Частная фармакология. Нейротропные средства. Холиномиметические средства

1.

Частная фармакология
Нейротропные средства
Холиномиметические
средства
Кафедра общей и клинической
фармакологии ПИМУ
Доцент Барсук А.Л.

2.

I часть
План лекции
1.Холинергический синапс: локализация, строение и функции.
2.Виды холинорецепторов, их локализация и эффекты активации.
3.Общая классификация холинергических средств.
4.Прямые и непрямые М- и Н-холиномиметики (фармакологические эффекты,
показания, противопоказания, нежелательные реакции, симптомы отравления,
меры помощи при интоксикации).
5.М – холиномиметики (фармакологические эффекты, показания,
противопоказания, нежелательные реакции, симптомы отравления, меры
помощи при интоксикации).
6.Н – холиномиметики (фармакологические эффекты, показания,
противопоказания, нежелательные реакции).

3.

Ацетилхолин
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме
холинергических окончаний из
ацетилкоэнзима А (митохондриального
происхождения) и незаменимого
аминоспирта холина при участии фермента
холинацетилтрансферазы (холинацетилаза).

4.

Строение холинергического
синапса

5.

Типы холинорецепторов
Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой
чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом
основано выделены:
Мускариночувствительные холинорецепторы — м-холинорецепторы
(связаны с G-белками)
Никотиночувствительне холинорецепторы — н-холинорецепторы
(связаны с натриевыми каналами)

6.

Виды М-холинорецепторов
М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками
М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система,
базальные ганглии, ретикулярная формация) и
вегетативных ганглиев;
М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту и силу
сердечных сокращений, атриовентрикулярную
проводимость и потребность миокарда в кислороде);

7.

Виды М-холинорецепторов
(продолжение)
М3-холинорецепторы:
гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации,
бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников,
сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику
кишечника, расслабляют сфинктеры);
желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение
слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

8.

Н-холинорецепторы
Н-холинорецепторы связаны с ионными каналами.
Нейрональные Нн-холинорецепторы (локализация) :
ЦНС;
вегетативные ганглии;
мозговой слой надпочечников;
каротидные клубочки
Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение
скелетных мышц.

9.

Лекарственные вещества могут воздействовать
на следующие этапы синаптической передачи:
1) синтез ацетилхолина;
2) процесс освобождения медиатора;
3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
4) энзиматический гидролиз ацетилхолина;
5) захват пресинаприческими окончаниями холина,
образующегося при гидролизе ацетилхолина.

10.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Средства, влияющие на М- и Н-холинорецепторы:
1) М- и Н-холиномиметики (прямого действия):
ацетилхолин
карбахолин
2) М- и Н-холиномиметики (непрямого действия антихолинэстеразные средства):
прозерин
галантамин
армин
калимин
физостигмин
фосфакол
3) М- и Н-холинолитики:
спазмолитин
Средства, влияющие на М-холинорецепторы:
1) М-холиномиметики:
ацеклидин
пилокарпин
мускарин
2) М-холинолитики:
атропин
скополомин
платифиллин
метацин
пиренцепин
Средства, влияющие на Нхолинорецепторы:
1) Н-холиномиметики:
цититон
лобелин
никотин
2) Н-холинолитики:
а) ганглиоблокирующие средства:
бензогексоний
пентамин
пирилен
гигроний
арфонад
б) курареподобные средства:
тубокурарин
дитилин
панкуроний
пипекуроний

11.

12.

М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ. КАРБАХОЛИН
Карбахолин представляет собой эфир холина и карбаминовой
кислоты (H2N — COOH).
Стойкость препарата позволяет пользоваться им не только для
парентерального введения, но и для приема внутрь. При
пероральном и парентеральном применении препарат быстро
всасывается. Не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое
и длительное действие.
Карбахолин применяют при:
Глаукоме (применяют в глазных каплях)
Атонии кишечника и мочевого пузыря
(преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и
мочевыводящей системы).

13.

Влияние стимуляторов мхолинорецепьторов на глаз

14.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы
(антихолинэстеразные стредства)
Обратимые иАХЭ
Необратимые иАХЭ
(фосфоорганические
соединения)

15.

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных
препаратов с
ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:
1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие
длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин,
галантамин и другие.
2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти
средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на
много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно
через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К
данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие
антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических
соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).

16.

17.

АХЭ СРЕДСТВА ОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ.
ФИЗОСТИГМИН
Физостигмин, или эзерин, является главным алкалоидом так называемых
калабарских бобов - семян западно-африканского растения Physostigma
venenosum, сем. бобовых.
По химическому строению физостигмин относится к производным индола,
содержит уретановую группу.
В медицинской практике применяют физостигмина салицилат.
Физиостигмин является одним из основных представителей
антихолинэстеразных веществ обратимого действия. В больших дозах наряду
с влиянием на холинэстеразу может оказывать (так же, как и другие
антихолинэстеразные препараты) непосредственное действие на
холинорецепторы.

18.

ПРИМЕНЕНИЕ. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Физиостигмина салицилат применяют главным образом в глазной
практике для сужения зрачка и понижения внутриглазного
давления при глаукоме. Сужение зрачка наступает обычно через 5
- 15 мин и держится 2 - 3 ч и более.
Физостигмин иногда применяют также в клинике нервных
болезней при нервномышечных заболеваниях, а также при парезе
кишечника, болезни Альцгеймера
Классический антидот при отравлении атропиноподобными
средствами.
При применении физостигмина, так же как и других
антихолинэстеразных препаратов, могут наблюдаться побочные
явления, связанные с гиперактивностью холинергических
процессов: усиление саливации, бронхоспазм, спазм мышц
кишечника и мочевого пузыря, замедление частоты и нарушении
ритма сердца, судорожные реакции и др.

19.

АХЭ СРЕДСТВА ОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ.
ГАЛАНТАМИН
Галантамин - алкалоид, впервые выделенный из клубней
подснежника Воронова сем.
Амарилисовых.
Выпускается в виде галантамина гидробромида (Galanthamini
hydrobromidum).
По фармакологическим свойствам галантамин близок к
физостигмину. Подобно физостигмину вызывает сужение
зрачка, однако при введении раствора галантамина в
конъюнктивальный мешок может наблюдаться временный отек
конъюнктивы.
Сравнительно с физостигмином галантамин менее токсичен

20.

ПРИМЕНЕНИЕ. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Применяют галантамина гидробромин при
миастении, прогрессивной мышечной
дистрофии, двигательных и чувствительных
нарушениях связанных с невритами,
полиневритами, радикулитами,
радикулоневритами, при остаточных явлениях
после нарушения мозгового кровообращения,
болезни Альцгеймера и другой патологии.
Галантамин можно применять при атонии
кишечника и мочевого пузыря, а также для
функциональной рентгенодиагностики при
заболеваниях желудка и кишечника.

21.

ПРОЗЕРИН
Прозерин обладает сильной обратимой
антихолинэстеразной активностью. Подобно другим
четвертичным аммониевым соединениям оказывает
преимущественное влияние на периферические системы и
трудно проникает через гематоэнцефалический барьер.
Прозерин применяют при:
- миастении
- парезах
- параличах
- глаукоме (местно)
- атонии кишечника, желудка, мочевого пузыря
- в восстановительном периоде после перенесенного менингита,
полимиелита, энцефалита и т. п.,
- атрофии зрительного нерва
- невритах

22.

Армин
Армин применяют в качестве миотического
и антиглаукоматозного средства в виде
глазных капель в концентрации 0,01%
(1:10000). Назначают по 1—2 капли 2—3
раза в день. Во избежание развития общих
побочных явлений, связанных с
всасыванием препарата, следует после
каждого закапывания армина прижимать
пальцем область слёзного мешка в течение
2—3 мин, чтобы предотвратить попадание
раствора в слёзный канал.

23.

Зарин
Создание 1938 год (Германия)
Первая жертва – Рональд Мэдиссон (1953,
Великобритания)
Ирано-Иракская война (1980-1988)
Ирак, бомбардировка Халабджа (1988)
Теракт в Токийском метро (1995 год)
Гражданская война в Сирии (2011-2017)

24.

Отравление ФОС
Психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх,
клонико-тонические судороги, сменяемые сопором или комой с
арефлексией и параличом скелетных мышц. В начале тахикардия
и гипертензия, затем — брадикардия, атриовентрикулярная
блокада и падение АД. Рвота, непроизвольные дефекация и
мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное
потоотделение (больной купается в собственном поту). Зрачки
сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении
становятся еще более узкими. Миоз, сопровождаемый спазмом
аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.

25.

Отравление ФОС (продолжение)
Ведущий синдром при интоксикации ФОС —
дыхательные расстройства:
ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;
паралич дыхательного центра;
судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание
прекращается);
паралич дыхательных мышц вследствие
десенситизации Н-холинорецепторов;
отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

26.

Реактиваторы АХЭ
ДИПИРОКСИМ — сильный
реактиватор холинэстеразы, как
четвертичный амин действует только в
периферических синапсах.
ИЗОНИТРОЗИН имеет третичный азот,
менее эффективен, но хорошо
проникает в ЦНС.

27.

М-холиномиметики (мускарин)
Мускариновый синдром: гиперсаливация, потоотделение,
рвота, понос, брадикардия, лёгкое сужение зрачков,
нарушение зрения, усиление перистальтики. В тяжёлых
случаях наступают коллапс, нарушения дыхания, отёк.
Симптомы отравления возникают через 0,5—2 ч после
приёма мускарина или мускариносодержащих грибов.
Смертельная доза мускарина для человека — 0,5 грамма,
которые содержатся в 2,5-4 килограммах свежих красных
мухоморов

28.

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ. АЦЕКЛИДИН
Ацеклидин – салицилат 3-Ацетоксинуклидина. Разработчик ВНИХФИ (1970
год)
Является холиномиметическим веществом, стимулирующим
преимущественно холинореактивные системы организма. В отличие от
ацетилхолина и мускарина ацеклидин является не четвертичным, а
третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновения
ацеклидина через гистогематические барьеры, в том числе через
гематоэнцефалический барьер.
При введении в организм ацеклидин вызывает усиление функции органов,
имеющих холинергическую иннервацию. Особенно выражена способность
препарата повышать тонус и усиливать сокращение кишечника, мочевого
пузыря, матки.
Препарат легко всасывается при разных путях введения, в том числе при
закапывании в конъюнктивальный мешок.

29.

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ. ПИЛОКАРПИН
Пилокарпин - алкалоид, добываемый из растения Pilocarus pinnatifolius Jahorandi,
произрастающего в Бразилии. В медицинской практике применяют пилокарпина гидрохлорид
Пилокарпин возбуждает периферические м-холинорецепторы, вызывает усиление секреции
пищеварительных и бронхиальных желез, резкое повышение потоотделения, сужение зрачка (с
одновременным уменьшением внутриглазного давления и улучшением трофики тканей глаза),
повышение тонуса гладких мышц, бронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки.
Антагонистами пилокарпина являются атропин и другие м-холинолитические средства.
При приеме внутрь пилокарпин быстро всасывается, однако перорально его обычно не назначают.
При закапывании в конъюктивальный мешок глаза он в обычных концентрациях мало всасывается и
выраженного системного действия не оказывает.
Пилокарпин широко применяется в офтальмологической практике для понижения внутриглазного
давления при глаукоме, а также для улучшения трофики глаза при тромбозе центральной вены
сетчатки, острой непроходимости артерии сетчатки, при атрофии зрительного нерва, при
кровоизлияниях в стекловидное тело.
Пилокарпин применяют также для прекращения мидриатического действия после применения
атропина, гоматропина, скополамина или других холинолитических веществ для расширения зрачка
при офтальмологических исследованиях.
Назначают пилокарпин в виде водных растворов; растворов с добавлением полимерных
соединений (метилцеллюлозы и др.), оказывающих пролонгированное действие; мази и специальных
пленок из полимерного материала, содержащих пилокарпин. Часто применяют пилокарпин в
сочетании с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление: адреноблокаторами,
адреномиметиками и др.

30.

Системное применение Мхолиномиметиков
Пилокарпин
(синдром
Шенгрена)
Бетанехол
(атония
мочевого пузыря)

31.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
Никотин выступает как Н-холиномиметик, во второй - как Н
холиноблокатор (парциальный агонист).
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов
каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя
надпочечников. Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно, в каротидных клубочках ацетилхолин играет роль медиатора, но не
эфферентных, как обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты
митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими ацетилхолин. К этим клеткам
подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков
отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем,
каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут
энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на функционирование Na+,
К+-насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при
потенциале покоя (мембрана легко деполяризуется). Остановка насоса при гипоксии
сопровождается деполяризацией и освобождением ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н
холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторного
тонизирования дыхательного центра.

32.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ. ЦИТИТОН
Действующее вещество Цититона – цитизин - алкалоид, содержащийся в
семенах растения ракитника и термопсиса ланцетолистного. Цититон – стандартный
0,15% раствор цитизина, применяемый, как аналептик рефлекторного действия.
Цитизин стимулирует рефлекторно дыхательный центр. Повышает артериальное
давление, возбуждая н-холинорецепторы симпатических ганглиев и надпочечников.
Показания к применению:
Асфиксия, шок, коллапс, угнетение дыхания и кровообращения при
инфекционных заболеваниях.
Никотиновая зависимость (таблетки Табекс): облегчение
отвыкания от курения при его прекращении или уменьшении частоты
курения, ослабление проявлений абстинентного синдрома, связанного с
отказом от курения табака; рефлекторная остановка дыхания, в т.ч. При
операциях, травмах, инфекционных заболеваниях.
Побочное действие:
Тошнота, рвота, замедление сердечного ритма.
Противопоказания:
Гипертоническая болезнь, атеросклероз, отек легких, кровотечения.

33.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ. ЛОБЕЛИН
Действующее вещество – лобелин - алкалоид, содержащийся в
растении Lоbelia inflata, семейства колокольчиковых. В
медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид.
Является дыхательный аналептик.
Показания к применению:
Ослабление или рефлекторная остановка дыхания, асфиксия
новорожденных.
Побочное действие:
При передозировке — возбуждение рвотного центра,
остановка сердца, угнетение дыхания, судороги. Стимулирует n. Vagus.
Противопоказания:
Тяжелые поражения сердечно-сосудистой системы, остановка
дыхания при истощении дыхательного центра.