Genel farmakoloji̇-2

1.

GENEL FARMAKOLOJİ-2
Zeynep Elif Yeşilyurt-Dirican, PhD

2.

3.

• İlacın terapötik indeksine
uyan güvenlilik aralığıdır.
• Bazı ilaçlarda bu alan
dardır. Böyle ilaçlar doz
aşımına bağlı
zehirlenmeye neden
olabilirler.
• Digoksin terapötik
dozunun 2 katına eşit bir
dozda belirgin toksisite
gösterir.

4.

İLAÇLARIN BİYOLOJİK MEMBRANLARDAN
GEÇİŞİ VE ABSORBSİYON
• İlaçların çeşitli hücre tabakalarını (mide-barsak epitel tabakası ve
kapiler damarlarının endotel tabakası gibi) ve bunların içinde yer
alan hücrelerin hücre membranlarını geçmesi

5.

• Hücre membranları,
fosfolipidler, kolesterol
ve yağ asidi esterlerinin
oluşturduğu iki sıra
molekülden oluşur.

6.

• İlaçların damar içine verilişi
halinde absorbsiyon olayından
söz edilmez.
Lippincott Illustrated Reviews, Pharmacology, 6th edition

7.

İLAÇLARIN BİYOLOJİK MEMBRANLARDAN
GEÇİŞİ VE ABSORBSİYON
Absorbsiyon hızı
Birim zaman zarfında absorbe edilen ilaç miktarı, ilaçla ilgili ve veriliş
yeri ile ilgili bazı biyolojik faktörlere bağlıdır.

8.

1.İlaçla ilgili faktörler
a. İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri
-Molekül büyüklüğü
Genelde ufak moleküllü bileşikler membranları daha kolay
geçerler. Bazı çok büyük moleküller ise membranları hiç
aşamazlar.

9.

1.İlaçla ilgili faktörler
a. İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri
-Lipofiliklik
İlacın hücre membranının lipid ortamda çözünme eğilimi; lipid/su
partisyon katsayısı
Hücre membranından difüzyon ve absorbsiyon hızını etkiler.

10.

1.İlaçla ilgili faktörler
-Lipofiliklik
İlaçlar sulu ortamda iyonize ve iyonize-olmamış 2 fraksiyon
halinde bulunur;
Lipofilik fraksiyon; iyonize-olmamış hali
İyonize olan ilaç molekülleri lipidlerde pek çözünmez;
absorbsiyonları zor veya yok

11.

İlaçların biyolojik membranlardan geçiş hızı, sulu
bir ortamda iyonize olma oranları ile ters orantılı!!!
İlacın büyük bir kısmı iyonize olmuşsa, geçiş için
uygun ilaç molekülü az demektir!

12.

1.İlaçla ilgili faktörler
b. İlacın farmasötik şeklinin ve çözücüsünün fiziksel özellikleri
• Solüsyonlar içinden ilacın absorbsiyonu, süspansiyon veya
emülsiyonlara göre daha hızlı
• Bazen absorbsiyonu yavaşlatıp etki süresini uzatmak için suda
çözünen ilaçlar suda çözünmeyen esterleri haline getirilebilir,
suda süspansiyon şeklinde veya bitkisel sıvı yağlar içinde
çözünmüş olarak hazırlanıp doku (kas) içine uygulanabilir.
• Prokainli penisilin, benzatin penisilin

13.

1.İlaçla ilgili faktörler
b. İlacın farmasötik şeklinin ve çözücüsünün fiziksel özellikleri
• Tablet, draje vb katı farmasötik şekillerde uygulanan ilaçların
disintegrasyon ve dissolüsyon olayı
• çözelti > emülsiyon > süspansiyon > kapsül > tablet > kaplanmış tablet

14.

1.İlaçla ilgili faktörler
c. İlaç konsantrasyonu
İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa
absorbisyonu genellikle hızlı olur.

15.

1.İlaçla ilgili faktörler
d. İlacın farmakolojik özelliği
Vazokonstriktör ilaçlar
Doku içine uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak
kendi absorbsiyonlarını ve başka ilaçların solüsyonlarına
katılarak uygulanmışlarsa onların absorbsiyonunu yavaşlatır.
Vazodilatör ilaçlar
Hızlı absorbe olup, birlikte uygulandıklarında diğer ilaçların da
absorbsiyonunu hızlandırırlar.

16.

2.Veriliş yeri ile ilgili biyolojik faktörler
a. İlacın uygulandığı doku içinden veya vücut boşluğunun
çeperinden (mide-barsak mukozası) geçen kan akımının hızı
Kan akımının azalmasına neden olan durumlarda (şok,
hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği gibi) absorbsiyon hızı
azalır.

17.

2.Veriliş yeri ile ilgili biyolojik faktörler
b. Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği
• İlaç ne kadar geniş bir yüzeye uygulanmışsa ve bu yüzeyin
geçirgenliği ne kadar fazla ise absorbsiyon o kadar hızlı olur.
• Cilt, mukozalara göre daha az geçirgen
• İnce barsak mukozası, ağız mukozası, mide, rektum mukozasına
göre daha geniş, absorbsiyon daha hızlı ve daha çok
• İnhalasyon ile akciğer alveollerine ulaşan ilaçlar, ilacı absorbe eden
toplam alveol yüzeyinin çok geniş olması nedeniyle hızlı absorbe
edilir.

18.

MEMBRANLARDAN GEÇİŞ İLE İLGİLİ OLAYLAR
• İlaçların hücre katmanlarından geçmesi, ilaç moleküllerinin o
katmanları oluşturan hücrelerin içinden (transselüler) geçmesi ile
olur, hücreler arasından (paraselüler veya interselüler) geçme daha
az
• Hücre içine ve oradan dışarıya geçerken sitoplazma membranının
aşılması gerekir.

19.

Pasif Difüzyon
• İlaç moleküllerinin transselüler ve
paraselüler şekilde hücre katmanlarını
fizik kurallarına göre geçmesi
• Geçişin yön ve hızı; hücre tabakasının
ayırdığı iki ortamdaki ilaç konsantrasyonu
farkına bağlı
Lippincott Illustrated Reviews, Pharmacology, 6th edition

20.

21.

Taşıyıcı aracılı transport olayları
Aktif transport
Kolaylaştırılmış difüzyon
• Taşınacak maddeye özgü bir taşıyıcı molekül aracılığı ile
• Molekül dışardan hücre içine aktarılıyorsa; içe-alım (uptake,
influx)
• Molekül hücre içinden dışarı aktarılıyorsa; dışa-atım (efflux)

22.

Taşıyıcı aracılı transport olayları
Aktif transport
İlaç veya madde molekülü, düşük
konsantrasyonda olduğu
ortamdan yüksek
konsantrasyonda olduğu ortama
doğru taşınır.
İlaç molekülü membranın bir
tarafında taşıyıcı moleküle
bağlanır, diğer tarafa geçince
ayrılır.
Lippincott Illustrated Reviews, Pharmacology, 6th edition

23.

Aktif transport
*Taşıyıcı belirli yapıdaki maddeleri
selektif şekilde bağlar, benzer
maddeler arasında taşınma için
yarışma
*Enerji gerektiren bir olay, çoğu kez
ATP’den sağlanır
*Membrandaki taşıyıcı sayısı ve bir
taşıyıcıdaki bağlama yeri sayısı sınırlı;
belirli bir ilaç konsantrasyonundan
sonra taşıma doygunluğa erişir.
Lippincott Illustrated Reviews, Pharmacology, 6th edition

24.

25.

Taşıyıcı aracılı transport olayları
Kolaylaştırılmış Difüzyon
*Konsantrasyon veya
elektrokimyasal gradiente (yokuşa)
karşı değil, yüksek
konsantrasyondan düşük olana
geçiş vardır
*Enerji tüketimi GEREKTİRMEZ.
*Moleküller, bu yol ile pasif
difüzyona kıyasla çok daha hızlı bir
şekilde membranı geçer.
Lippincott Illustrated Reviews, Pharmacology, 6th edition

26.

27.

28.

Diğer olaylar
Pinositoz
Yüksek molekül ağırlıklı maddeler,
kolloidal tanecikler veya ilaç taşıyan
lipozomların hücre içine girmesinde etkili
Hücre membranının dış yüzeyinde oluşan
bir çukur içine girer ve çevresindeki
membran ile tamamen sarılır
Pinositik vezikül oluşur, oluşan kesecik
membrandan koparak içindeki madde ile
birlikte sitoplazmaya girer.

29.

Diğer olaylar
Molekül hücre dışına
çıkacağı zaman vezikül
membranın kenarına gelir,
membran yarılır ve içindeki
molekül dışarı atılır;
eksositoz

30.

Reseptör aracılı endositoz
• Büyük moleküllerin, üzerinde
onları tanıyan reseptör proteinleri
olan hücrelerin içine reseptörlere
bağlanarak girmesi
• İnsülin gibi bazı peptit hormonlar,
büyüme faktörleri veya büyük
moleküller (örn. LDL veya onunla
birleşmiş siklosporin molekülü,
antikorlar)

31.

İlaçların iyonizasyonu
• Ortamın asiditesinin arttığı yani pH’sinin azaldığı ölçüde, zayıf
asitlerin iyonize-olmayan kısımlarının oranı artar; absorbsiyonları
kolaylaşır.
• Ortamın pH’sinin düşmesi, zayıf baz niteliği gösteren ilaçların
iyonize olmamış kısımlarının oranını azaltır; absorbsiyon hızlarını
düşürür. pH yükselirse ise bu durum tersine değişir.
• “pH’ye göre partisyon (paylaşılma)”

32.

İyon tuzağı
• Pasif difüzyona elverişli bir membranla birbirinden ayrılmış
iki ortamda dağılan bir ilacın iyonize olduğu ortamda
toplanma/birikme eğiliminde olması!
• Asidik ilaçlar pH’si daha yüksek olan tarafta, bazik ilaçlar
ise pH’si daha düşük olan tarafta toplanma eğiliminde

33.

İyon tuzağı
• Sütün plazmaya göre daha asidik olması, bazik ilaçların
iyon tuzağı mekanizması ile geçişini hızlandırır!
• Zayıf asit yapısındaki salisilat ve fenobarbital gibi ilaçlarla
zehirlenmelerde i.v. sodyum bikarbonat verilerek iyon
tuzağı mekanizması ile bu ilaçların böbrekten atılımının
artırılması!

34.

İLAÇLARIN DAĞILIMI
• Absorbsiyon sonucu dolaşan kana giren ilaç molekülleri
dokularda kapilerlerden damar dışına çıkar ve hücreler arası
(interstisyel sıvıya) girerek dokulara dağılır.
• Bazı ilaçlar oradan hücrelerin içine de geçer.
• Dokular ve kan arasındaki ilaç konsantrasyon düzeyi bir
dengeye ulaşana kadar aralarında ilaç molekülü alışverişi
devam eder.

35.

• Dağılımda en önemli basamak, kapilerlerden dışarı geçme, genellikle
pasif difüzyon ile olur.
• İlaçların dokularda kapiler damar ağındaki kandan interstisyel sıvıya
gecişleri, organın veya yapının içinden geçen kan akımının hızına bağlı
• Kalp, akciğer, böbrek ve karaciğer gibi fazla kanlanan organlara geçiş
ve bunların oluşturduğu kompartman ile plazma arasında ilaç
dağılımının dengelenmesi hızlı
• Yağ dokusu, cilt, kemikler ve istirahat halindeki iskelet kasları gibi
yapıların kanlanması (kan dolaşımı) düşük hızda olduğundan bu
yerlere geçiş ve dengelenme, yavaş ve geç

36.

İlacın dağıldığı fizyolojik
sıvı kompartmanları
Plazma
Kan hacminin neredeyse yarısını
ve vücut ağırlığının %4’ünü
oluşturur
İnterstisyel sıvı kompartmanı
Hücrelerarası (interstisyel) aralığı
dolduran sıvı ile BOS ve diğer
vücut boşluklarındaki sıvılar
İntraselüler (hücre içi) sıvı
kompartmanı
Vücut ağırlığının %41’ini oluşturur

37.

Kan içindeki dağılım
• Kandaki ilaç molekülleri genellikle, (her ilaç için değişen
bir oranda) plazma proteinlerine bağlanırlar.
• Albümin; özellikle asidik ilaçlar plazma albüminine
yüksek bir oranda bağlanırlar.
• Plazmada ilaç moleküllerini bağlayan ikinci
makromolekül; α1-asit glikoprotein; bazik nitelikteki
ilaçları (dipiridamol, kinidin, imipramin, klorpromazin ve
propranolol gibi) bağlayan protein

38.

39.

İlaçların bağlanma oranı;
• protein konsantrasyonu
• ilaç konsantrasyonu
• protein molekülleri üzerinde ilaç bağlayan
yerlerin sayısı
• bu yerlerin ilaca karşı afinitesine bağlı

40.

• İlaçların sadece plazmadaki bağlanmamış, serbest
molekülleri ekstraselüler sıvıya (ve etki yerine)
geçebilir.
• İlaç etkinliğinin ölçüsü, plazmadaki total ilaç
konsantrasyonu değil, serbest ilaç fraksiyonunun
konsantrasyonudur!!!

41.

• Plazma albüminine yüksek oranda bağlanan ilaçlar;
genellikle fazla lipofilik organik asid veya baz özelliğinde;
dikumarol, varfarin, uzun etkili sülfonamidler, tolbutamid,
furosemid, fenitoin, dijitoksin, diazepam gibi
• Bağlı kısmı dolaşan kandan pasif difüzyonla çıkamadığı
için genellikle ilaç deposu görevinde;
• Serbest ilaç molekülleri plazmadan uzaklaştıkça denge
gereği, bağlı ilaç plazma suyuna salınır.

42.

Plazma proteinlerine bağlanmanın ilaç
eliminasyonuna etkisi
• Plazma proteinlerine bağlı ilaç fraksiyonu
böbreklerde glomerüler filtrasyona uğrayıp idrar
içine atılamaz
• Glomerüllerden sadece serbest ilaç fraksiyonu
süzülür.

43.

Plazma proteinlerine bağlanmanın hastalık hallerinde
değişmesi
• Kronik karaciğer hastalıkları (siroz gibi), kronik
böbrek yetmezliği ve ağır beslenme bozuklukları
hipoalbüminemiye neden olur
• Plazmada serbest ilaç fraksiyonu artar

44.

Dağılım hızı
İlacın belirli bir organa veya sanal bir farmakokinetik
“kompartmana” dağılmasının hızı

45.

Dağılım hızını etkileyen faktörler
1. Difüzyon hızı
İlaç pasif difüzyona elverişli ise yani ne kadar fazla
lipofilik, ne kadar az iyonize olmuş ve molekülü ne
kadar ufak ise kandan dokuya difüzyon hızı o
kadar yüksek

46.

Dağılım hızını etkileyen faktörler
2. Doku perfüzyon hızı/dokudan geçen kan akımının hızı
Kan akımı hızının yüksek olduğu yerde dağılım hızlı olur
3. İlacın doku komponentlerine karşı afinitesi
Dokunun intrinsik (içsel) bir özelliği, içinden geçen
kandan ilacı çekme kapasitesini ve hızını belirler

47.

Dağılım hızını etkileyen faktörler
4. Plazma proteinlerine bağlanma
Bağlanan ilaç molekülleri pasif difüzyona uğramaz,
bağlanma kandan dokuya geçişi ve vücutta dağılımı
azaltır.
Proteine bağlı ilaç farmakolojik olarak inaktif durumda,
proteinle beraber kapiller damardan dışarı çıkamaz,
biyolojik membranları geçemez, doku arasına sızamaz ve
etkili olacağı doku veya hücrelere ulaşamaz.

48.

49.

İlaçların santral sinir sistemine geçişi
• Beyin kapilerlerinin permeabilitesi (geçirgenliği) diğer
dokulardaki kapilerlerinkinden farklı
• Beyin kapiler damarları çeperinde kan-beyin bariyeri
bulunduğu kabul edilir.

50.

Kan beyin bariyeri
• SSS’nin periferdeki
değişiklerden
etkilenmesini önlemek
• Periferde etkili endojen
maddeler veya vücuda
dışardan giren zararlı
maddelerden beyni
korumak

51.

SSS kapilerlerlerinin beyin ve
omurilik dokusuna kandan girişi
engelleyen yapısal özellikleri!
• Beyindeki kılcal damarların iç
yüzeyindeki endotel hücreleri
arasında aralık bulunmaz.
• Beyin kapilerlerinde endotelin
altındaki bazal membran
deliksiz

52.

SSS kapilerlerlerinin beyin ve
omurilik dokusuna kandan girişi
engelleyen yapısal özellikleri!
• Beyin kapilerleri, tek sıra
astrosit hücrelerinden oluşan
bir glia katmanı ile
sarılmışlardır ve bu hücreler
birbirlerine sıkı bir şekilde
kenetlenmişlerdir.
• Damar içinden beyin için
gerekli olan glukoz, vitamin,
oksijen gibi moleküller dışında
başka moleküllerin geçişine
engel olurlar.

53.

Beyin kapiler
endotel hücrelerinin
lümene bakan
membranında,
endotel hücresine
geçen ilaçları
kapiler içine yani
endotel hücresi
dışına geri
pompalayan, dışaatım yapan bir
transportör protein
sisteminin
bulunması

54.

Kan Beyin Bariyeri
Yağda çözünürlüğü yüksek olan çok küçük moleküller
aşabilir!
Santral sinir sistemine etki eden psikiyatrik hastalarda
kullanılan ilaçlar ve genel anestezikler gibi

55.

• Beyin dokusunun enfeksiyonu (ensefalit ve
menenjit), beyne radyoterapi uygulanması, beyin
arteri içine hipertonik solüsyon (glukoz, manitol ve
üre solüsyonlan gibi) enjeksiyonu, yüksek
konsantrasyonda alkol, sitotoksik kanser ilaçları
kan-beyin bariyerini gevşetir

56.

Beynin bazı bölgelerinde kan-beyin bariyeri bulunmaz
“chemoreceptor trigger zone”
Eğer ağızdan zararlı bir madde alınmışsa, kana
geçmeden kusma ile mideden atılması

57.

Sekestrasyon
• İlaçların dokularda bazı hücre içi veya hücre dışı
yapılara sıkı bir şekilde bağlanıp oralarda depo
edilmeleri
• Bazı ilaçlar belirli organ veya dokularda
diğerlerinden daha fazla toplanır

58.

Sekestrasyon
• Kısa ve çok kısa etkili barbitüratlar (örneğin tiopental)
yağda fazla çözünür, vücutta SSS ve yağ dokusu gibi
lipidden zengin yapılarda toplanır
• Tetrasiklinler kemikteki kalsiyum tuzu kristallerinin
yüzeyinde ve içindeki kalsiyumla şelasyon yapmak üzere
kemiklerde ve dişlerde birikebilir

59.

Redistribüsyon
• Lipidde çözünürlüğü fazla olan ilaçlar (örn. genel anestezik etkili
uçucu sıvılar ve gazlar), inhalasyon şeklinde verildikleri zaman
veya tiopental i.v. olarak hızlı bir şekilde verildiklerinde başlangıçta,
beyinde ve fazla kanlanan diğer organlarda (kalp ve böbrekler gibi)
yüksek konsantrasyonda toplanır; yağ dokusu gibi lipidde çözünür
maddeleri tutabilen, fakat az kanlanan doku içine dağılımları az
• Birkaç saat içinde, dolaşan kan içindeki ilaç bu dokuya da yeterli
derecede sunulur, daha geniş bir hacim oluşturan yağ dokusunda
ilaç daha fazla toplanır

60.

Redistribüsyon
• İlaç için başlangıçtakinden farklı yeni bir dağılım
• Örn. Tiopental i.v. verildiğinde, ilk dakikalarda görece
büyükçe bir kısmı lipidden zengin olan beyinde toplanır, 3
saat sonra vücuttaki ilacın %70 kadarı yağ dokusuna
transfer edilir, ayrıca çizgili kaslar içine de transfer edilir

61.

İlaçların plasentadan fetuse geçişi
• Pasif difüzyon ile geçiş
• Fetüsün kan beyin bariyerinin
geçirgenliği fazla, SSS’i yetişkinlere
göre savunmasız
• Fötal alkol sendromu; alkolün bebekte
gelişme geriliği, zeka geriliğine neden
olması

62.

İlaçların plasentadan fetuse geçişi
Lipidde-çözünür, iyonize
olmamış ilaç molekülleri
kolayca fetus dolaşımına
geçebilir; genel anestezikler ve
opioid analjezikler gibi SSS’ini
deprese eden fazla lipofilik
ilaçlar plasentayı kolayca
geçer

63.

Sanal dağılım hacmi
İlaç verildikten sonra belirli bir anda vücutta bulunan toplam ilaç miktarının
o anda plazmada ölçülen ilaç konsantrasyonuna (C) oranı
Vd = Vücuttaki ilaç miktarı /C
• Sanal bir hacim, vücuttaki fizyolojik sıvı kompartmanlarını temsil etmez

64.

• Dağılım hacminin büyük olması genellikle, vücuttaki
dokuların ilaca yaygın bir şekilde maruz kaldıklarını
gösterir
• Sanal dağılım hacminin büyüklüğü ilacın vücutta uzun
süre kaldığını ve genellikle etki süresinin uzunluğunu
gösterir

65.

66.

İLAÇLARIN
BİYOTRANSFORMASYONU
İlaçların veya ksenobiyotiklerin enzimlerin
etkisi ile vücutta kimyasal değişikliklere
uğraması olayı; biyotransformasyon
(ilacın metabolize edilmesi)
Biyotransformasyon sonucu ilaçlar
genellikle daha az etkili veya etkisiz
bileşikler haline getirilirler
(biyoinaktivasyon)

67.

İLAÇLARIN
BİYOTRANSFORMASYONU
Bazen ilaçlar biyotransformasyon sonucu daha etkili
ve/veya daha toksik bileşiklere dönüşür
(biyoaktivasyon)

68.

Biyotransformasyon
Farmakolojik bakımdan etkili bir ilaç farmakolojik etkinliği
ana maddeden daha kuvvetli bir metabolite dönüşebilir.
Kodein
Morfin
Farmakolojik bakımdan etkili bir ilaç eşit farmakolojik
etkinliğe sahip metabolitlere dönüşebilir.
Fenilbutazon
Oksifenbutazon
Diazepam
Nordiazepam

69.

Biyotransformasyon
Farmakolojik bakımdan etkili bir ilaç farmakolojik
etkinliği daha zayıf bir metabolite dönüşebilir.
Asetilsalisilik asit
Propranolol
Diazepam
Salisilik asit
4-OH-propranolol
Oksazepam ve
temazepam

70.

Biyotransformasyon
Farmakolojik bakımdan etkili bir ilaç
Tamamen etkisiz metabolitlere dönüşebilir.
•Konjugasyon ve hidroliz reaksiyonları ile oluşan
metabolitlerin çoğu
Fenitoin
p-OH-difenilhidantoin

71.

Biyotransformasyon
Toksik etkisi olmayan bir ilaç/madde toksik
metabolit(ler)e dönüşebilir.
İzoniazid
Asetilhidrazin (Hepatotoksik)
Parasetamol
N-asetil-p-benzokinonimin
(Hepatotoksik)
Metanol
Formaldehit ve formik asit
(körlük ve asidoz)

72.

• Ön-ilaç: Etkisiz bir bileşik vücutta biyotransformasyon
sonucu etkili hale getirilir. Bu tür bileşiklere ön-ilaç
veya inaktif prekürsör ilaç adı verilir.

73.

Biyotransformasyon
Etkisiz bir madde (ön-ilaç) farmakolojik bakımdan etkili
metabolitlere dönüşebilir.
Sülfakrisoidin
L-DOPA
Salisilsalisilik asid
Sülfanilamid
Dopamin
Salisilik asid

74.

• Biyotransformasyon sonucu
ilacın dönüştüğü bileşiklere o
ilacın metaboliti adı verilir.
• Vücutta genellikle ilacın tümü
biyotransformasyona
uğramaz, alınanın az veya
çok bir kısmı değişmeden
itrah edilir.

75.

• Biyotransformasyon sonucu ilaçlar daha "polar" hale gelirler,
lipid/su partisyon katsayıları azalır ve suda çözünürlükleri
artar. Böylece ilaçlar vücuttan daha kolay atılabilir hale
sokulmuş olurlar.

76.

• Biyotransformasyon yapan enzimlerin etkinliği ve ilaçların
inaktivasyon hızı ve oranı kişiler arasında farklı olabilir
• Belirli ilaçlar ve çevresel faktörler de (sigara içme, alkol,
bazı besin öğeleri ve kirli hava gibi) ilaç metabolize eden
enzimleri indükleyerek veya inhibe ederek enzim etkinliğinin
bireyler arasında farklılık göstermesinden sorumlu olabilir.

77.

İlaçları metabolize eden enzimlerin bulunduğu organlar;
• İçerdiği enzimlerin çeşitlerinin çokluğu ve etkinliğinin
fazlalığı nedeniyle karaciğer
• Akciğerler, böbrekler, mide-barsak mukozası, kan, diğer
yapılar ve barsak florasındaki bakteriler de içerdikleri çeşitli
enzimlerle biyotransformasyona katkıda bulunur.

78.

İlaçların ve diğer ksenobiyotiklerin vücutta maruz kaldıklan
enzimatik olaylar, kimyasal değişmenin türüne göre 4 e
ayrılır;
1. Oksidasyon
2. İndirgenme
3. Kopma
4. Konjügasyon
İlk üçü birinci faz reaksiyonları

79.

Oksidasyon
Hidroksilasyon
Dealkilasyon
Deaminasyon
Hidroliz
Karaciğer
İlaç daha polar
metabolite
dönüştürülür
(−OH, −NH2, −SH)
Glukuronik asit,sülfürik asit, asetik
asit veya amino asit fonksiyonel
grupları ile daha polar konjugatlara
dönüştürülür

80.

• Konjügasyon, ikinci faz reaksiyonu
• İkinci faz reaksiyonu, genellikle birinci faz reaksiyonu
sonucu molekülün değişen kısmı üzerinde sekonder bir
reaksiyon şeklinde, bazen de doğrudan (primer) olur.
• İkinci faz reaksiyonu, birincisi sonucu oluşan polar
metaboliti daha da polar yapar.

81.

82.

1. Oksidasyon
• Oksidasyon olaylarının büyük bir kısmı, karaciğer
parenkim hücresinin (hepatositlerin) mikrozomal
sitokrom P450 enzimleri tarafından yapılır.
• Sitokrom P450 enzimlerinin ilaçların
metabolizmasına katkıları bakımından en
önemlileri;
• CYP3A4 ilaçların yaklaşık %45-55’inin, CYP2D6
%15-20’sinin ve CYP2C grubu (CYP2C8, 9, 18
ve 19) %25-30'unun, CYP1A2 ve CYP2E1
toplam %5'e yakın bir bölümünün oksidasyonuna
katkıda bulunur.

83.

Sitokrom P-450 Enzimleri
Hem
(hemoprotein)
içeren
mikrozomal
monooksijenazlar olan sitokrom P450 enzimlerinin
yaklaşık 20 kadar izoenzimi vardır.
İlaçların biyotransformasyonu bakımından CYP 1.,
2., 3. ve 4. sınıfları önem taşımaktadır.
Yoğun olarak karaciğerde bulunurlar. Ayrıca, akciğer,
ince barsak, böbrek, plasenta, deri de bulunur.
CYP3A4;
CYP,
sitokrom P-450’yi ifade eder.
CYP3, -3- familya numarası
Bunu izleyen harf (A) alt familyayı belirler.
Daha sonraki sayı ise (4) bu familya içindeki
enzimlerin numarasını belirler.

84.

Sitokrom P450 enzimlerinin yaptığı oksitlenme olayları:
• Aromatik halkanın hidroksillenmesi, alifatik yan zincir
oksidlenmesi, N-dealkilasyon, S-dealkilasyon, desülfiirasyon
(kükürtsüzlenme), a-metilli aminlerin oksidatif deaminasyonu,
S-oksidasyon (sülfoksid oluşumu), N-oksidasyon ve N-hidroksilasyon

85.

Mikrozomal-olmayan enzimlerin yaptığı oksidasyon olayları:
• Alkol ve aldehid dehidrojenazlar
• Etil alkolün oksidasyonu karaciğerde büyük ölçüde bir mikrozomal
oksidaz (CYP2E1) tarafından ve daha düşük ölçüde mikrozomalolmayan dehidrojenaz enzimleri tarafından gerçekleştirilir.

86.

İlaç metabolizmasında önemli olan ve mikrozomal-olmayan
diğer enzimler;
• Monoamin oksidaz (MAO), diamin oksidaz veya histaminaz
(DAO), ksantin oksidaz, tirozin hidroksilaz, diğer bazı
hidroksilaz enzimleri ve çeşitli hem peroksidazlardır.

87.

2. İndirgenme
Oksidlenmeye oranla ilaç metabolizmasında daha az
meydana gelen bir olaydır.
3. Kopma
İlaç molekülünden bir grubun koparılması ya da ilaç
molekülünün (esterler ve eterler gibi) kendini oluşturan daha
ufak iki moleküle ayrılması ile olur

88.

FAZ–II Reaksiyonları
Faz-I reaksiyonlarıyla meydana gelmiş olan bir
metaboliti veya molekülünde polar gruplar
taşıyan, fakat sudaki çözünürlüğü atılım için
henüz yeterli olmayan bir ilacı daha polar hale
getirilir.
Moleküle fonksiyonel bir grup katılır.

89.

Konjügasyon
• İlaç veya onun bir metabolitinin molekülüne bir radikalin ya
da başka endojen bir madde molekülünün kovalent bağlarla
bağlanması ile oluşur.
• 8 şekilde olur; bunlardan ilki hariç diğerleri mikrozomalolmayan enzimler tarafından yapılır.

90.

4. Konjügasyon
• Glüküronik asidle konjugasyon
Reaksiyon, UDP(üridin difosfat)-glukuronil transferaz enzimi tarafından katalize
edilir. Bu enzim karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumunda bulunur; bu
nedenle mikrozomal bir enzimdir.
• N-metillenme
• O-metillenme
• N-asetilIenme
• Sülfat ile konjugasyon (sülfatlanma/sülfasyon)
• Glutatyon ile konjugasyon
• Amino asidler ile konjugasyon
• Diğer konjuugasyon olayları

91.

MİKROZOMAL ENZİM İNDÜKSİYONU
• Mikrozomal bir enzimin substratı olan bir madde tarafından,
bu enzimin sentezinin artırılması ya da enzimin yıkımının
yavaşlatılması sonucu, enzimin dokudaki miktarının ve
etkinliğinin artırılması olayıdır.
• Bazı ilaçlar ve maddeler, biyotransformasyonda görevli bazı
enzimlerin veya enzim sistemlerinin sentezini artırarak bu
enzimlerin substratları olan ilaçların metabolizmasının
hızlanmasına yol açarlar.

92.

MİKROZOMAL ENZİM İNDÜKSİYONU
• Enzim indüklenmesinin pratik önemi, artmış olan
enzim etkinliği sonucu, bu enzimler tarafından
inaktive edilen ilaçların vücutta yıkımının artması ve
etkinliğinin azaltılmasıdır.
• istenmeyen ilaç etkileşmeleri

93.

Enzim indüksiyonu
İlaçlar
Bitkiler
Besinler
CYP
indüksiyonu
Plazmadaki
substrat ilaç
konsantrasyonu
azalır
Terapötik etki
Metabolit daha
az etkin veya
inaktif ise ETKİ
Enzim indüksiyonu sonucu indüklenen
enzim ile metabolize olan ilaçların
plazmadaki düzeyleri azalır.
Oluşan metabolitler ana maddeden daha
etkisiz ise farmakolojik etki zayıflar, daha
etkili ise farmakolojik etki şiddetlenir.
Metabolit daha
aktif ise ETKİ

94.

MİKROZOMAL ENZİM İNDÜKSİYONU
• Karbonhidrattan fakir, proteinden zengin diyetin antipirin ve teofilin
gibi test ilaçlarının mikrozomal oksidasyonla inaktivasyonunu
yaklaşık %50’ ye varan bir oranda hızlandırması
• Sigara dumanı, egzoz gazları ile kirlenmiş hava içinde alınan
polisiklik aromatik hidrokarbonların teofilinin oksidatif
biyotransformasyonunu yapan CYPlA2’yi indüklemesi; teofilin’in
sigara tiryakilerinde, içmeyenlere göre daha yüksek dozda
kullanılması gerekir

95.

MİKROZOMAL ENZİM İNDÜKSİYONU
• Kömür alevinde ızgara yapılan etlere, yanan kömürden
geçen benzo(a)piren maddesi nedeniyle, bu ızgara etleri
yiyenlerde, antipirin, teofilin ve diğer bazı ilaçların oksidatif
biyotransformasyonunun belirgin derecede hızlanması

96.

MİKROZOMAL ENZİM İNDÜKSİYONU
• Kendilerini inaktive eden enzimleri indükleyen
(otoindükleme yapan) ilaçlar, kendi inaktivasyonlarını
hızlandırırlar. Örnek: Fenobarbital, karbamazepin
• Bu tür ilaçlar bir süre devamlı uygulanırlarsa farmakolojik
etkilerine karşı vücutta tolerans oluşur.
• Örn. Etil alkolün büyük kısmı karaciğerde CYP2E1
tarafından asetaldehide oksidlenir; etil alkol uzun süre
alındığında bu enzimi indükler.

97.

Enzim İnhibisyonu
İlaçlar
Bitkiler
Besinler
CYP
inhibisyonu
Plazmadaki
substrat ilaç
konsantrasyonu
ARTAR
• Bazı ilaçlar biyotransformasyonda görevli bazı
enzimlerin veya enzimatik sistemlerin sentezini
azaltarak veya yıkılmalarını artırarak, bu enzimlerin
substratı olan ilaçların metabolizmasının
yavaşlamasına neden olabilirler.
• Enzim inhibisyonu sonucunda ilaçların etki şiddeti
artabilir ve/veya etki süreleri uzayabilir.
• Bu durum ilaca bağlı yan ve toksik etkilerinin ortaya
çıkmasına yol açar.
Terapötik etki
Metabolit daha
az etkin veya
inaktif ise ETKİ
Metabolit daha
aktif ise ETKİ

98.

MİKROZOMAL ENZİMLERİN İLAÇLAR
TARAFINDAN İNHİBİSYONU
• Mikrozomal enzimler, çeşitli ilaçlar ve diğer ksenobiyotikler
tarafından inhibe edilebilirler.
MAO inhibitörleri
• MAO enziminden başka, mikrozomal enzimler dahil, diğer bazı
enzimleri de güçlü bir şekilde ve genellikle irreversibl olarak
inhibe ederler.
• Birçok ilacın inaktivasyonunu önler, çok sayıda ilaçla etkileşirler,
farmakolojik etkilerini güçlendirir ve plazmadaki ilaç düzeyini
toksik düzeye çıkarabilirler.

99.

Enzim İnhibitörü
Biyotransformasyonu
Yavaşlayan İlaç
Kumarin türevleri
Tolbutamid, fenitoin
(CYP2C9)
İzoniazid (CYP2C9, CYP3A4)
Fenitoin
Eritromisin
(CYP3A4)
Terfenadin, teofilin
Flukonazol
Ketokonazol
İtrakonazol
(CYP3A4)
(CYP3A4)
Siklosporin
(CYP3A4)

100.

Enzim İnhibitörü
Kloramfenikol
(CYP2C9)
Simetidin (CYP1A2)
Biyotransformasyonu
yavaşlayan ilaç
Kumarin türevleri,
tolbutamid, fenitoin
Kumarin türevleri,
fenitoin, diazepam,
teofilin, klomipramin

101.

İLAÇLARIN ELİMİNASYONU
• İlaçlar veya bunların metabolitlerinin vücuttan atılması,
başlıca böbrekler aracılığı ile idrar içine olur.
• Bir kısım ilaçlar ve metabolitleri, karaciğer hücreleri
tarafından safra yoluyla itrah edilirler.
• Böbreklerden ilaçların metabolitleri ve değişmemiş
şekilleri itrah edilir.

102.

I. BÖBREKLERDEN İTRAH
• Böbreklerden ilaçların ve metabolitlerinin
itrahı 2 şekildedir;
• Glomerüler filtrasyon
• Tubulus epitel hücreleri tarafından
salgılanma (tübüler salgılanma)

103.

• Bir itrah mekanizması olmayan ama ilaçların itrahını
etkileyen böbrekle ilgili diğer bir olay, tubulus hücreleri
tarafından geri emilme yani reabsorbsiyondur (tübüler
reabsorbsiyon)

104.

Glomerüler filtrasyon
• Böbreğe özgü bir kapiler damar yumağı olan
glomerüllerin endotel tabakasının bol
miktarda hücrelerarası porus içermesi, bazal
membranının çok ve oldukça büyük delikli
olması, böbrek korteksinde 1 milyon kadar
glomerül bulunması ve glomerüllerden geçen
kan akım hızının yüksek olması nedeniyle,
çok hızlı bir şekilde meydana gelen bir pasif
difüzyon olayıdır.

105.

Glomerüler filtrasyon
• Dakikada filtrasyona uğrayan sıvı hacmi 120-130 ml
kadardır.
• Albümin ve diğer büyük moleküllü proteinler ile onlara
bağlı ilaçlar süzülmez, dolaşımda kalır.
• Plazmadaki bağlı ilaç fraksiyonu hariç, serbest ilaç
fraksiyonu glomerüler filtrasyona uğrar.
• İlaçların glomerüler filtrasyon hızı, glomerüler kan akım
hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma oranları ile
ters orantılıdır.

106.

Glomerüler Filtrasyon
Glomerüler kapillerlerindeki kan akımının hızlanması veya kan
basıncının artması filtre edilen ilaç miktarını artırır.
Yağdaki ve sudaki çözünürlüğün buna etkisi yoktur.

107.

Tübüler salgılanma
• Bir aktif transport olayıdır ve esas olarak
proksimal tubuluslarda olur.
• Atılım mekanizmasındaki geçiş
konsantrasyon gradyanının tersi yönünde
olur.
• Tubulus hücrelerinde anyonik (asidik)
ilaçlara özgü (ilaçların ve metabolitlerinin
glüküronat ve sülfat konjügatları dahil) ve
katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı
(transportör) molekülü türü vardır.

108.

Tübüler salgılanma
• İlaçların taşıyıcı protein molekülüne bağlanmaları, nonselektif bir şekilde olur.
• Çeşitli ilaçların katyon şekilleri kendi aralarında ve diğer
ilaçların anyon şekilleri kendi aralarında katyonik veya
anyonik taşıyıcı moleküle karşı yarışırlar.
• Bir katyonik ilaç diğer katyonik ilacın, ve bir anyonik ilaç
diğer anyonik ilacın tubuluslardan salgılanmasını inhibe
edebilir.

109.

Tübüler salgılanma
• Anyonik ilaçlardan probenesid, anyonik taşıyıcıya sıkı bir
şekilde bağlanır ve penisilinler, sefalosporinler, tiazidler ve diğer
bazı asidik ilaçlar gibi böbreklerden pek değişmeden atılan
ilaçların itrahını önemli ölçüde yavaşlatır; onların plazma
düzeylerini yükseltir.
• Probenesid anyonik taşıyıcıyı fazla bloke ettiğinden, taşıyıcının
lumenden doğal bir metabolit olan ürik asidi geri taşımasını da
(ürik asid reabsorpsiyonunu) inhibe eder. Bu nedenle
hiperürisemili hastalarda ürik asid itrahını artırmak için
probenesid kullanılır.

110.

Tübüler salgılanma
• Glomerüler filtrasyona oranla çok daha hızlı
olur.
• Sadece plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu
değil, proteine bağlı ilaç fraksiyonu da
tübüler salgılanmaya katılır.

111.

Tübüler reabsorbsiyon
• İlaç itrahını negatif yönde etkileyen ve
ilaçların itrahını azaltmaya çalışan
reabsorbsiyon (geri emilim) olayı
• İlaçların böbrek tubuluslarından
reabsorbsiyonu genellikle pasif difüzyon
ile olur.

112.

Tübüler reabsorbsiyon
• Tübüllere ulaşan suyun %99’u geri emilir.
• Bu durum ilaçların filtrattaki (idrardaki) derişimlerinin
artmasına, böylece derişim gradiyenti yönünde pasif
difüzyonla reabsorbe edilmesine yol açar.
• En fazla reabsorbsiyon, filtrat proksimal tubulustan
geçerken olur; distal tubulusa gelen filtrat içinde kalan
ilaç molekülleri az da olsa buradan da reabsorbsiyona
uğrarlar.

113.

Tübüler Reabsorbsiyon
İlacın çözünürlüğüne
İdrarın pH’sına
İlacın pKa değerine
bağlıdır
Zayıf bazların itrahı, idrar pH’sının asidik hale getirilmesi ile,
Zayıf asidlerin itrahı, idrar pH’sının bazik hale getirilmesi ile
artırılabilir.

114.

• Zayıf asit özelliğindeki ilaçlar (örn. salisilatlar) asit ortamda
iyonize olmamış durumdadırlar. İdrarın asitleştirilmesi, bu
maddelerin tubuluslardan pasif difüzyonla reabsorbsiyonunu
artırır ve itrahını azaltır.
• Tam tersi durumda (örneğin ağızdan sodyum bikarbonat
verilerek), asidik maddelerin reabsorbsiyonu azalır ve itrahı
artar.
• Salisilat zehirlenmesinde ilacın itrahını artırmak için sodyum
bikarbonat verilerek idrar bazikleştirilebilir. Bazik ilaçların
reabsorbsiyonu ise idrar bazikleştirilince artar.

115.

• Vücuttaki biyotransformasyon olayları sonucunda
ilaç moleküllerinde genellikle çeşitli polar yani
elektriksel yük taşıyan gruplar oluşturulduğundan
ilaç metabolitlerinin reabsorbsiyona uğrama
olasılıkları ana ilaca oranla daha azdır.

116.

Böbrek itrah fonksiyonunun yaşa göre değişmesi
• Yeni doğanda vücut ağırlığına göre normalize edilmiş itrah
fonksiyonu erişkinlerdekine göre düşüktür.
• Erişkin yaşa gelene kadar artar; sonra her yıl yaklaşık %1
oranında azalır.
• Yaşlılarda (65 yaş ve üstü) böbrek itrah fonksiyonundaki
azalma belirgin
Bu nedenle terapötik güven aralığı (terapötik indeksi)
dar olan ilaçları verirken dikkatli olunmalı!

117.

KLİRENS
• Birim zaman zarfında (dakikada) belirli bir ilaçtan veya
maddeden temizlenen sanal plazma hacmidir. Birimi
ml/dakika
• Sanal bir hacimle ilgilidir; birim zaman zarfında plazmanın
bir kısmının tamamen temizlenmiş hale gelmesi??
• Klirens, ilacın eliminasyon hızının bir göstergesidir

118.

• İlaçlar esas olarak böbrekten itrah ve karaciğerde
metabolizma ve safraya itrahla elimine edilir
• İlacın karaciğerde metabolize edilmesi ile inaktive edilerek
ve safraya itrah edilerek kandan elimine edilmesi ile ilgili
klirens; hepatik klirens
• Renal klirens, metabolize edilmemiş ilacın böbreklerden
itrahı ile bir dakikada o ilaçtan temizlenen sanal plazma
hacmidir.
• Bir ilacın total klirensi, hepatik ve renal klirensinin toplamı

119.

İlaçların renal klirensini etkileyen iki faktör,
1. Plazma proteinine bağlanma oranları
2. Tubuluslardan reabsorbsiyon oranları
• Endojen bir madde olan kreatinin insanda plazma
proteinlerine bağlanmaz, tubuluslardan salgılanmaz, sadece
glomerüllerden süzülerek atılır ve tubuluslarda
reabsorbsiyona uğramaz.
• Kreatinin klirensi ve onu yansıtan serum kreatinin
konsantrasyonu glomerüler filtrasyon hızının saptanması
için kullanılabilir

120.

Kreatinin Klirensi
Kreatinin klirensi GFR’nin
göstergesidir.
Bu değere bakılarak böbrek
fonksiyonu değerlendirilebilir.
Yaşlılarda ve böbrek yetmezliği
bulunan hastalarda büyük ölçüde
değişmeden böbreklerden atılan
ilaçların dozu azaltılmalı veya
dozaj aralığı uzatılmalıdır.

121.

II. KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH
• İlaçlar ve metabolizma ürünleri (özellikle konjügasyon ürünleri)
karaciğer hücreleri tarafından kısmen safra içine salgılanırlar ve
böylece ince barsak içine atılırlar; oradan feçes içinde dışarı çıkarlar.
• Molekül ağırlığı 300-400 Da’nın altında olan iyonize maddeler
böbreklerden kolayca atılırken daha büyük (>500 Da) moleküller
safrayla atılır.
• Enterohepatik döngü (siklus)

122.

• Safra içinde barsağa gelen ilacın bir kısmı
buradan tekrar absorbe edilebilir; bazen inaktif ilaç
konjügatı barsakta sindirim enzimleri ve özellikle
mikrofloranın salgıladığı enzimler tarafından
hidroliz edilerek serbest kalan ilaç molekülleri
tekrar absorbe edilebilir
• İlaçlar/metabolitler pasif difüzyon veya aktif
transport ile safra kapillerine geçerler.

123.

III. AKCİĞERLERDEN İTRAH
• Alveol boşluğuna geçen gazlar hava içinde, ekspirasyon
sırasında dışarı atılır.
• Genel anestezi için kullanılan azot protoksid ve halotan,
izofluran vb. gibi uçucu maddeler kandan alveol
boşluğuna pasif difüzyonla geçer ve atılır.

124.

IV. DİĞER YERLERDEN İTRAH
• İlaçlar ve metabolitleri tükrük bezleri (iyodür, bromür
tükrük bezlerinden pasif difüzyonla), gözyaşı bezleri,
solunum yolu mukoza bezleri, mide-barsak mukoza
bezleri ve emziren kadınlarda meme süt bezleri gibi tüm
dış salgı bezlerinden onların salgısı içinde itrah
edilebilirler.

125.

YAPAY İTRAH YÖNTEMLERİ
Hemodiyaliz
• Akut veya kronik böbrek yetmezliğinde zehirli endojen
metabolizma artıklarını vücuttan uzaklaştırmak için kullanılabilir.
• Bazı maddeler (alkol, metanol, uzun süreli barbitüratlar, aspirin
gibi) ile olan akut zehirlenmelerin tedavisi için de kullanılabilir.