Митохондриальные болезни. Мультифакториальные заболевания

1. Митохондриальные болезни

Мультифакториальные заболевания

2. Митохондриальный геном

Митохондриальная ДНК(мтДНК) компактно
организована.
Представляет собой небольшую
двуцепочечную кольцевую молекулу,
содержащую 16 569 пар оснований.
мтДНК человека имеет 37 генов, которые
кодируют 2рРНК, 22тРНК и 13 полипептидов
Все 13 полипептидные цепочки принимают
участие в ферментативном комплексе
окислительного фосфорилирования

3. Митохондриальный геном

В митохондриях человека имеется
собственная генетическая система, в
которой участвует мтДНК,
митохондриальные рибосомы, тРНК и белок
обеспечивающие процессы транскрипции,
трансляции и репликации мтДНК

4. Митохондриальный геном

Комбинативная изменчивость мтДНК
(мейоз) отсутствует. Нуклеотидная
последовательность меняется в
поколениях только в результате мутаций.
Митохондриальный геном непрерывен,т.е
не содержит интронов. В мтДНК нет
защитных гистонов и системы репарации
ДНК. Такая организация определяет
примерно в 10 раз большую скорость
мутирования по сравнению с ядерной
ДНК

5. Митохондриальный геном

Большинство генов мтДНК чередуются с 1
геном транспортной РНК или более,
которые служат разделяющими сигналами
для дальнейшего процессинга первичных
транскриптов
В мтДНК транскрибируются или
транслируются обе цепи.

6. Митохондриальный геном

Код мт ДНК лишь частично отличается от
универсального (UGA кодирует
триптофан, AUA кодирует метионин, AGA
и AGG являются стоп-кодонами)
Патологические мутации мтДНК открыты в
каждом типе митохондриальных генов

7. Митохондриальный геном

Мутационные изменения в мтДНК могут
приводить к возникновению
митохондриальных наследственных
болезней человека, связанных с
нарушением процессов окислительного
фосфорилирования и энергетического
обмена в клетках.

8. Митохондропатии

- гетерогенная группа наследственных
заболеваний, характеризующаяся
патологией в системе митохондрий
(нарушение структуры, функции
митохондрий), которые приводят к
органопатии тех органов, в которых они
максимально содержатся.

9. Митохондропатии

- имеют свой тип наследования –
материнский (цитоплазматический,
неменделевский), что связано с
содержанием митохондрий в женских
гаметах и отсутствие их в сперматозоидах

10. Митохондропатии

Локализованы митохондриальные мутации
в митохондриальной ДНК.
Установлены добавочные локусы и в
ядерной ДНК

11. Митохондропатии

Биохимически – митохондропатии – это
нарушения ферментов или ферментных
комплексов непосредственно вовлеченных
в выработку химической энергии при
помощи окислительного
фосфорилирования (пируватдегидрогеназный комплекс-ПДГ,
дыхательная цепочка и АТФ-синтаза)

12. Митохондропатии

Патология митохондрий относится к
тяжелым инвалидизирующим заболеваниям
Чем больше накапливается мутаций в
митохондриальной ДНК, тем тяжелее
течение заболевания

13. Митохондриальные мутации (классификация)

Мисенс-мутации:
- нейрофтальмия Лебера
- пигментный ретинит
Мутации в генах тРНК:
-синдром MERF
-синдром MELAS

14. Классификация

Делеция или дупликация участков мтДНК:
- наружная офтальмопатия
- синдром Кернса-Сейра
- синдром Пирсона
- асимметричный птоз
- двухсторонний птоз, который связан
с офтальмопарезом и слабостью мышц
нижних конечностей

15. Классификация

- дилятационная кардиомиопатия
-NARP- синдром
Мутации, снижающие число копий мтДНК
- синдром инфантильной дыхательной
недостаточности
- синдром молочно-кислого ацидоза

16. Классификация

Мутации в ядерной ДНК
- фумаровая ацидемия
- глутаровая ацидемия
- дефицит ацетил-Ко-А- дегидрогеназы
жирных кислот с длинной углеродной цепочкой
- дефицит 3-гидроксацил-Со-дегидрогеназы
жирных кислот с длинной углеродной цепочкой,
средней и короткой

17. Классификация

- подострая некротизирующая
энцефаломиопатия Лея
- прогрессирующая склерозирующая
полидистрофия Альперса
- трихополидистрофия Менкеса

18. Клинические особенности

- у пораженных индивидуумов
выявляются различные комбинации
нервно-мышечного поражения в
сочетании с поражением сетчатки,
сердца, почек.
- болезнь проявляется в любом возрасте
- тип наследования: рецессивный,
доминантный, Х-сцепленный (при поражении
ядерной ДНК, особенно у детей первых 5 лет
жизни), материнский с различной экспрессией и
пенетрантностью

19. Клинические особенности

Главные признаки: задержка развития,
мышечная гипотония, эпилепсия, атаксия,
апное, прогрессирующая энцефалопатия

20. Клиника дефектов дыхательной цепочки

ЦНС: поражение мозга, пре,-перинатальная
энцефалопатия в виде дегенеративных
процессов в мозге (глиоз), судорожный
синдром – миоклонусы, эпи-эквиваленты,
резистентная к терапии эпилепсия,
полиневропатия, патологические рефлексы,
снижение чувствительности, летаргия, кома,
задержка психомоторного развития,
деменция, атаксия, уменьшение размеров
турецкого седла

21. Клиника дефектов дыхательной цепочки

Глаза: птоз, амблиопия, офтальмоплегия,
пигментный ретинит, атрофия зрительных
нервов, нистагм, катаракта
Сердце: кардиомипатия
(гипертрофическая), аритмия,нарушение
проводимости
Печень: прогрессирующая печеночная
недостаточность (особенно у младенцев),
умеренная гепатомегалия,
неоднородность паренхимы печени

22. Клиника дефектов дыхательной цепочки

Селезенка: спленомегалия,
неоднородность паренхимы селезенки
Почки: тубулопатия (синдром Фанкони),
нефрит, почечная недостаточность,
пиелоэктазия, гидрокаликоз
Желудочно-кишечный тракт:
рецидивирующая рвота, диарея, атрофия
ворсин, нарушение экзокринной
панкреатической функции

23. Клиника дефектов дыхательной цепочки

Эндокринная система: низкий рост,
сахарный диабет
Костный мозг: панцитопения,
макроцитарная анемия
Кожа: раннее старение, недостаточное
развитие подкожно-жировой клетчатки
Скелет: аномалии развития
Прогрессирующий тип течения
заболеваний

24. Синдром Лебера

- (наследственная атрофия зрительных
нервов, нейроофтальмопатия).
Классическое название «гром среди
ясного неба»
-заболевание проявляется в возрасте 6 –
62 года (чаще 11-30 лет)
- развивается остро или подостро
- первое проявление- резкое снижение
остроты зрения одного глаза, а через 7-8
нед – второго, или сразу (без продромы)
обоих глаз

25. Синдром Лебера

Основные жалобы: расплывчатость зрения
при ярком солнечном свете и улучшение
зрения на заходе солнца, но в темноте
снижение
Неврологическая симптоматика:
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ, тремор,
атаксия, спастический парезы, умственная
отсталость, мигренеподобные головные
боли

26. Синдром Лебера

кифоз,
кифосколиоз, арахнодактилия,
спондилоэпифизарная дисплазия
Течение заболевания прогрессирующее, но
возможна ремиссия через 1-2 года от
начала заболевания или улучшение зрения
Отсутствие боли, особенно при движении
глаз- высокоспецифичный признак в
отличие от ретробульбарного неврита
Костно-суставные поражения-

27. Синдром MERRF

- (миоклонус, эпилепсия, «рванные»
красные волокна)
Обусловлен точечными мутациями в гене
лизиновой тРНК в позиции 8344 и 8356
мтДНК
Наследуется внутрисемейным
полиморфизмом, что может быть
обусловлено разным соотношением
между мутантными и нормальными мтДНК
в разных ооцитах

28. Синдром MERRF

Начало заболевания вариабельно – от 6 до
65 лет
Ранний клинический симптом: быстрая
утомляемость при физической нагрузке,
боли в икроножных мышцах, снижение
памяти, внимания

29. Синдром MERRF

Наиболее типичный симптомокомплекс:
- прогрессирующая миоклонус-эпилепсия,
которая включает миоклонус
(неожиданные, быстрые, короткие
мышечные сокращения,обусловленные
патологическими процессами в ЦНС),
атаксия и деменция.
Встречаются: генерализованные тонико
клонический судороги, нейросенсорная
глухота,атрофия зрительных нервов, сенсорные
нарушения, возможно развитие липоматоза

30. Критерии диагностики:

Материнский тип наследования
Дебют в возрасте 3-65 лет
ЦНС: миоклонус, атаксия, деменция в
совокупности с с нейросенсорной
глухотой, атрофией зрительных нервов,
нарушением глубокой чувствительности
Лактат-ацидоз
Умеренное повышение уровня белка в
ликворе

31. Критерии диагностики

- недостаточность 1,3,4 комплексов
дыхательной цепочки
ЭЭГ: генерализованные комплексы
«спайк-волны»
ЭМГ: первично-мышечный тип поражения
КТ: атрофия мозга, лейкоэнцефалопатия,
кальцификация базальных ганглиев
«рванные» красные волокна в биоптатах
скелетных мышц
Прогрессирующее течение

32. Лечение

Коррекция
нарушений энергетического
обмена, уменьшение лактат-ацидоза,
предупреждение поражения мембран
митохондрий свободными радикалами
Установлена эффективность
рибофлавина, никотинамида, цитохрома
С и коэнзима Q10 и L-карнитина,
витамина С
противосудорожная терапия: вольпроаты
по 30мг/кг/сут, при неэффективностиклоназепам

33. Синдром MELAS

- митохондриальная энцефалопатия,
лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды
(stroke - инсульт)
В основе- точечные мутации мтДНК в
(нуклеотидах 3243 и 3271), причем
существует корреляция между степенью
накопления мутаций и характером
течения заболевания. Тем не менее, в
одной семье редко встречаются двое
детей с классической формой.

34. Синдром MELAS

Заболевание проявляется в 6-10 лет (но
возможно начало от 2 до 40 лет)
До манифестации заболевания больные
развиваются нормально
Начало заболевания: судороги,
рецидивирующие головные боли, рвота,
анорексия, непереносимость длительной
физической нагрузки ( резкое ухудшение
состояния, появление мышечной слабости,
миалгии)

35. Синдром MELAS

Инсультоподобные эпизоды :
рецидивирующие приступы головной
боли, головокружения, обмороки,
неврологическая симптоматика,
коматозные состояния.
Причина таких «метаболических
инсультов»- в острой недостаточности
энергетических субстратов в клетках, а
также высокой чувствительности сосудов
мозга к токсическим влияниям

36. Синдром MELAS

Провоцирующим фактором могут быть –
лихорадка, интеркуррентные инфекции
Судороги – один из ведущих
манифестных симптомов. Могут быть:
фокальные пароксизмы,
генерализованные тонико-клонические
приступы, миоклонии. Такие
эпилептические приступы резистентны к
антиконвульсантной терапии.

37. Синдром MELAS

Постепенно развивается деменция
Возможно поражение эндокринной
(сахарный диабет, гипопаратиреоз) и
сердечно-сосудистой системы (АВблокады)
Возможны:низкорослость, нарушение
зрения, атрофия зрительных нервов,
лихорадка, мозжечковый синдром,
синдром WPW, прогрессирующая
наружная офтальмоплегия

38. Диагностические критерии

- материнский тип наследования
- возраст манифестации – до 40 лет
- мигренеподобные головные боли с
тошнотой и рвотой,
- инсультоподобные эпизоды
- судороги
- в крови: лактат-ацидоз
- в моче – органическая ацидурия

39. Диагностические критерии

КТ: кальцификация базальных ганглиев
- «рванные» красные волокна в биоптатах
скелетных мышц
- прогрессирующее течение
Лечение – метаболическая терапия

40. Синдром Кернса-Сейра

- пигментный ретинит, прогрессирующая
внешняя офтальмоплегия, полная блокада
сердца
Перестройки мтДНК в большинстве
случаев происходят после
оплодотворения яйцеклетки и выявляются
главным образом в соматических, а не
половых клетках
Ооциты, содержащие делеции мтДНК, в
большинстве случаев не способны к
развитию эмбриона

41. Критерии диагностики:

- дебют заболевания в возрасте 4-18 лет
- мозжечковый синдром с интенциальный
тремором
- снижение интеллекта
- прогрессирующая наружная
офтальмоплегия
- пигментный ретинит, иногда диплопия

42. Критерии диагностики:

- АВ- блокада сердца
- белок в ликворе больше 1г/л
ЭЭГ: неспецифические изменения
ЭМГ: первично мышечный тип нарушения
КТ: атрофия коры, лейкоэнцефалопатия,
кальцификаты базальных ганглиев
В крови: повышение аланина, снижение
общего карнитина, фолиевой кислоты,
лактата, пирувата

43. Критерии диагностики:

- «рванные» красные волокна в биоптатах
мышечной ткани
Лечение: гипоуглеводная диета,
метаболическая терапия.

44. NARP - синдром

- нейропатия, атаксия, пигментный ретинит
Заболевание обусловлено точечной
мутацией мтДНК
Аномальная мтДНК приводит к
нарушению активности АТФазы,
появляется дефект окислительного
фосфорилирования и снижение
накопления АТФ клеткой.
Тип наследования - материнский

45. NARP – синдром. Критерии диагностики

- вариабельное начало манифестации
- нейрогенная мышечная слабость
- невропатия
- атаксия
- пигментный ретинит
- судороги, спастичность
- задержка психомоторного развития
(деменция)

46. NARP – синдром. Критерии диагностики

- «рваные» красные волокна при
электронной микроскопии
Лечение не разработано

47. Глутаровая ацидемия

Тип наследования – Х-сцепленный
рецессивный и аутосомно-доминантный
Заболевание обусловлено множественным
дефицитом митохондриальных
флавопротеиновых ацил-СоАдегидрогеназ (1форма- глутарил-СоА
дегидрогеназа, дефект в метаболизме
лизина и триптофана, снижение
карнитина), 2 форма имеет название
множественная недостаточность ацилСоА-дегидрогеназ жирных кислот

48. Глутаровая ацидемия

Формы: летальная, неонатальная форма с
врожденными аномалиями
неонатальная без врожденных аномалий
детская и поздняя формы (более легкие)

49. Критерии диагноза

- респираторный дистресс-синдром
- макроцефалия, фронто-темпоральная
атрофия острые энцефалопатические
кризы(особенно в возрасте 6 –18 мес)
- мышечная гипотония
- гепатоспленомегалия
- анемия

50. Критерии диагноза

- в моче – повышение уровня глутаровой
кислоты
- ЗПМР
- кардиомиопатия
- Рейе- подобный синдром
Лечение гипоуглеводная диета,
метаболическая терапия

51. Дефицит комплекса 4 респираторной цепочки

Комплекс 4 (цитохром С-оксидаза)
катализирует переход эквивалентов с
цитохрома С на молекулярный
кислород.цитохром С содержат 13
субъединиц, 3 из которых кодируются
мтДНК
Тип наследования- аутосомнорецессивный

52. Дефицит комплекса 4 респираторной цепочки

Существует 2 формы:
миопатическая (делится на фатальный и
доброкачественный тип, с дебютом на 1
году жизни)
и мультисистемная (как отдельная тяжелая
энцефаломиопатия, или в ассоциации с
другими синдромами )

53. Дефицит комплекса 4 респираторной цепочки

Фатальный вариант: дебют в неонатальном
периоде; респираторные нарушения,
диффузная мышечная гипотония,
снижение сухожильных рефлексов,
врожденный лактат-ацидоз. У некоторых
больных миопатия сочетается с
нарушением почечных функций (синдром
Фанкони), или с кардиомиопатией
Пациенты умирают на 1 году жизни.

54. Дефицит комплекса 4 респираторной цепочки

Доброкачественная инфантильная
митохондриальная недостаточность
включает в себя: трихополидистрофию
Менкеса и митохондриальные
энцефалопатии (болезнь Лея и болезнь
Альперса)

55. Трихополидистрофия Менкеса

Х-сцепленный рецессивный тип
наследования. Локус Хq13.3
У женщин заболевание встречается только
вместе с хромосомной
аномалией(транслокация или синдром
Шерешевского-Тернера)
Патогенез обусловлен дефектом обмена и
транспорта меди

56. Критерии диагноза

-манифестация с первых недель жизни
- плохая прибавка в весе, гипотрофия,
ЗПМР
- гипотермия
- генерализованные судороги,
миоклонусы
- необычные волосы (pili torti ) и кожа по
типу (cutis laxa)
- “Лицо херувима ”(гипомимичное, с
низкой переносицей)

57. Критерии диагноза

- атрофия зрительных нервов, возможны
микрокисты сетчатки
- смерть от сепсиса или субдуральных
кровотечений
Атипичная форма:
- поздняя манифестация, легкое течение
- КТ- атрофия мозга
- болеют только мальчики
- в крови – низкий уровень меди

58. Подострая некротизирующая энцефалопатия Лея

- манифестация со второй недели до 7
лет
- ЦНС: атаксия, ЗПМР, или регрессия
- мышечная гипотония или спастичность
- атрофия зрительных нервов,
пигментный ретинит, офтальмоплегия,
нистагм
- респираторный дистресс- синдром
- Рейе-подобный синдром
- лактат-ацидоз

59. Подострая некротизирующая энцефалопатия Лея

ЯМРТ- симметричное поражение
базальных ганглиев, дегенерация
среднего мозга, базальных ганглиев
Лечение: витаминотерапия, L - карнитин,
коэнзим Q10 , возможно использование
кетогенной диеты

60. Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса

Критерии диагноза: типичная форма
- генерализованные или парциальные
тонико-клонические судороги, миоклонус
- ЗПМР
- нарушение неврологического статуса
- летаргия
- снижение зрения, слуха

61. Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса

Острая неонатальная форма:
- пренатальная манифестация
- микроцефалия
- ЗПМР
- деформация грудной клетки
- снижение подвижности суставов
- микрогнатия

62. Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса

- неонатальные судороги
- нарушение глотания
- ЭЭГ: свободная волновая активность
- КТ: атрофия коры мозга,
дегенеративные изменения серой
субстанции мозга в крови: повышение
лактата и пирувата, гипербилирубинемия,
гиперамониемия, снижение альбумина,
протромбина
Поздняя форма проявляется в 17-18 лет

63. Нарушение метаболизма молочной и пировиноградной кислот

Критерии диагноза:
- дебют в неонатальном периоде
- симптомокомплекс «вялого ребенка»
- судороги, резистентные к терапии
- в крови: повышение кетоновых тел,
гиперамониемия, гиперлизинемия
- снижение активности
пируваткарбоксилазы в скелетных
мышцах

64. Нарушение метаболизма молочной и пировиноградной кислот

Дефицит пируватдегидрогеназы:
критерии диагноза: 1 форма
неонатальная
- низкая масса тела
- лицевые дизморфии, которые
напоминают ФАС(фетальный алкогольный
синдром)
- локализация ануса спереди
- мышечная гипотония,
- апное, стридор

65. Дефицит пируватдегидрогеназы

- часты судороги, резистентные к терапии
- в крови – ацидоз, увеличение лактата,
пирувата
- снижение активности ПДГ
- КТ: дисгенезия мозга
- течение злокачественное. Смерть до 8
мес жизни

66. Дефицит пируватдегидрогеназы

2-я форма инфантильная
- черепно-лицевой дизморфизм
- 2 варианта течения:острый, подострый
Острый: рвота, гипотрофия, миопатия,
парезы, координация нарушена, судороги,
резистентные к терапии

67. Дефицит пируватдегидрогеназы

Подострый:
- ЗПМР, снижение остроты зрения, парезы,
нистагм, респираторные нарушения,
- в крови- повышение лактата, пирувата
-снижение активности ПДГ
- ЭЭГ: спайк-волны
- КТ: атрофия мозга

68. Дефицит пируватдегидрогеназы

3 форма доброкачественная:
- атаксия, мышечная дистония с
хореатетозом, миопатия, ЗПМР,
микроцефалия, мышечная атрофия,
ограничение движения глазных яблок,
- в крови – лактат-ацидоз, пируват,
снижение активности ПДГ

69. Нарушения жирового окисления(дефекты ядерной ДНК)

Генетические дефекты окисления жирных
кислот проявляются в раннем возрасте,
при гипокетонемической коме, при
катаболических состояниях (голод,
операции,инфекции)
В основе лежит : внутриклеточная
недостаточность карнитина в мышцах,
снижение карнитина вследствие почечной
недостаточности

70. Нарушения жирового окисления(дефекты ядерной ДНК)

Критерии диагноза:
- кардиомиопатия,мышечная гипотония,
вялость, летаргия, эпизоды гипогликемии,
печеночная недостаточность
- в плазме крови: снижение карнитина
- в моче- повышен свободный карнитин,
органические кислоты
Лечение: карнитин, диета с ограничением
жира

71. Терапия митохондропатий

Метаболическая терапия (карнитин,
бикарбонат натрия, дихлорацетат с целью
блокирования инактивации ПДГ и
снижения уровня лактата (при этом
возможно развитие тиаминовой
недостаточности или полиневропатии при
длительном использовании)
В критических случаях – метиленовый
синий в разовой дозе 2мг/кг

72. Терапия митохондропатий

- адекватное использование жидкости и
электролитов
- избегать длительного голодания и
многоуглеводистой пищи
- кетогенная диета + янтарная кислота
- избегать длительных больших
физических нагрузок
- своевременное и эффективное лечение
лихорадки

73. Терапия митохондропатий

- эффективное лечение эпилепсии
- кофермент Q10 дважды на день
по 4-5
мг/кг/сут,
- рибофлавин 3-20 мг/кг/сут в 4 приема
- витамин К3(менадион) по 1мг/кг или
0,4мг/кг/сут , филоквинона (К1) вместе с
вит С50-60мг/кг
Сукцинат натрия 6мг/кг

74. Терапия митохондропатий

- тиамин по 25-30 мг/кг – при
недостаточности ПДГ
- альфа-липолиевая кислота по 5-50 мг
- токоферол (вит Е) 100-1000 мг/кг
- креатин по 4-10 г в день при
митохондриальных миопатиях
- кортикостероиды не применять

75. Болезни с наследственной предрасположенностью

- это группа болезней, развитие которых
определяется взаимодействием
определенных наследственных факторов
(мутаций или сочетаний аллелей) и
факторов внешней среды
В основе лежит балансированный
полиморфизм популяций человека по
ферментам, структурным и транспортным
белкам, антигенам

76. Болезни с наследственной предрасположенностью

- возникают у лиц с соответствующим
генотипом при провоцирующих
факторах внешней среды
- имеют полигенную или моногенную
основу.
Моногенная наследственная
предрасположенность определяется
одним геном, но для патологического
проявления мутации требуется
обязательное действие внешнесредового
фактора

77. Болезни с наследственной предрасположенностью

Полигенная наследственная
предрасположенность определяется
сочетанием аллелей нескольких генов.
Роль генетических и средовых факторов
различна не только для данной болезни, но
и для каждого больного

78. Болезни с наследственной предрасположенностью

Условно выделяют 3 степени наследственой
предрасположенности и 3 степени
воздействия среды:
-слабую, среднюю, сильную
Выделяют: моногенные и полигенные
формы

79. Моногенные формы

Генетическая основа моногенно
обусловленных форм наследственной
предрасположенности – мутации
индивидуальных генов
Сегрегация по признаку болезни в
поколениях не соответствует
менделевским типам
наследования(носитель на протяжении жизни
должен контактировать с проявляющим
фактором

80. Полигенные формы

- чем реже встречается болезнь в
популяции, тем выше риск для
родственников пробанда и тем больше
разница в величине риска между
родственниками 1 и 11 и между
родственниками 11 и 111 степени
родства
- чем сильнее выражена болезнь у
пробанда, тем выше риск заболевания для
его родственников

81. Полигенные формы

- риск для родственников пробанда будет
выше, если имеется другой больной
кровный родственник
- в случае разницы в частоте болезни по
полу риск для родственников будет выше,
если пробанд относится к менее
поражаемому полу

82. Способы применения генеалогического метода

1.
Пробандов разделяют на группы в
зависимости от наличия больных в
родословной (пробандами являются только
больные, от которых получены
генеалогические сведения в отношении
этой же болезни у родственников
определенной степени родства). Затем
делят на группы
-имеющих родителей без гипертон.болезни
- имеющих одного больного родителя
- имеющих двух больных родителей

83. Способы применения генеалогического метода

2. Частоту больных среди родственников
можно сравнивать в группе больных
пробандов и в специально подобранной
контрольной группе (с учетом пола,
возраста, этнической принадлежности,
бытовых условий, производственных
вредностей и т.д.). Всю работу по сбору
клинико-генеалогических проводят
строго идентично для родственников
соответствующей степени родства

84. Способы применения генеалогического метода

3. Заболеваемость в семьях больных
(обобщенно) можно сравнивать с
популяционной частотой этой же болезни.
Такой подход – комбинация клиникогенеалогического и популяционностатистического методов.

85. Методические вопросы

Диагностика стертых форм полигенных
болезней трудна – необходима точность
диагностики заболевания у всех явно
пораженных или предположительно
пораженных членов семьи

86. Методические вопросы

2. При оценке выраженности болезни у
разных членов семьи следует отмечать
сходство фенотипического проявления
среди различных пораженных
родственников (течение болезни, возраст
начала, тяжесть, реакция на лекарство и т.
д.).
Большое сходство клиники указывает на
существенное значение генетической
компоненты (повышен риск развития
болезни у близких родственников)

87. Методические вопросы

3. Степень кровного родства среди
больных членов семьи должна быть
установлена достаточно точно (т.к.
степень риска у близких родственников
резко возрастает)
4. Необходимо собирать подробные и
точные сведения о действии факторов
среды в пре- и постнатальном периодах,
что позволит существенно уточнить
прогноз

88. Пропорции идентичных генов у родственников

Степень родства
1(родители, сибсы)
11 (дяди-тети,
племянникиплемянницы, бабушкидедушки,внуки-внучки)
111 (двоюродные
сибсы, прабабушкипрадедушки,правнукиправнучки)
Доля идентичных
генов
½
¼
1/8

89. Метод приемных детей

- имеется своеобразный контроль-
генетически неродственные индивиды,
связанные с пробандом общностью
семейных средовых влияний.
Генетическая предрасположенность к
заболеваниям (а также шизофрении,
алкоголизму) коррелирует с этим
показателем у биологических родителей,
а не у членов семей, в которых выросли
приемные дети

90. Значение наследственной предрасположенности

Общая доля наследственной
предрасположенности к болезням в
детском возрасте составляет не менее
10%, в среднем существенно повышается,
а в пожилом равна- 25-50%
Закономерности распространения таких
болезней достаточно сложны
Распространенность различна в разных
популяциях

91. Значение наследственной предрасположенности

Молекулярно-генетические методы
диагностики мутаций и генотипирования по
многим маркерам позволяют проводить
доклиническую диагностику наследственной
предрасположенности. Она возможна уже
сейчас для многих генов, вызывающих
злокачественные новообразования
(ретинобластома, опухоль Вильмса,
колоректальные раки, рак молочной
железы), способствующих развитию
атеросклероза, гипертонии