Роль дисфункции коронарной микроциркуляции в развитии кардиомиопатии takotsubo

1. Роль дисфункции коронарной микроциркуляции в развитии кардиомиопатии takotsubo. Доклад подготовила: Ремблевская Крестина Валерьевна, VI курс.

2. Кардиомиопатия takotsubo (TTC)

Стресс-индуцированная кардиомиопатия
Синдром преходящего шарообразного
расширения верхушки левого желудочка
Описана Hiraku Sato и соавторами в 1990 г.

3. Клинические проявления TTC

Загрудинная боль
Элевация ST
Повышение кардиоспецифических ферментов
Острая сердечная недостаточность
Инфаркт миокарда?
Отсутствие значимого стеноза
коронарных артерий.

4. Критерии ТТС клиники Mayo

Преходящая гипо-, дис- или акинезия средних сегментов ЛЖ
как с вовлечением верхушки, так и без; нарушение
• Текст слайда
регионарной
сократимости миокарда в области,
превышающей зону, кровоснабжаемую одной из
коронарных артерий; часто наличие провоцирующего
стрессового фактора (необязательное условие).
Отсутствие обструктивного поражения коронарных артерий
или ангиографических признаков острого разрыва
атеросклеротической бляшки.
Новые изменения ЭКГ: подъем сегмента ST и/или инверсия Т
и/или умеренное повышение уровня кардиоспецифического
тропонина в крови.
Исключение диагнозов: феохромоцитома, миокардит.

5. ЭКГ пациента с TTC

1.
2.
1. Элевация сегмента ST в отведениях II, III, V2-V5.
2. Тот же пациент через несколько дней: сегмент ST на изолинии, диффузная
инверсия зубца T.
http://emedicine.medscape.com/article/1513631-overview

6. Распространенность ТТС

Среди пациентов с предварительным диагнозом
ОКС: 1-3%.
Если в данной выборке рассматривать только
пациенток: 6-9%.
ТТС больше распространена среди женщин в
возрасте 62-76: в ряде исследований эта
гендерно-возрастная группа составляет до 90%
пациентов.
Повторные случаи ТТС описаны в литературе,
но, как правило, встречаются крайне редко.

7. Клиническое течение и исходы ТТС

ТТС обычно протекает легко и
характеризуется быстрым улучшением
систолической функции ЛЖ в период от
нескольких дней до нескольких недель.
Долгосрочный прогноз благоприятный
даже при возникновении у некоторых лиц
осложнений в острую фазу ТТС.
Показатель смертности при ТТС находится
в пределах 0-7%.

8. Предполагаемые патофизиологические механизмы возникновения ТТС

Катехоламин-индуцированная дисфункция миокарда ЛЖ.
Нейрогенное оглушение миокарда; нарушение
адренергической нейротрансмиссии.
Диффузная коронарная эндотелиальная дисфункция.
«Мультисосудистый» спазм эпикардиальных коронарных
артерий.
Дисфункция микроциркуляторного коронарного русла.
Обструкция выводного тракта ЛЖ.
Острый разрыв атеросклеротической бляшки в передней
нисходящей ветви левой коронарной артерии со спонтанной
реканализацией и неразвившийся инфаркт миокарда.
Чрезмерная стимуляция β2-адренорецепторов миокарда по G1
пути.

9. Оценка дисфункции микроциркуляторного коронарного русла

Преартериолы и артериолы d<500μм
Возможности ангиографии ограничены
Исследователи использовали иные
инвазивные и неинвазивные методы

10. Инвазивные методы

TFC (TIMI frame count) и СTFC – подсчет количества кадров,
иллюстрирующих прохождение контраста от
проксимального сегмента артерии до ориентиров в
дистальном сегменте артерии (+ с учетом корригирующего
индекса для передней нисходящей артерии).
TMPG (TIMI myocardial perfusion grade) – оценка скорости
вымывания красителя из миокарда.
Оценка CFR (coronary flow reserve) c помощью Doppler
guidewire – измерение соотношения коронарного
кровотока во время максимальной вазодилатации к
коронарному кровотоку в покое.

11.

Метод
Состав группы
Результаты и выводы
1. Facio
TIMI framecount (TFC)
♀ 20, ♂ 4
67,4 лет
У 23 из 24 – замедление коронарного кровотока, но
только у 9 пациентов было замедление кровотока в 3
субэпикардиальных артериях; зона акинеза ЛЖ была
больше, чем область, кровоснабжаемая
дисфункционирующими сосудами.
2. Khalid
CTFC
♀ 16
(корриг. TFC) 68,31 ±10,88
3. Sharkey
TFC
♀ 59
Не нашли значительной разницы значений TFC ,
полученных в группе пациенток с ТТС и в контрольной
группе.
4. Elesber
TMPG
♀ 42
72 года
В 69% случаев – нарушение перфузии миокарда,
включая зоны, кровоснабжаемые несколькими
коронарными артериями + прямая зависимость с
повреждениями миокарда, которые были оценены по
изменениям ЭКГ и повышению уровня
кардиоспецифического тропонина.
♀ 7, ♂ 1
71 ±13
Наблюдали снижение резерва коронарного кровотока
в трех коронарных артериях в острую фазу синдрома.
данных нет
Не обнаружили изменений резерва коронарного
кровотока.
(шкала
миокардиальной
перфузии)
5. Kume
Doppler
guideware
CTFC в ЛНА был статистически выше у пациентов с ТТС
чем в контрольной группе, хотя разницы в скорости
кровотока в других коронарных сосудах в этих двух
группах не было. Полученный результат вероятно
может объяснить, почему при ТТС поражается
верхушка, а базальные сегменты остаются интактными.
оценка резерва
коронарного
кровотока - СFR
6. Abe
Doppler
guideware

12. Неинвазивные методы

MCE (myocardial contrast echocardiography) - введение
эхоконтрастного вещества (при комнатной температуре находится в
жидком агрегатном состоянии и переходит в газообразное при
введении их в организм человека).
Оценка CFR (сoronary flow reserve) при ТТЕ (трансторакальной
эхокардиографии) + с введением аденозина.
Эхо с дипиридамолом (оказывает вазодилатирующее действие на
коронарные сосуды путем ингибирования аденозиндезаминазы).
Single-photon emission CT с ²º¹Tl и ¹²³I-BMIPP (¹²³I-BMIPP позволяет
оценить метаболизм жирных кислот в миокарде).

13.

Метод
Состав группы
Результаты и выводы
1. Abdelmoneim
MCE
нет данных
В острую фазу TTC - значительное снижение
скорости миокардиального кровотока в
дисфункцион. сегментах ЛЖ по сравнению с
сегментами с нормальной сократимостью.
2. Rigo
ECHO с
дипиридамолом
♀ 25, ♂ 5
68±12 лет
В острую фазу (1-й день) – диффузные нарушения
микроциркуляции.
На 7 день – возврат к нормальным значениям
параллельно с восстановлением регионарной
сократимости. Этот результат наблюдался и
через 6 месяцев.
3. Galiuto
MCE с
инфузией
аденозина
♀ 15
68 + 14 лет
TTC vs STEMI
В острую фазу – конкордантное снижение
перфузии миокарда с дисфункцией миокарда
ЛЖ. НО! Через месяц редукция нарушений как
миокардиальной перфузии, так и сократимости у
пациентов с ТТС в отличие от пациентов со STEMI.
4.1. Meimoun
TTE-CFR c
аденозином
♀ 11, ♂ 1
68+ 10 лет
Через месяц показатели CFR улучшились,
диастолическая скорость кровотока осталась без
изменений. Авторы считают, что снижение
вазодилатации можно рассматривать как
причину низкой CFR в острую фазу.
4.2. Meimoun
TTE-CFR
♀ 19, ♂ 1
70± 9 лет
В острую фазу – транзиторное ухудшение CFR,
(снижение резерва вазодилатации) вместе с
дисфункцией ЛЖ.
5. Sganzerla
TTE-CFR
7 пациентов
Не выявили отклонений в CFR у пациентов с ТТС в
острую фазу.

14.

Метод
Состав группы
Результаты и выводы
1.1. Kurisu
SPECT с ²º¹Tl и ¹²³IBMIPP
♀ 14
72±9 лет
Дефекты перфузии в острую фазу имели
меньшую величину, когда измерялись с ¹²³IBMIPP, но эти значения были почти такие же и
через месяц. Миокардиальный метаболизм ЖК
повреждается тяжелее, чем миокардиальная
перфузия параллельно с акинезией верхушки,
метаболические нарушения персистируют после
разрешения систолической дисфункции.
1.2. Kurisu
SPECT с ²º¹Tl и ¹²³IBMIPP
♀ 28
Выявили тяжелые нарушения коронарного
кровотока во всех коронарных артериях сразу
же после появления симптомов.
2. Sato
SPECT с ²º¹Tl и ¹²³IBMIPP
Оценка
коронарной
эндотелиальной
функции с
ацетилхолиновой
пробой
♀ 27, ♂ 8
71±13 лет
Подтвердили несоответствие перфузии и
метаболизма ЖК в области верхушки ЛЖ в
острую фазу, которые улучшились через 6
месяцев + эпикардиальный спазм коронарных
артерий у 8 из 35 пациентов и диффузная
коронарная вазоконстрикция у 19
из 35 пациентов.
48 пациентов
У 10 пациентов проба спровоцировала спазм
эпикардиальных артерий.
4 пациента
Период: 1 год. Умеренное нарушение перфузии
миокарда по сравнению с более тяжелым
нарушением метаболизма ЖК в верхушке.
Симпатическая денервация сохранялась через год
=>ТТС в р-те нарушений СНС иннервации сердца
3. Tsuchihashi
4. Owa
SPECT с ²º¹Tl и ¹²³IBMIPP

15. Ещё один метод: МРТ сердца

Мультицентровое проспективное исследование, включившее 7
центров Европы и Северной Америки.
239 пациентов.
Авторы определили специфический набор диагностических
критериев ТТС по результатам МРТ сердца, которые
характеризовались:
• Типичной картиной дисфункции ЛЖ.
• Миокардиальным отеком, развивающимся в области
нарушения сократимости (нарушения движения стенки).
• Отсутствием длительной задержки гадолиния (индикатор
фиброза/некроза) и повышения раннего поглощения
гадолиния, что свидетельствовало бы о воспалении.
• В долгосрочном наблюдении: полная нормализация ФВ ЛЖ и
воспалительных маркеров в отсутствие явлений фиброза у всех
пациентов.

16. Катехоламин-индуцированная дисфункция ЛЖ и нарушение микроциркуляции

• Гипотеза о том, что TTC вызвана катехоламининдуцированной эндотелиальной дисфункцией
и/или прямым повреждением кардиомиоцитов
правдоподобна и не исключает дисфункции
коронарного микроциркуляторного русла.
• Как «нейрогенное оглушение ЛЖ» , так и
«катехоламиновая токсичность» могут
спровоцировать дисфункцию коронарной
микроциркуляции и снизить сократимость ЛЖ у
предрасположенных лиц.

17. Voodo-смерть

Термин, предложенный
в 1942 г. Cannon, обозначающий смерть от испуга.
Вызвана «продолжительным и интенсивным
действием симпато-адреналовой системы»,
в основном с прямой катехоламиновой
токсичностью.

18. Микроциркуляторная дисфункция – нейрогенная?

• Центр, управляющий вазоконстрикцией
микроциркуляторного русла, находится в
стволе головного мозга.
• Некроз миокарда может наблюдаться у
пациентов с острыми нейрососудистыми
происшествиями. Катехоламины
высвобождаются непосредственно в сердце
через нервные связи и оказывает более
токсичное действие чем те, которые
достигают сердца через кровоток.

19.

Результаты исследований, подтверждающие симпатико-опосредованное нарушение
коронарной микроциркуляции
1. Повышение концентрации катехоламинов в плазме, ассоциированное с
эмоциональным/физическим стрессом.
2. Повышенный уровень катехоламинов снижает жизнеспособность кардиомиоцитов через
опосредованную цАМФ перегрузку кальцием.
3. Катехоламины являются потенциальным источником свободных радикалов кислорода, а в
экспериментах на животных вызывают повреждение кардиомиоцитов.
4. Катехоламины связаны с развитием некроза сократительной зоны (contraction-band),
гистологически характеризующейся пересокращением саркомеров, плотными эозинофильными
поперечными полосами и интерстициальным мононуклеарным воспалительным ответом.
5. Введение катехоламинов, таких как адреналин и добутамин, является триггером TTC.
6. Обширный апоптоз эндотелиоцитов, наблюдаемый при биопсии миокарда.
7. Повышенный симпатический тонус при умственном напряжении может вызвать вазоконстрикцию у
пациентов без ишемической болезни сердца.
8. Активация симпатической иннервации сердца приводит к коронарной вазоконстрикции, вторичной
по отношению к активации α-адренергических рецепторов.
9. Верхушечные сегменты миокарда имеют повышенную восприимчивость к симпатической
стимуляции, что делает верхушку более уязвимой к внезапным скачкам концентрации катехоламинов.
10. Повышенные уровни катехоламинов могут вызвать прямое повреждение миокарда через
стимуляцию G-белка: кардиотоксический окислительный стресс.
11. Более высокая частота leucine-type генетического полиморфизма связывания гуанинового
нуклеотида GRK5 у пациентов с TTC.

20. Аномалии микроциркуляции и пол

ТТС обычно поражает женщин в период
постменопаузы => необходимо учитывать
влияние половых гормонов на реактивность
сосудов и эндотелиальную функцию.
Эстроген оказывает положительное
воздействие на микроциркуляцию и улучшает
CFR.
Менопаузальные «приливы», как правило
отмечаемые женщинами во время менопаузы,
связаны с острым «срывом» симпатической
регуляции.
Повышение уровня эндотелина также
отмечается у женщин в период менопаузы.

21.

Исследователи
Результаты и выводы
Martin et al
Сообщили о нарушении эндотелий зависимой вазодилатации и усилении
активности симпатического отдела в ответ на острый эмоциональный стресс у
женщин, перенесших ТТС по сравнению с группой контроля, аналогичной
возрастной группы и пациентами с инфарктом миокарда.
Barletta et al
Выявили генерализованную дисфункцию микроциркуляторного русла,
наблюдаемую при проведении холодовой прессорной пробы.
Катехоламинэргическая стимуляция вызывала у пациентов с ТТС аномальный
ответ микроциркуляторного русла (нет повышения коронарного кровотока и
есть ненормальное движение стенок ЛЖ) по сравнению с контрольной группой,
как в острую фазу ТТС.
Veyama et al
Доложили, что эмоциональный стресс может вызвать обратимое
баллонирование верхушки ЛЖ сердца крысы, и этот феномен предотвращался,
если предварительно блокировались α и β адренорецепторы. Эта же группа
исследователей пришла к выводу, что у крыс с удаленными яичниками, но
которым давали эстроген, явления сердечной дисфункции были менее
выражены.
Brenner et al
Обнаружили высокий уровень концентрации эстрадиола во время острой фазы
ТТС по сравнению с пациентами аналогичных возрастных групп с ИМ. Они
предположили, что пациентки с ТТС имеют более высокий уровень эстрадиола,
предлагающий сосудистую атеропротекцию, из-за чего развивалась ТТС вместо
атеротромбоза, который имеет менее благоприятный прогноз. Выводы
противоречат тому, что высокий уровень эстрогена смягчает неблагоприятные
последствия повышенной симпатической активности.

22. Заключение

• ТТС – острое клиническое состояние, имитирующее
инфаркт миокарда, так как является результатом
генерализованного снижения перфузии миокарда в
отсутствие обструкции коронарных сосудов. Это, в свою
очередь, приводит к тяжелым нарушениям сократимости
в зонах наибольшего напряжения (верхушка, средние
сегменты ЛЖ).
• Частая ассоциация между ТТС и тяжелым
эмоциональным или физическим стрессом поддерживает
предположение о нейрогенном происхождении болезни
через повышение адренергической стимуляции, прямо
или косвенно влияющей на перфузию и функции
миокарда.

23.

• Повышение коронарной микроциркуляторной
вазоконстрикции была документирована у пациентов с
ТТС и может играть патогенетическую роль.
• Преобладание женщин в постклимактерическом
периоде среди пациентов с ТТК позволяет
предположить, что дефицит гормона яичников может
представлять важный предрасполагающий фактор,
способствующий повышенной восприимчивости
коронарного микроциркуляторного русла к
адренергической стимуляция и нарушению функции
эндотелия коронарных артерий, что было
зарегистрировано у пациентов с ТТС.
• Дальнейшие клинические исследования и подходящие
экспериментальные модели необходимы для получения
данных, позволяющих определить и понять причины,
триггеры и молекулярных механизмы, ответственные за
возникновение TTC.

24. Благодарю за внимание!

…и
терпение.

25. Фармакологические препараты – возможные триггеры ТТС

Симпатомиметики
Адренергические
dobutamine, ergonovine.
oxymetazoline, nortriptyline, duloxetine,
venlafaxine, epinephrine, ephedrine.
Антихолинергические
atropine
Противоопухолевые
5-fluorouracil, combretastatin
Антагонист
pazopanib
рецептора VEGF
Ингибитор
anegrelide
фосфодиэстеразы III
Синтетический
levothyroxine
гормон ЩЖ