенные депрессии (большой депрессивный̆ эпизод, БАР,
ШАР);
• дистимия;
• реактивные (психогенные) депрессии, в том числе нозогении
(чаще других форм аффективных нарушений встречаются в
общесоматической сети, особенно у пациентов с тяжелыми,
угрожающими жизни или инвалидизацией соматическими
заболеваниями);
• депрессии, вызванные органическим заболеванием головного
мозга (В качестве критической области, ответственной за
формирование депрессии, рассматриваются левая лобная доля
и функционально связанные с этой областью подкорковые
базальные ганглии)
• соматогенные (симптоматические) депрессии;
• депрессии, вызванные употреблением психоактивных веществ;
• фармакогенные депрессии.
3

4.

В зависимости от особенностей̆ клинической̆ картины различают
большое количество вариантов депрессивного синдрома, из
которых наиболее часто
— апатическая депрессия;
— меланхолическая депрессия;
— тревожная депрессия;
— анергическая депрессия;
— атипичная депрессия;
— деперсонализационная депрессия;
— маскированная депрессия (синдром гипервентиляции,
кардионевроз, синдром раздраженной толстой кишки,
нейродермит, кожный зуд, анорексия, булимия, нарушения
менструального
цикла);
—ипохондрическая депрессия;
— астеническая депрессия.
4

5.

Изменение целей антидепрессивной терапии за
последние 50 лет (а)
Ответ (респонс) на
терапию
Редукция баллов по
оценочным шкалам
MADRS, HAM-D на 50 %
и более (т.е. заметная
редукция
симптоматики)
1970-е
Ремиссия
Редукция баллов по
шкалам MADRS ≤ 12
и, HAM-D ≤ 7
1990-е
2010-е
5
2013-2016

6.

Влияние резидуальных симптомов на возникновение
рецидива
80
76 %
70
рецидивы %
60
резидуальные симптомы
50
40
нет резидуальных
симптомов
30
25 %
20
Наличие резидуальной
симптоматики
значительно
увеличивает риск
развития рецидива
Через 15 месяцев
рецидив возникает у
больных с
резидуальными
симптомами в 3 раза
чаще
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
месяцы
13
14
15
Адаптировано из Paykel et al, 1995
6

7.

Изменение целей антидепрессивной терапии за
последние 50 лет (б)
Новая цель1,2,3
Ответ (респонс) на
терапию
Редукция баллов по
оценочным шкалам
MADRS, HAM-D на 50 %
и более (т.е. заметная
редукция
симптоматики)
1970-е
Ремиссия
Редукция баллов по
шкалам MADRS ≤ 12
и, HAM-D ≤ 7
Функциональное
выздоровление
Когнитивная
ремиссия
1990-е
2010-е
2013-2016
1. McIntyre RS, J Clin Psych, 2013
2. Trivedi MH & Greer TL, J Affect Disord, 2014
3. Bortolato B, BMC Medicine, 2016
7

8.

Ремиссии бывают разными
Обследовали 142 больных с большим депрессивным эпизодом, достигших ремиссии по
шкале Гамильтона (HDRS 7 баллов)
Из них 77 пациентов (55%) считали, что они достигли ремиссии (1 группа), а 63 (45%)
полагали, что они ремиссии не достигли (2 группа)
Авторы изучили психосоциальное функционирование в обеих группах с помощью
соответствующей подшкалы «Диагностического перечня для депрессии» (DID)
Оказалось, что показатели психосоциального функционирования во 2-ой группе были
существенно хуже, чем в первой
Области психосоциального
функционирования
1 группа
2 группа
P
Профессиональная деятельность
0,3
0,9
р 0,001
Супружеские отношения
0,6
1,3
р 0,001
Семейное взаимодействие
0,3
1,0
р 0,001
Дружеские связи
0,3
0,9
р 0,001
Досуг/отдых
0,6
1,5
р 0,001
Чем больше показатель, тем хуже функционирование
8
Zimmerman et al, J Clin psych, 2012

9.

Достаточно ли только редукции симптомов?
Полученные результаты (Zimmerman et al, J Clin psych, 2012) способствовали
изменению общего подхода к терапии депрессий
Авторы пришли к выводу, что при проведении терапии, помимо симптомов
заболевания, следует учитывать также уровень функционирования, качество
жизни, способность противостоять стрессу, ощущение хорошего самочувствия
В качестве примера авторы приводят случаи с нарушением
профессионального функционирования вследствие плохой концентрации
внимания у асимптоматических больных
По мнению авторов в подобных случаях следует модифицировать и
продолжить терапию несмотря на достижение уровня ремиссии по шкале
Гамильтона (HDRS)
Другими словами, был поставлен вопрос о достижении «функционального»
выздоровления с возвращением пациента к до болезненному уровню
социального и профессионального функционирования
Zimmerman et al, J Clin psych, 2012
9

10.

Какова частота достижения симптоматического и
функционального выздоровления?
Анализ клинических исследований показал, что симптоматического
выздоровления достигают 38% пациентов с БДР, функционального
выздоровления – 32% пациентов, при этом лишь у 23% симптоматическое
выздоровление сочетается с функциональным
38%
34%
Синдромальное выздоровление
Функциональное выздоровление
Нет выздоровления
Нет выздоровления
23%
Синдромальное и
функциональное выздоровление
Нет выздоровления
Sheehan et al, Int Clin Psychopharmacol, 2011
10

11.

Когнитивные нарушения в период ремиссии
В периоды ремиссии между депрессивными эпизодами когнитивные
нарушения практически постоянны, при этом более выражены расстройства
внимания и исполнительские функции при меньшей вовлеченности памяти1,2
Ряд специалистов пришел к заключению об очевидной самостоятельности
когнитивных нарушений при депрессивном расстройстве с наличием
собственной траектории развития3
Был обнаружен неблагоприятный эффект когнитивных нарушений на общий
прогноз депрессивного расстройства и возможность функционального
выздоровления4,5
При этом когнитивные нарушения были признаны основополагающим
фактором влияющим на профессиональное функционирование, независимым
от депрессивных симптомов6
1. Rock et al, 2014; 2. Hasselbalch et al, 2013; 3. Miskowiak et al, 2016; 4. Jager et al, 2006; 5. Judd et al, 1998; 6.
McIntyre et al, 2013
11

12.

Когнитивная дисфункция часто встречается в качестве
резидуального симптома депрессии
Процент времени, когда пациенты отвечают
критериям группы симптомов по DSM-IV
Во время БДЭ
100
Во время
ремиссии
Время (%)
80
60
40
20
0
БДЭ - Большой депрессивный эпизод
DSM-IV, Диагностическое и Статистическое Руководство
12
по Психическим расстройствам, 4-е издание;
Conradi HJ et al. Psychol Med 2011;41:1165-1174

13.

Когнитивные нарушения при депрессии негативно
влияют на многие аспекты жизни пациентов1,2
Когнитивные нарушения взаимосвязаны с общим уровнем функционирования и
оказывают непосредственное влияние на клинические исходы депрессии
Личные и финансовые
проблемы
Снижение успеваемости
Трудности в
выполнении задач,
требующих внимания
Трудности в концентрации
Снижение
производительности
Невозможность
полностью
вовлекаться в заботы
семьи
Раздражительность при
общении
Нет соответствия ожиданиям
со стороны окружения
1. McIntyre RS et al. Depress Anxiety
2013;30(6):515–527; 2. Hammar A,
Ardal G. Front Hum Neurosci 2009;3:26.
doi: 10.3389/neuro.09.026.2009.
Социальная изоляция
13

14.

Функциональные нарушения увеличивают
риск возникновения рецидива депрессии
Рецидив депрессии (% пациентов)
MM
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
46
40
20
Оценивали риск возникновения
рецидива депрессии через 6
(n=956) и 12 месяцев (n=479) в
зависимости от уровня
функционирования
18
6 месяцев
(n=956)
Анализ, проведенный авторами,
базировался на данных
полученных в ходе выполнения
международного проекта STAR-D
12 месяцев
(n=479)
Нормальное функционирование
Функциональные нарушения
Установили, что рецидивы чаще
возникали у пациентов с
нарушенным повседневным
функционированием
Рецидив депресси: >7 баллов по краткому опроснику
депрессивных симптомов QIDS-SR
Нормальное функционирование: <10 баллов по шкале оценки
трудовой и социальной адаптации WSAS
1. Ishak WW et al. J Affect Disord 2013;151:59-65;
14

15.

Частота рецидивов депрессии и резидуальные
нарушения памяти
60%
Возникновение рецидивов (% пациентов)
без нарушений
памяти
50%
с
нарушениями
памяти
40%
32,8%
30%
20%
10%
55,6%
Обследовали 109 больных с
рекуррентными депрессиями
Разделили их на две группы:
1) с наличием резидуальных нарушений
памяти после достижения ремиссии (n=45)
2) без нарушений памяти (n=64)
За период катамнестического наблюдения
(в среднем 1,5-2 года) в группе с наличием
резидуальных нарушений памяти
рецидивы были зафиксированы у 55,6%
пациентов, а во второй группе - только у
32,8% (p=0,006)
Авторы пришли к заключению, что
наличие резидуальных нарушений памяти
(т.е. одного из видов когнитивных
нарушений) у больных рекуррентными
депрессиями может свидетельствовать об
увеличении риска рецидива
0%
Maeshima H et al. J Clin Psychiatry. 2016 Feb;77(2):247-51
15

16.

Когнитивные нарушения при депрессии: есть ли связь
с суицидальными идеями?
В Испании, в рамках широкомасштабной эпидемиологической программы обследовали
взрослое население на предмет выявления депрессий, когнитивных нарушений и
суицидальных идей1
Всего было обследовано 4583 человека в возрасте от 18 лет и старше
У 9% обследованных была установлена депрессия, возникшая за последние 12 месяцев
(12,2% среди женщин и 5,7% среди мужчин)
У 0,9% обследованных были зафиксированы суицидальные мысли за последние 12
месяцев (1% среди женщин и 0,8% среди мужчин)
Депрессия была связана в значительной степени с наличием суицидальных идей
(отношение шансов, odd ratio [OR] = 30,6)
Когнитивные нарушения, выявленные у депрессивных пациентов, достоверно
коррелировали с наличием суицидальных идей за последние 12 месяцев (р=0,037)
Авторы исследования пришли к заключению, что:
Нарушение когнитивных функций при депрессии способствует появлению и
развитию суицидальных мыслей
Наличие когнитивных нарушений при депрессии может считаться одним из
признаков уязвимости в отношении развития суицидального поведения
1. Lara et al, Europ Neuropsychopharmacology, 2015
16

17.

Когнитивные нарушения при депрессии: поиск прокогнитивных
средств
Когнитивные расстройства являются одним из основополагающих и относительно
самостоятельных проявлений депрессии, но средств терапии, с доказанной
эффективностью в отношении этих нарушений недостаточно1
За последние 10 лет был проведен целый ряд исследований, направленных на
изучение прокогнитивных свойств у различных лекарственных средств и веществ у
пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР)2,4
В число этих средств вошли: различные антидепрессанты (циталопрам,
вортиоксетин, дулоксетин, эсциталопрам, венлафаксин, миртазапин и др.),
эритропоэтин, гормон, стимулирующий эритропоэз; тетрациклиновый антибиотик
миноциклин; антидиабетическое средство метформин, ингибиторы
ангеотензинпревращающего фермента (АПФ); омега-3 полиненасыщенные
кислоты; стимулятор модафинил; холинергические препараты галантамин и
скополамин; статины (симвастатин, аторвастатин) и другие вещества 1,2,3,4
1. Bortolato et al, BMC Medicine, 2016; 2. Miskowiak et al, Europ Neuropsychoipharmacology, 2016; 3.Papacostas
Culpepper, J Clin Psych, 2015; 4. Sole et al, Europ Neuropsychopharmacology, 2015
17

18.

Вортиоксетин: эффективность
18

19.

Бринтелликс начинает действовать уже на первой неделе
Редукция баллов по шкале MADRS
FOCUS: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое
исследование взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
Плацебо (n=194)
Вортиоксетин 10 мг (n=193)
Вортиоксетин 20 мг (n=204)
**
***
***
***
***
0
1
2
3
**p<0.01 для 20 мг; ***p<0.001 по сравнению с плацебо
4
5
6
Недели терапии
7
8
***
***
Конечная
9
точка
LOCF
MADRS – шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберг
19
McIntyre et al. Poster at ACNP 2013

20.

Вортиоксетин: высокая эффективность при тяжелых
депрессиях (MADRS ≥ 30)
При тяжелых депрессиях доза 10 мг/сут вортиоксетина сопоставима по
антидепрессивному действию с 225 мг венлафаксина
Плацебо (n=105)
Венлафаксин XR 225 мг (n=112)
Вортиоксетин 5 мг (n=108)
Вортиоксетин 10 мг (n=100)
Среднее изменение по
сравнению с исходным
0
-5
-10
*
*
-15
***
***
***
-20
-25
**
***
***
-30
0
2
4
недели
***
***
***
***
***
***
6
***
***
***
Исследование HLu 11492A: сравнение с венлафаксином и плацебо
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo.
OC=observed cases.
Alvarez E, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15:589-600.
20

21.

Вортиоксетин эффективен для лечения депрессии у
пожилых пациентов старше 65 лет
Исследование HLu 12541A пожилых пациентов с большим депрессивным
расстройством (БДР) – рандомизированное, плацебо контролируемое, двойное слепое
Редукция баллов по шкале
HAM-D24
0
-5
-10
Плацебо (n=145)
Вортиоксетин 5 мг (n=155)
-15
**
***
**
-20
0
2
4
6
Недели терапии
8
Конечная точка
LOCF
**p<0.01, ***p<0.001 по сравнению с плацебо
HAM-D24= шкала депрессии Гамильтона
Модифицировано из Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:215–223
21

22.

Эффективность в случае смены терапии
(исследование REVIVE)
Пациенты с субоптимальным ответом на терапию АД (СИОЗС/ИОЗСН) рандомизированы на
группы: вортиоксетина и агомелатина
Ретроспективный периодa
Двойной слепой период
ВРТ
10 мг/день
СИОЗС/ИОЗСН
Вортиоксетин 10 или 20 мг/день
СИОЗС/
ИОЗСН
АГМ
25 мг/день
Агомелатин 25 или 50 мг/день
4–10
дней
Мин. 6 нед.
Недели
Безопасность
-1
Визит
скрининга
12 нед.
0
1
2
3
4
8
Основной визит/рандомизация
Смена АД
aПациенты с субоптимальным ответом
12
16
Основная цель
на монотерапию
S. Montgomery et al, 2014 Hum. Psychopharmacol Clin Exp
СИОЗС/ИОЗСН (циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам,
пароксетин, сертралин, венлафаксин) в терапевтических дозах.
АГМ- агомелатин; ВРТ - вортиоксетин.
22

23.

Вортиоксетин превосходит агомелатин по показателям
респонса и ремиссии
REVIVE: Study HLu 14178 – randomised, double-blind, trial of vortioxetine versus active comparator in
patients with a suboptimal response to SSRI/SNRI
Респонс и ремиссия по шкале Монтгомери-Асберг (MADRS)
80
Доля
больных (%)
70
**
**
61,5
Агомелатин
***
56,0
60
50
Вортиоксетин
69,8
55,2
47,3
**
40,5
39,4
40
29,5
30
20
10
0
Неделя 8
Неделя12
Неделя 8
Респонс
Неделя 12
Ремиссия
**p<0.01, ***p<0.001 по сравнению с агомелатином
Респонс: ≥50% улучшение по MADRS;
Ремиссия: по MADRS ≤10 баллов.
S. Montgomery et al, 2014
23

24.

Вортиоксетин гармонично редуцирует все симптомы депрессии
Изменение по сравнению с исходным значением
(MADRS)
Мета-анализ изменений по отдельным пунктам шкалы Монтгомери – Асберг
0
-0,1
***
*
-0,2
**
-0,3
**
*
**
**
***
***
**
***
***
***
**
-0,5
***
***
*
**
***
-0,4
***
*
***
***
***
***
***
-0,6
-0,7
***
***
Vortioxetine 5 mg
Vortioxetine 10 mg
Vortioxetine 20 mg
Сбалансированное действие: затормаживающее и активирующее действие равно выражены
*p<0.05, **p<0.01, ***p 0.001 vs placebo.
Meta-analysis includes 11 studies: HLu 11492A, HLu 11984A, TAK 305, HLu 13267A,
TAK 315, TAK 316, TAK 303, TAK 304, TAK 317, HLu 14122A, and CCT-002.
24
Модифицировано из Vortioxetine EPAR;
Vortioxetine. Summary of Product Characteristics, 2013.

25.

Синдромальная типология депрессий: преимущественный
выбор препарата
Заторможенная депрессия
(астеническая апатическая)
Антидепрессантыстимуляторы:
имипрамин
флуоксетин
моклобемид
милнаципран
Тоскливая/меланхолическая
депрессия
Тревожная депрессия
Антидепрессанты
сбалансированного
действия:
вортиоксетин
эсциталопрам
венлафаксин
сертралин
пароксетин
циталопрам
Антидепрессантыседатики:
флувоксамин
амитриптилин
миансерин
миртазапин
тразодон
25

26.

Длительное применение вортиоксетина
Редуцируя резидуальную депрессивную симптоматику
вортиоксетин повышает качество ремиссии
Средний балл по MADRS
35
30
25
Респонс 94,2%
Ремиссия 83,0%
20
15
10
Ремиссия ≤12 баллов
Респонс 62,8%
Ремиссия 42,2%
5
0
-8
-4
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Недели лечения
Число больных:
535
535
512
466
445
422
400
387
385
365
344
329a
aThere were 328 completers, but one additional patient had the last visit windowed into
Week 52.
MADRS –шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберг
Baldwin DS, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(10):1717-1724.
26

27.

Кривая Каплана - Мейера (%)
Вортиоксетин существенно уменьшает риск рецидивов
• Вортиоксетин эффективно предупреждает
рецидивы (p=0.003)a
• Вортиоксетин значительно эффективнее, чем
плацебо (13% vs 26%, p=0.0013)
100
90
13%
80
26%
70
Vortioxetine
Placebo
60
12
16
20
24
28
32
36
Недели терапии
J Psychopharmacol. 2012;26(11):1408-1416.
27

28.

Вортиоксетин: безопасность
28

29.

Данные о нежелательных явлениях (с частотой ≥5%) в 10
клинических краткосрочных исследованиях
термин
Placebo
(n=1,621)
Vortioxetine
5 mg
(n=1,013)
Vortioxetine
10 mg
(n=699)
Vortioxetine
15 mg
(n=449)
Vortioxetine
20 mg
(n=455)
Duloxetine
60 mg
(n=753)
Venlafaxine
225 mg
(n=113)
% б-ных с
нежелательными
явлениями
60
65
65
69
71
76
75
Тошнота
9
21
25
31
31
34
34
Головная боль
14
14
14
15
13
13
28
Сухость во рту
6
7
7
6
8
17
17
Головокружение
6
6
6
7
8
12
10
Диарея
6
7
7
9
7
9
4
Запоры
3
3
5
6
6
10
10
Рвота
1
3
5
6
5
4
4
Бессонница
4
5
4
2
4
8
16
Сонливость
3
3
3
3
3
8
1
Слабость
3
3
3
4
3
8
10
Сексуальная
дисфункция
1
2
2
2
3
5
12
Сниженный аппетит
1
2
1
1
2
7
1
Тремор
<1
1
<1
1
1
2
5
Нарушение зрения
1
1
1
2
1
3
5
Потливость
2
2
3
2
1
7
15
Studies included: HLu 11492A, HLu 11984A, TAK 303, TAK 304, TAK 305, HLu 13267A, TAK 315, TAK
316,
TAK 317, and HLu 12541A (elderly); duloxetine and venlafaxine were included as active reference for
study validation, not for comparison of effect size.
APTS=all-patients-treated set; TEAEs (treatment emergent adverse events) in the core treatment period;
sorted by vortioxetine 20 mg/day; TEAEs above green line occur with a frequency ≥5% for vortioxetine;
29
TEAEs below the green line occur with a frequency ≥5% for comparator.
29
Cymbalta (duloxetine) SmPC
Effexor (venlafaxine) SmPC
Baldwin DS, et al. 13th International Forum on Mood and Anxiety Disorders. 2013;
poster.

30.

Данные о нежелательных явлениях (частота не менее 5%) в
исследовании вортиоксетина у пожилых
НЯ
Плацебо
(n=145)
Вортиоксетин 5 мг
(n=156)
Дулоксетин 60 мг
(n=151)
Число пациентов с НЯ (%)
89 (61.4)
97 (62.2)
118 (78.1)
Тошнота
12 (8.3)
34 (21.8)**
50 (33.1)***
Головная боль
25 (17.2)
18 (11.5)
18 (11.9)
Головокружение
10 (6.9)
14 (9.0)
14 (9.3)
Слабость
5 (3.4)
11 (7.1)
16 (10.6)*
Запор
6 (4.1)
10 (6.4)
21 (13.9)**
Сухость во рту
7 (4.8)
10 (6.4)
33 (21.9)***
Диарея
10 (6.9)
8 (5.1)
14 (9.3)
Снижение аппетита
2 (1.4)
7 (4.5)
8 (5.3)
Повышенное
потоотделение
4 (2.8)
6 (3.8)
16 (10.6)*
Сонливость
3 (2.1)
4 (2.6)
16 (10.6)**
Задержка эякуляцииa
-
-
3 (5.9)
Эректильная дисфункцияa
-
-
3 (5.9)
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 в сравнении с плацебо
aмужчины
Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:215–223
HLu 12541A исследовательские центры: Европа, Канада и США
НЯ – нежелательные явления
30

31.

Данные о нежелательных явлениях (частота не менее 5%) в
исследовании противорецидивной активности вортиоксетина
НЯ
Начальная фаза терапии(12
недель, открытое)
Противорецидивная терапия (первые 24
недели, двойное слепое)
Вортиоксетин 5 или 10 мг
(n=639)
Плацебо
(n=192)
Вортиоксетин 5 или 10 мг
(n=204)
Число пациентов с НЯ(%)
451 (70.6)
122 (63.5)
127 (62.3)
Тошнота
164 (25.7)
6 (3.1)
18 (8.8)*
Головная боль
117 (18.3)
25 (13.0)
25 (12.3)
Назофарингит
52 (8.1)
27 (14.1)
22 (10.8)
Головокружение
44 (6.9)
3 (1.6)
5 (2.5)
Сухость во рту
41 (6.4)
0 (0)
4 (2.0)
Случайная передозировка
37 (5.8)
15 (7.8)
16 (7.8)
Бессонница
36 (5.6)
1 (0.5)
3 (1.5)
Слабость
32 (5.0)
3 (1.6)
3 (1.5)
Гриппоподобный синдром
7 (1.1)
10 (5.2)
14 (6.9)
Гастроэнтерит
12 (1.9)
6 (3.1)
11 (5.4)
*p<0.05 по сравнению с плацебо
HLu 11985A исследовательские центры: Австралия, Европа, Азия,
Южная Африка и Канада
НЯ – нежелательные явления
31
Boulenger et al. J Psychopharmacol 2012;26(11):1408–1416

32.

Наиболее тягостные побочные эффекты при терапии СИОЗС
В обсервационном исследовании побочные эффекты были самой частой
причиной отказа от терапии после 3-х месяцев
Наиболее тягостные побочные эффекты(n=406)
(% от числа пациентов, испытавших данный побочный эффект и
посчитавших его «наиболее тягостным»a)
60
Процент пациентов
50
40
47,0
33,9
35,0
Симптомы со
стороны ЖКТ
Изменение веса
36,5
30
20
10
0
Сексуальные
расстройства
Бессонница
aПациенты могли назвать более 1 «наиболее тягостного» побочного
эффекта
Goethe JW, et al. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:451-458.
СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
32

33.

В краткосрочных и долгосрочных исследованиях доказано, что
Бринтелликс не влияет на вес
Краткосрочные исследования:
В рандомизированных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых
исследованиях Вортиоксетина (5,10,15 и 20 мг/сут) с активным контролем
не было зафиксировано клинически значимого изменения веса или
разницы между группами 2-4
В исследовании препарата у пожилых б-ных с БДР изменения веса в
группе вортиоксетина были на плацебо уровне 5
Длительные исследования:
Во время двойного-слепого периода изучения противорецидивного
действия препарата при БДР среднее увеличение веса на вортиоксетина
(+ 0,4 кг) было на плацебо уровне (+ 0,6 кг)1
33
1. Vortioxetine EPAR;
2. Boulenger J-P, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2013;29:138-149;
3. Alvarez E, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15,589-600;
4. Henigsberg N, et al. J Clin Psychiatry. 2012;73(7):953-959;
5. Katona C, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27:215-223.

34.

Бринтелликс не увеличивает частоту
возникновения бессонницы
Бринтелликс не увеличивает частоту
возникновения сонливости
(в 10 клинических исследованиях)
(в 10 клинических исследованиях)
18
15,9
16
14
12
10
8,1
8
6
4,4
5,1
4
2.0
2
0
4,4
3,9
Плацебо
5
10
15
20
60 мг 225 mg
ДУЛ ВЕН
Распространенность сонливости (%)
Распространенность бессонницы (%)
Бринтелликс не приводит к нарушениям сна или появлению
сонливости
14
12
10
8,5
8
6
4
2,6
3,1
3,1
2.7
2,9
2
0
Бринтелликс (мг)
0,9
Плацебо
5
10
15
20
Бринтелликс (мг)
Studies included: HLu 11492A, HLu 11984A, TAK 303, TAK 304, TAK 305, HLu 13267A, TAK 315, TAK 316,
TAK 317, and HLu 12541A (elderly); duloxetine and venlafaxine were included as active reference for study
validation, not for comparison of effect size.
Vortioxetine EPAR;
34 13th International Forum on Mood and Anxiety Disorders. 2013; poster.
Baldwin DS, et al.
60 мг 225 мг
ВЕН
ДУЛ

35.

Бринтелликс в рекомендуемых дозах не ассоциируется с
нежелательными явлениями в сексуальной сфере
Частота сексуальных расстройств по шкале
ASEX
Сексуальные расстройства,
зарегистрированные как
нежелательные явления т.е.
«спонтанные жалобы»:
60
на вортиоксетине – 1,6%
достоверно не отличаются от
плацебо – 0,9%1
Частота развития (%)
Сексуальные расстройства
оцениваемые по шкале ASEX т.е.
«при активном расспросе»:
не было различий с плацебо у
вортиоксетина в дозах от 5 до 15
мг2
35
38
40
32
30
20
10
0
наблюдалось учащение
сексуальных расстройств при
повышении дозы1
ASEX – Аризонская шкала сексуального опыта
48
50
Плацебо
Вортиоксетин
(5–20 мг)
1. Vortioxetine EPAR
2. Vortioxetine SmPC, 2013
Дулоксетин
(60 мг)

36.

Средний балл по шкале DESS
Бринтелликс не вызывает симптомов отмены
3,5
Плацебо
30 мг
→
0 мг
Дулоксетин 60 мг
Вортиоксетин 20 мг
2,9
3,0
2,5
2,0
1.6
1,5
1,0
1,3
1,2
0,9
0,8
60 мг
→
30 мг
1,6
1,2
1,0
0,5
0,0
Сразу после
отмены
Через 1 неделю
после отмены
Через 2 недели
после отмены
Данные трех краткосрочных, плацебо- и дулоксетин-контролируемых исследований
вортиоксетина при большом депрессивном расстройстве
1. Baldwin DS, et al. 13th International Forum on Mood and Anxiety Disorders. 2013; poster;
2. Vortioxetine EPAR.
DESS – шкала выраженности синдрома отмены
36

37.

Исследование влияния вортиоксетина на способность
управлять автомобилем
Цель исследования: оценить способность управлять автомобилем и когнитивные
функции после приема вортиоксетина
Дизайн: двойное слепое, с плацебо и группой контроля перекрестное
исследование
Методы исследования:
стандартный тест вождения: вождение автомобиля на дистанции 100 км по
определенной траектории с заданной скоростью (оценивалось отклонение от
траектории)
когнитивные тесты на внимание, память, скорость реакции
24 здоровых добровольца разделялись на 3 группы и получали терапию в течение
трех 15-и дневных периодов, оценка проводилась на 2-й и 16-й день
Плацебо
Вортиоксетин
10 мг
Миртазапин
30 мг
Миртазапин
30 мг
Вортиоксетин
10 мг
Миртазапин
30 мг
Плацебо
Вортиоксетин
10 мг
Плацебо
Theunissen EL et al. Clin Pharmacol Ther. 2013 Jun;93(6):493-501
37

38.

Бринтелликс не оказывает влияния на способность
управлять автомобилем
Вортиоксетин в отличии от миртазапина не отличался от плацебо по
способности влиять на управление автомобилем т.е. не вызывал седации
Вортиоксетин в отличии от миртазапина не вызывал когнитивные
нарушения и не снижал концентрацию внимания, память, скорость
психомоторной реакции
Вортиоксетин хорошо переносился: число побочных реакций было меньше,
чем на плацебо (18 на вортиоксетине, 20 на плацебо и 27 на миртазапине)
Theunissen EL et al. Clin Pharmacol Ther. 2013 Jun;93(6):493-501
38

39.

Воздействие вортиоксетина на фармакокинетику аспирина и
варфарина
СИОЗС и ИОЗСН могут повышать риск кровотечения (de Abajo et al., 2008; Dalton et al.,
2003; Tata et al., 2005; Lewis et al., 2008)
Это риск увеличивается при совместном назначении с НПВС, антикоагулянтами,
противотромботическими препаратами (Labos et al., 2011; Cochran et al., 2011; Dall et
al., 2009; Wallerstedt et al., 2009)
Считается, что данный эффект связан с истощением запасов тромбоцитарного
серотонина (Hergovich et al., 2000)
Цель исследования: определить влияние вортиоксетина на фармакокинетику и
фармакодинамику аспирина и варфарина
Дизайн исследования: рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое,
перекрестное
39
Chen G et al. Clin Pharmacol.2015Jun;55(6):671-9

40.

Вортиоксетин не оказывает значимого влияния на
фармакокинетику аспирина и варфарина
Средняя концентрация в плазме
Вортиоксетин+салициловая к-та
Вортиоксетин+R-варфарин
Средняя концентрация в плазме
Средняя концентрация в плазме
Средняя концентрация в плазме
Вортиоксетин+аспирин
Нет значимых различий между
группами плацебо+аспирин и
вортиоксетин+аспирин,
плацебо+салициловая кислота и
вортиксетин+салициловая кислота
Вортиоксетин+S-варфарин
Нет значимых различий между
группами плацебо+R-варфарин и
вортиоксетин+R-варфарин,
плацебо+S-варфарин и
вортиоксетин+S-варфарин
40
Chen G et al. Clin Pharmacol.2015Jun;55(6):671-9

41.

Бринтелликс: малый потенциал к интеракциям
CYP1A2
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetine
Fluvoxamine
Paroxetine
Sertraline
Venlafaxine
Duloxetine
Mirtazapine
Agomelatine
Vortioxetine
0
0
+
+++
+
0
0
0
0
0
0
CYP2C9
0
0
++
++
+
+
0
0
0
0
0
CYP2C19 CYP2D6
0
0
+/++
+++
+
0
0
0
0
0
0
+
0/+
+++
+
+++
+/++
+
++
+
0/+
0
CYP3A4
0
0
+/++
++
+
+
+
+
0
0
0
0
минимум или отсутствие ингибирования
+
слабое ингибирование
++ умеренное ингибирование inhibition;
+++ выраженное ингибирование
Модифицировано из Spina and de Leon, 2014
Бринтелликс не ингибирует и не индуцирует изоферменты печени, таким
образом не влияет на фармакокинетику других препаратов,
в метаболизм которых вовлечен цитохром P450
Spina et al. Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-generation antidepressants: an update. Clin Ther. 2008 Jul;30(7):1206-27.
Flockhart, DA (2007). "Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table". Indiana University School of Medicine. Chen et al. Pharmacokinetic drug
interactions involving vortioxetine (Lu AA21004), a multimodal antidepressant. Clin Drug Investig. 2013 Oct;33(10):727-36.
41

42.

Влияние других препаратов на метаболизм Бринтелликса
ВОРТИОКСЕТИН
Изоферменты цитохрома P450
2D6
2C19
3A4
2A6
2C8
Окисление и конъюгация
Метаболиты неактивны
2B6
Может потребоваться снижение дозы
Бринтелликса в случае
присоединения терапии сильными
ингибиторами изофермента CYP2D6
(например, бупропионом, хинидином,
флуоксетином, пароксетином)
Может потребоваться повышение
дозы Бринтелликса в случае
присоединения терапии индукторами
цитохрома P450 широкого спектра
(например, рифампицином,
карбамазепином, фенитоином)
Множество изоферментов печени вовлечено в метаболизм вортиоксетина,
поэтому только совместное применение препаратов, значительно влияющих
на цитохром P450, может потребовать коррекции дозы Бринтелликса
Chen et al. Clin Drug Investig. 2013 Oct;33(10):727-36.
Инструкция
42 по применению лекарственного препарата Бринтелликс. 2016

43.

Вортиоксетин: легко инициировать и завершать терапию
Клинико-фармакологический профиль вортиоксетина упрощает
его назначение
Рекомендованная начальная доза вортиоксетина 10 мг/день – она
может быть увеличена до 20 мг или снижена минимум до 5 мг1
Однократный прием, вне зависимости от приема пищи1
Можно резко прекратить лечение, нет необходимости в
постепенной отмене1
Начальная доза у пожилых 5 мг/день1
Нет необходимости в уменьшении дозы у пациентов с ослабленной
функцией почек или печени1
Не требуется изменения дозы при совместном применении с
другими препаратами, за исключением рифампицина (индуктора
широкого спектра изоферментов цитохрома P450) или бупропиона
(мощного ингибитора CYP2D6)1
1. Vortioxetine. Summary of Product Characteristics, 2013
43

44.

Вортиоксетин: влияние на
когнитивные нарушения
44

45.

Когнитивная дисфункция при депрессии: в фокусе
инструментальные проблемы обработки информации
Нарушение способности:
• концентрироваться
(внимание)
Инструментальные
проблемы обработки
информации при
отсутствии
эмоционального
влияния
• запоминать (память)
• планировать
(исполнительные функции)
может отмечаться
замедленность ответов и
реакций (скорость
психомоторных реакций)
1. Greer TL et al. CNS Drugs 2010;24:267-284; 2. Marazitti D et al. Eur J Pharmacol 2010;626:83-86
2. Roiser & Sahakian, CNS Spectrums, 2013, 18, 139-149
45

46.

Больные могут описывать когнитивные симптомы
следующими фразами
Внимание
Память
Теряю нить разговора
Не слушаю собеседника
Забываю, что мне сказали
Внимание рассеяно
Не помню, куда положил вещи
Не могу сосредоточиться
Не могу вспомнить имена
Мой мозг как будто затуманен
Откладываю дела
Потерял уверенность
Двигаюсь медленно
Не могу решиться на что-либо
Чувствую вялость/сонливость
Психомоторная скорость
Исполнительные функции
46

47.

Оценка когнитивных функций являлась одной из задач при
разработке Вортиоксетина
• Краткосрочная
память
DSST
Оценка исполнительных функций,
внимания, скорости обработки
информации и ориентировки в
пространстве
Исполнительные
функции
Скорость
обработки
информации
RAVLT
Оценка вербальной
памяти
Внимание
DSST – Тест замены цифровых символов;
RAVLT=Тест Рея на слухоречевое заучивание
47
• Долговременная
память
Память

48.

Тесты RAVLT и DSST оценивают когнитивные функции при
БДР
RAVLT1,2
DSST3
• Тест на запоминание слов
• Оценка исполнительной
(распознать и вспомнить)
• 15 обычных существительных
• Приобретение (сумма трех первых
проб)
• Отставленное воспроизведение
(проба IV) через 20-30 мин
функции, рабочей памяти,
скорости обработки
информации и визуальнопространственное внимание
• Требует последовательного
кодирования и воспроизведения
чисел и соответствующих
символов
• Оценивается число правильных
символов, которыми заменили
цифры, в течение 2 минут1
1. Wechsler D. Wechsler Adult Intelligence Scale. 3rd ed. 1997;
2. Rey A. L’Examen Clinique en Psychologie. 1964;
3. Lezak MD. Neuropsychological Assessment. 2nd ed. 1983.
RAVLT, Rey Auditory Verbal Learning Test;
DSST, Digit Symbol Substitution Test.
48

49.

Вортиоксетин существенно улучшает когнитивные
функции у депрессивных больных
Среднее изменение композитного
балла в сравнении с плацебо
(DSST/RAVLTacq/RAVLTdelay)
FOCUS: исследование HLu 14122 – рандомизированное, двойное-слепое, плацебоконтролируемое изучение влияния ВОРТ на когнитивные функции пациентов с БДР
0,5
0,4
Основной конечный показатель - композитный когнитивный
индекс (z-score) (DSST/RAVLTacq/RAVLTdelay)
на 8 неделе в сравнении с плацебо (FAS, MMRM)
***
0,36
***
0,33
0,3
Вторичный
анализ
VOR
10 mg
VOR
20 mg
DSST
4.20***
4.26***
RAVLTacq
1.02*†
0.59
RAVLTdelay
0.71**
0.65**
0,2
0,1
0
Vortioxetine 10 mg
(n=193)
Vortioxetine 20 mg
(n=204)
*p<0.05, †p>0.025, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo.
acq=acquisition; delay=delayed recall; DSST=Digit Symbol Substitution Test;
FAS=full analysis set; MMRM=mixed model for repeated measures; RAVLT=Rey
Auditory Verbal Learning Test; VOR=vortioxetine.
49
Отличие от
плацебо
McIntyre RS, et al. J Neuropsychopharmacol. 2014

50.

Вортиоксетин улучшает когнитивные функции при БДР:
данные субъективного тестирования больных
FOCUS: исследование HLu 14122 – рандомизированное, двойное-слепое, плацебоконтролируемое изучение влияния ВОРТ на когнитивные функции пациентов с БДР
Среднее изменение общего балла PDQ (опросник воспринимаемого дефицита)
и значений по подшкалам на 8 неделе
PDQ общий балл
Среднее изменение
начального значения
0
0
Внимание/
Проспективная Планирование/
сосредоточение
память
организация
-1
-4
-2
-8
-1,7
-2,2
-7,8
-1,7
-2,4 -2,5
-3
-2,3
-2,6
** **
-3,3
-12
-12,2
-16
Ретроспективная
память
*** -13,5
***
Placebo
-4
-5
-3,7
* -3,9
*** -4,1
***
Vortioxetine 10 mg
** -3,0
***
***
Vortioxetine 20 mg
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo.
PDQ=Perceived Deficits Questionnaire.
McIntyre RS, et al. J Neuropsychopharmacol. 2014
50

51.

Какие конкретно когнитивные функции улучшает вортиоксетин
Результаты исследования, проведенного коллективом авторов под
руководством Роджера Макинтайра, впоследствии были проанализированы
другими специалистами на предмет определения воздействия
вортиоксетина на отдельные когнитивные функции
Было установлено, что вортиоксетин воздействовал на различные
когнитивные области, включая исполнительные функции,
внимание/скорость психомоторных реакций, память, достоверно
превосходя плацебо (размер эффекта от 0,21 до 0,34 после коррекции с
учетом данных по MADRS)
Адаптировано из Harrison et al, Int J Neuropsychopharmacology, 2016
51

52.

Исследование влияния вортиоксетина на когнитивные
функции при БДР
Цель исследования:
изучить влияние вортиоксетина в дозе 10-20 мг на
когнитивные функции пациентов с БДР
Дизайн исследования:
Основные критерии включения:
Рандомизированное, двойное
слепое, с плацебо и активным
контролем (дулоксетин) в
параллельных группах 8 нед
Возраст: 18–65 лет
Рандомизированы 602 пациента
Мультицентровое: Россия,
Болгария, Финляндия, Германия,
Польша, Украина, США
Использовавшиеся методы оценки:
DSST, UPSA, PDQ, MADRS
Диагноз большого
депрессивного расстройства
Длительность текущего
депрессивного эпизода ≥3
месяца
Общий балл по MADRS ≥26
Балл по DSST<70
При самооценке выявляются
когнитивные нарушения
52

53.

Оценка социальных навыков по опроснику UPSA
Опросник UPSA – методика оценки навыков на основе выполнения
практических заданий
Ведение
домашнего
хозяйства
Общение
Финансы Транспорт
Планирование/
отдых
ФИНАНСОВЫЕ НАВЫКИ: счет денег и расчет сдачи, оплата коммунальных счетов
КОММУНИКАЦИОННЫЕ НАВЫКИ: Номера экстренных служб Звонок в справочную службу
Соответствующий запрос Набор номера по памяти Набор номера, указанного в письме Перенос
обследования Амбулаторная карта Список медикаментов Подготовка к взятию крови
Patterson et al. 2001
53

54.

Воздействие вортиоксетина и дулоксетина на
когнитивные функции (DSST)
2,0
Отличие от плацебо (DSST)
1,8
*
1,75
* p 0,05 vs placebo
1,6
1,4
1,21
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
вортиоксетин
дулоксетин
Из двух изученных препаратов только вортиоксетин показал
достоверное отличие от плацебо в отношении редукции когнитивных
нарушений, оцененных с помощью DSST
54

55.

Прямое и непрямое действие на когнитивные функции
Анализ соотношения прямого и непрямого эффекта на
когнитивные функции депрессивных пациентов
Терапия
Прямой эффект
DSST
MADRS
Вортиоксетин
Дулоксетин
Непрямой эффект
Непрямой эффект
Непрямой эффект
24.3%
51.3%
48.7%
75.7%
Прямой эффект
DSST – Тест замены цифр символами
Прямой эффект
55

56.

Изменение композитного балла по
UPSA-B
Вортиоксетин: улучшение социальных навыков
депрессивных пациентов
10,0
9,0
Только вортиоксетин достоверно превосходил плацебо по
выраженности улучшения социальных навыков
*
8.01
8,0
7,0
6,0
5.45
5,07
5,0
Плацебо уровень
воздействия на
социальные
навыки
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
*p<0.001 vs placebo
Placebo
(n=167)
Vortioxetine
(n=175)
Duloxetine
(n=187)
Mahableshwarkar et al. Neuropsychopharmacology, 2015
56

57.

Новый «двойной» подход к оценке эффективности терапии
депрессий: редукция симптомов + нормализация функционирования
Функциональное выздоровление наступает значительно позднее выздоровления
синдромального
Для достижения функционального выздоровления необходимо продолжать терапию
длительно, до 12 месяцев после завершения депрессивного эпизода (Van der Voort et al, J Clin
psych, 2015)
Остающиеся функциональные нарушения не только ухудшают качество жизни, но также и
увеличивают в несколько раз риск возникновения следующего депрессивного эпизода (Ishak
WW et al. J Affect Disord 2013;151:59-65)
Рецидив депрессии
(% пациентов)
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
46
40
20
18
6 месяцев
12 месяцев
(n=956)
(n=479)
Нормальное функционирование
Функциональные нарушения
57

58.

Современный «двойной» подход к оценке эффективности терапии
депрессий: вортиоксетин в сравнении с дулоксетином и плацебо
Было проведено международное, мультицентровое,
двойное-слепое, плацебо- и дулоксетин-контролируемое
исследование
Целью этого исследования являлось изучение
эффективности бринтелликса в отношении депрессивной
симптоматики и нарушений функционирования у
пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР,
DSM-IV)
Всего в исследование было включено 602 амбулаторных
пациента с БДР (возраст 18-65 лет).
Вортиоксетин назначался в дозах 10-20 мг/сут (1 группа),
дулоксетин в дозе 60 мг/сут (2 группа), третья группа
больных получала плацебо.
Длительность терапевтического курса составила 8 недель.
Исходная выраженность депрессии была средне-тяжелой
по шкале MADRS.
Для оценки уровня функционирования использовалась
шкала UPSA.
58

59.

Вортиоксетин редуцирует симптомы депрессии и улучшает
функционирование пациентов с БДР
Выраженное улучшение/респонс по шкале
MADRS определялось при 50% редукции
исходного балла
Выраженное улучшение по шкале UPSA
определялось при достижении 9 и более
баллов
При анализе использовался
композитный/суммарный показатель
респонса по обеим шкалам
Доля больных, достигших респонса по обеим
шкалам, т.е. продемонстрировавшим и
симптоматическое и функциональное
улучшение, была выше в группе
принимавших вортиоксетин
Этот показатель статистически достоверно
превосходил аналогичный в группе плацебо
В группе дулоксетина такой достоверной
разницы зафиксировано не было
Авторы пришли к выводу, что только
вортиоксетин продемонстрировал
способность выраженно влиять не только на
симптомы депрессии, но и на нарушения
функционирования
30
Доля «двойных» респондеров %
(композитный показатель по UPSA
+ MADRS)
23,4
20
*
18,7
VORT
DLX
13,9
10
0
плацебо
* P ≤ 0.05 в сравнении с плацебо
59

60.

Вортиоксетин: механизм действия
60

61.

Вортиоксетин: новый антидепрессант мультимодального
действия
Вортиоксетин
5-HT1A
SERT
5-HT1B
5-HT1D
5-HT3
5-HT7
Ингибитор реаптейка
Агонист
Частичный агонист
Антагонист
Является ингибитором обратного захвата серотонина, а также взаимодействует с рядом
серотониновых рецепторов, повышает уровень ряда нейромедиаторов
5-HT, 5-hydroxytryptamine.
Bang-Andersen B, et al. J Med Chem. 2011:54:3206-3221; Mørk A, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2012;340:666-675;
Sanchez C, et al. Eur Neuropsychopharm. 2012;22:S245, abstract P.2.b.008; Westrich L, et al. Int J Psychiatry Clin Pract.
2012;16:33, abstract P71.
61

62.

Механизм действия вортиоксетина: базисные положения
ГАМК (гамма аминомасляная кислота) является главным тормозным
медиатором в ЦНС
Глутамат является главным возбуждающим медиатором в ЦНС
СИОЗС вызывают неспецифическое потенцирование серотонинергической
нейротрансмиссии, вызывая также снижение уровня норадреналина,
дофамина и глутамата
Это происходит потому, что между серотонинергической и другими
моноаминергическими системами имеются реципрокные отношения,
опосредованные ГАМКергическим звеном
За счет ГАМКергической обратной связи уменьшается также и
серотонинергическая нейротрансмиссия
Вортиоксетин, ингибируя реаптейк серотонина также усиливает
серотонинергическую нейротрансмиссию
При этом он не вызывает снижение уровня моноаминов, а напротив,
повышает его
Почему?
62

63.

Почему вортиоксетин повышает уровень моноаминов?
Вортиоксетин является ингибитором серотониновых рецепторов 5НТ3 типа
Ингибирование 5-НТ3 рецепторов, которые в большой степени
присутствуют в ГАМК-ергических интернейронах, приводит к
ингибированию тормозного медиатора ГАМК, что в свою очередь
приводит к увеличению уровня глутамата, дофамина,
нораденалина, гистамина и ацетилхолина, т.е. прокогнитивных
нейротрансмиттеров
способствующих
восстановлению
когнитивного функционирования
За счет блокады отрицательной ГАМКергической обратной связи
увеличивается и активность серотонинергических нейронов
63

64.

Влияние вортиоксетина на нейротрансмиссию отличается
от действия СИОЗС
СИОЗС
ВРТ
Vor
СИОЗС5-12
Повышение уровня серотонина и активация
серотониновых рецепторов приводит по
механизму отрицательной обратной связи к
снижению уровня глутамата,
норадреналина, дофамина и ацетилхолина
ГАМК
Наряду с повышением уровня
серотонина, за счет блокирования
отрицательной обратной связи,
повышается уровень глутамата,
норадреналина, дофамина,
ацетилхолина и гистамина
ГАМК
Серотонин
Глутамат
Дофамин
Ацетилхолин
.
Вортиоксетин1-4
Глутамат
Норадреналин
Dopamine
Дофамин
Повышение нейротрансмиссии
Снижение нейротрансмиссии Ацетилхолин
Acetylcholine
GABA
Серотонин
Serotonin
Норадреналин
Noradren
Гистамин
1. Guilloux JP, et al. Neuropharmacology. 2013;73:147-159; 2. Pehrson AL, et al. Eur
Neuropsychopharmacol. 2013;23(2):133-145; 3. Mørk A, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2013;105:4150; 4. Pehrson AL, Sanchez C. CNS Spectr. 2014;19(2):121-133; 5. El Mansari M, et al. CNS Neurosci
Ther. 2010;16:e1-e17; 6. West CHK, et al. Neuropsychopharmacol. 2009;12(5):627-641;
7. Szabo ST, et al. Int J Neuropsychopharmacol, 2000;3(1):1-11; 8. Kawahara et al. Psychopharmacology
(Berl). 2007;194(1):73-81; 9. Dremencov E, et al. J Psychiatry Neurosci. 2009;34(3):223-229;
10. DeGroot A, Nomikos GG. Neuropsychopharmacol. 2005;30(2):391-400;
11. Jackson D, et al. Brain Res. 1988;457(2):259-266;
12. Komlósi G, et al. J Neurosci. 2012; 32(46):16369-16378
64

65.

Фармакокинетика вортиоксетина
Всасывание
Распределение
Экскреция
Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после приема внутрь
Пик концентрации в плазме достигается через 7–11 часов
Абсолютная биодоступность 75%
Пища не оказывает влияние на фармакокинетику
Средний объем распределения (Vss) 2600 л
Высокая степень связывания с белками плазмы (98–99%)
Связывание не зависит от уровня концентрации препарата в плазме
Средний период полувыведения 66 часов, клиренс 33 л/ч
Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с
калом
Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в
неизмененном виде
Равновесная плазменная концентрация достигается приблизительно через 2
недели
Vortioxetine. EU Summary of Product Characteristics.
65

66.

Спасибо за внимание!
66